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Chimäre Antigen-Rezeptor(CAR)-T-Zell-Therapien sind eine etablierte Immuntherapie zur Behandlung refraktärer oder rezidivierender B‑Zell- und Plasmazell-Neoplasien. Seit 2017 wurden als Zielstrukturen CD19 und BCMA verwendet. Die Herstellung umfasst die Entnahme von T‑Zellen der Patient:innen, deren genetische Modifikation zur Expression eines chimären Antigen-Rezeptors (CAR) und deren Ex-vivo-Expansion. Die modifizierten CAR-T-Zellen werden infundiert, um Tumorzellen gezielt zu erkennen und zu zerstören. Die 4. Generation CARs verbessert die Immunantwort durch Zytokinfreisetzung und Interaktion mit dem Tumormikromilieu. Fortschritte wie Dual- oder Multi-CARs ermöglichen die Erkennung mehrerer Antigene gleichzeitig und überwinden Resistenzen. Trotz vielversprechender Erfolge treten Nebenwirkungen wie das Cytokine-Release-Syndrome (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) auf. CRS beginnt meist innerhalb von wenigen Tagen nach der Infusion als akute oder subakute Erkrankung mit Fieber und Begleitsymptomen und kann in schweren Fällen Organfunktionsstörungen verursachen. ICANS manifestiert sich als Enzephalopathie mit neurologischen Symptomen und tritt mit und ohne ein vorgeschaltetes CRS auf. Die Pathogenese von CRS und ICANS umfasst mehrere Phasen: von der Tumorzellerkennung, über Zytokinfreisetzung und systemische Entzündungsreaktion, bis hin zur Migration der CAR-T-Zellen ins ZNS und letztlich der Rückbildung der Inflammation. Algorithmen für die Diagnostik und Therapie von CRS und ICANS sind bereits etabliert. Trotz Fortschritten bestehen weiterhin Herausforderungen, darunter Langzeitnebenwirkungen wie sekundäre Neoplasien. CAR-T-Therapien könnten künftig auch für solide Tumoren und immunologische Erkrankungen genutzt werden.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Chimäre Antigen-Rezeptor- (CAR-)T-Zell-Therapien sind eine bereits etablierte Immunotherapieform für refraktäre oder wiederkehrende B‑Zell- und Plasmazell-Neoplasien. Von der EMA werden sie als „advanced therapeutic medicinal products“ geführt. Zumindest sieben kommerziell erhältliche CAR-T-Zell-Produkte sind seit 2017 zugelassen für refraktäre oder wiederkehrende akute lymphatische B‑Zell-Leukämien (B-Zell-ALL), diffus großzellige B‑Zell-Lymphome (DLBCL), mediastinale follikuläre B‑Zell-Lymphome, chronische lymphatische Leukämien (CLL), Mantelzell-Lymphome und das Multiple Myelom (MM). Die meisten dieser Produkte haben als Zielantigen CD19, wenige (2 ×) auch BCMA („B cell maturation antigen“).
Der Ablauf der CAR-T-Zelltherapie von der Herstellung bis zur Infusion ist in Abb. 1 schematisch dargestellt. Nach Leukapherese werden die T‑Zellen der Patient:innen ex vivo mit einem inaktivierten viralen Vektor transfiziert. Die T‑Zellen produzieren einen CAR, der an der Oberfläche präsentiert wird. Die CAR-T-Zellen werden vermehrt und auf ihre Qualität geprüft. Vor manchen CAR-T-Produkten muss eine depletierende Chemotherapie durchgeführt werden, um die eigenen T‑Zellen des Patienten zu reduzieren, was den CAR-T-Zellen eine bessere Ausgangsbasis bietet. Die gentechnisch veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten schließlich infundiert, um die Tumorzellen zu binden und diese zu zerstören. Diese lebenden Zellen können sich im Körper weiter vermehren und so eine längerfristige Tumorkontrolle ermöglichen.
Abb. 1
Schematischer Ablauf der CAR-T-Zell-Therapie: Nach einer nichtstimulierten Leukapherese werden die T-Zellen in spezialisierten Labors aufgereinigt und aktiviert, durch Gentransfer mittels retro- oder lentivirale Vektoren mit dem CAR ausgerüstet, expandiert und anschließend eingefroren. Die Produktionsprozessdauer variiert (einige Wochen). Da kann eine Bridging-Chemotherapie erfolgen. Nach der Produktfreigabe können die CAR-T-Zellen über einen zentralen Venenkatheter infundiert werden; für mindestens 2–3 Wochen sollen Nebenwirkungen überwacht und behandelt werden [18]
Der zugrunde liegende Mechanismus des CAR-T-Zell-Engineerings besteht darin, den Antigen-bindenden Rezeptor synthetisch aus verschiedenen Komponenten zusammenzusetzen, um die Spezifität, die Funktion und den Stoffwechsel der T‑Zelle zu verändern. So vereint man die Spezifität eines Antikörpers (externe Domäne) mit der T‑Zell-Aktivierungsfunktion eines T‑Zell-Rezeptors (interne Domäne). Die CAR-T-Struktur besteht aus einer Antigen-bindenden Ektodomäne (künstlich hergestellter Antikörper), einer Hinge- (Scharnier‑)Region fusioniert mit einer Transmembrandomäne und einer intrazellulären T‑Zell-signalgebenden Domäne mit am häufigsten verwendeten kostimulatorischen Domäne(n) CD28 oder 4‑1BB. Durch Bindung an spezifische Tumorzellantigene werden die mit CAR ausgerüsteten T‑Zellen stimuliert und die Tumorzellen durch direkte zytotoxische Wirkung eliminiert.
CAR-T-Zell-Therapien sind etablierte Immuntherapien bei B‑Zell- und Plasmazell-Neoplasien
CAR-T-Zellen weisen viele Vorteile im Vergleich zu anderen Immuntherapieformen auf, insbesondere können gentechnisch modifizierte CARs in T‑Zellen integriert und an deren Oberfläche präsentiert werden. So ermöglichen die chimären Antigenrezeptoren die Erkennung der Zielantigene in einer MHC („major histocompatibility complex“) unabhängigen Art. Bemerkenswert ist, dass einige Tumoren den MHC-Komplex als Zeichen eines Immun-Escape-Mechanismus herunterregulieren können. Darüber hinaus ist bekannt, dass bei soliden Tumoren die meisten tumorassoziierten Antigene nur eine sehr geringe Immunogenität besitzen und nicht ausschließlich auf den Tumorzellen zu finden sind, sondern auch in normalem Gewebe vorkommen.
Um die spezifische T‑Zell-Proliferation, Expansion und das Fortbestehen/die Langlebigkeit zu gewähren, wurden die CAR-T-Zell-Produkte stetig weiterentwickelt, sodass aktuell die 4. Generation der CAR-T-Zellen (TRUCKs [T cells Redirected for Universal Cytokine Killing]) mit optimierten Eigenschaften eingesetzt wird. Diese CAR-T-Zellen sind so konstruiert, dass sie nicht nur Tumorzellen direkt angreifen, sondern auch Zytokine produzieren, die das Tumormikromilieu beeinflussen. Dadurch wird die Immunantwort verstärkt und die Rekrutierung weiterer Immunzellen angeregt. Sie sind auch in der Lage, die Mikroumgebung des Tumors zu erkennen und darauf zu reagieren, wodurch die Auswirkungen auf gesunde Zellen minimiert und durch die gezielte Regulierung der Immunantwort auch Überreaktionen oder die Ausprägung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) reduziert werden. Weitere Innovationen sind „Dual- oder Multi-CARs“, die mehrere Antigene gleichzeitig erkennen und so dem Phänomen des Antigenverlusts oder der Antigenvariabilität entgegenwirken. Zudem wird durch gezieltes Gen-Editing, durch Integration von Genen für Langlebigkeit, das Fortbestehen dieser Zellen im Körper und deren Proliferation verlängert, was zu einer länger anhaltenden antitumoralen Wirkung führen kann.
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Die 4. Generation von CAR-T-Zell-Therapien verbessert die Immunantwort und Funktionalität gezielt
Diese besonderen Eigenschaften machen die 4. Generation der CAR-T-Zellen zu einem vielversprechenden Ansatz in der Krebsimmuntherapie, insbesondere bei schwer behandelbaren Tumoren jenseits der Indikation hämatologische Neoplasien. Es ist zu hoffen, dass diese Therapien in naher Zukunft das Arsenal bestehender Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren, immunologischen Erkrankungen und anderen neurologischen Erkrankungen erweitern werden (SLE, MS, NMO-SD, Myasthenia gravis, Stiff-Person-Syndrom, Lambert-Eaton-Myasthenes-Syndrom, infektiologische Erkrankungen etc.).
Diese innovative Therapieform hat jedoch auch eine Reihe von möglichen Nebenwirkungen zur Folge.
Bei > 50 % der Betroffenen treten neurologische Toxizitäten auf. Seit 2018 hat sich der Begriff Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) für die Zuordnung der neurologischen Symptome und deren Gradierung etabliert. ICANS nach einer CAR-T-Zell-Therapie tritt gewöhnlich innerhalb von < 7 Tage ab CAR-T-Infusion auf (Beginn innerhalb von 4–6 Tagen, max. 7–9 Tage, mediane Dauer 5–17 Tage mit Verläufen bis hin zu 8 Wochen; 10 % persistierend), ist meistens selbstlimitierend, mit gelegentlich schweren Verläufen mit der Notwendigkeit der intensivmedizinischen Behandlung und fatalem Ausgang. In einer Vergleichsstudie der unterschiedlichen Produkte wurde in 20 % der Fälle ein tödlicher Ausgang beschrieben und scheint für Tisagenlecleucel etwas höher zu sein (30,36 %).
Aufgrund der großen Variabilität in der Präsentation und dem Beginn des ICANS sollte das Benutzerhandbuch des jeweiligen Präparats vor Einsatz der Therapie studiert werden.
CRS
Dem ICANS geht zumeist ein sogenanntes „cytokine-release syndrome“ (CRS) voraus (Abb. 2). Es beginnt in der Regel ab Tag 1–10 mit Fieber und konstitutionellen Symptomen wie Unwohlsein und Anorexie. Das Fieber kann hoch sein und über mehrere Tage anhalten (max. erreicht am Tag 7, mediane Dauer 8 Tage). In schweren Fällen manifestiert sich CRS mit anderen Merkmalen einer systemischen Entzündungsreaktion wie Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie und/oder Organfunktionsstörungen. Organfunktionsstörungen können primär durch direkte Auswirkung der Zytokinfreisetzung oder sekundär, infolge der Hypotonie oder Hypoxie auftreten. Funktionsstörungen aller wichtigen Organsysteme, einschließlich des Herzens, der Lunge, der Leber, der Nieren und des Magen-Darm-Trakts, sind bei Patient:innen mit CRS beobachtet worden. Diese Organdysfunktion wäre bei den meisten Patient:innen vermeidbar und reversibel, wenn die Symptome rechtzeitig erkannt und behandelt werden würden. Die Behandlung besteht aus Gabe von Antipyretika, Flüssigkeiten, antibiotische Abdeckung und Sauerstofftherapie bis hin zur assistierten und invasiven Beatmung. In schweren CRS-Fällen führt Tocilizumab (Il-6-Rezeptor-Blocker/ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor [IL-6R]) über eine Blockade des CRS-treibenden Zytokins zur raschen und vollständigen Restitution des CRS. Das Management von CRS und ICANS ist in Abb. 3 zusammengefasst.
ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom) manifestiert sich typischerweise als toxische Enzephalopathie und äußert sich mit Tremor, Aufmerksamkeitsstörung und zu Beginn mit Benennstörungen. Dysgraphie wird in diesem Stadium durch die sogenannte „Schreibprobe“ getestet. In weiterer Folge können Paraphasien, Perseverationen bis hin zur globalen Aphasie auftreten. Auf der anderen Seite wurden Verwirrtheit, zeitliche- und örtliche Desorientiertheit, Halluzinationen, Verhaltensauffälligkeiten (Impulsivität, emotionale Labilität, Abulie), kognitive Defizite (insbesondere Kurzzeitgedächtnisstörung), beeinträchtigte Feinmotorik, Kopfschmerzen und Somnolenz beschrieben. In schwereren Fällen treten Krampfanfälle, motorische Schwäche, Dysphasie, vegetative Instabilität, Hirnödem und Koma auf. Eine fulminante klinische Verschlechterung mit Hirnödem ohne andere klinische Symptome endet in der Mehrzahl der Fälle fatal und hat vermutlich eine andere Pathophysiologie.
Trotz vielversprechender Erfolge können Nebenwirkungen wie das CRS und das ICANS auftreten
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Die Mehrzahl der Patient:innen, die klinische Merkmale von ICANS entwickeln, hatten zuvor bereits ein CRS, obwohl Neurotoxizität auch ohne CRS auftreten kann. CRS kann daher als „auslösendes Ereignis“ oder Kofaktor für ICANS angesehen werden. Die meisten Fälle der Neurotoxizität sind mild bis moderat, Verschlechterungen treten innerhalb von Stunden bis Tagen auf und bilden sich in umgekehrter Reihenfolge wieder zurück. Eine späte Neurotoxizität nach 3–4 Wochen wurde ebenfalls beschrieben.
Die für die Beurteilung der Kognition verwendete ICE-Skala (Abb. 4), Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie-Skala, ist eine 10-Punkte-Skala, die sich am MMSE orientiert. Beurteilt werden Orientierung, Benennen, Schreiben, Befolgen von Aufforderungen und Aufmerksamkeit. Für Kinder < 12 Jahren gibt es eine separate Skala.
Seit 2018 verwendet man für die Gradierung des ICANS die „American Society for Transplantation and Cellular Therapy“- (ASTCT-)Skala (Tab. 1). Diese integriert den Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie- (ICE-)Wert und teilt vier weitere Domänen, Bewusstseinsstörung, epileptische Anfälle, motorische Symptome und Hinweise auf erhöhten Hirndruck, in jeweils vier Schweregrade ein. Das zuvor gängig verwendete „Common Terminology Criteria for Adverse Events“- (CTCAE‑)System hat die Neurotoxizität massiv überschätzt, was sich in sehr variablen Angaben zur Häufigkeit der Neurotoxizität in den älteren Studien widerspiegelt. In den Studien mit CD19-CAR-T-Produkten betrug diese zwischen 21–64 %, schwere Fälle wurden mit 5–10 % angegeben.
Fokales zerebrales Ödem in der zerebralen Bildgebung
Diffuses zerebrales Ödem in der zerebralen Bildgebung; Dekortikations- oder Dezerebrationsstarre oder Abduzensparese oder Papillenödem oder Cushing-Reflex (ICP hoch, RR hoch, HF niedrig)
Anerkannte Risikofaktoren für ICANS sind neben vorbestehenden neurologischen Erkrankungen junges Alter, hohe Tumorlast, Einsatz von lymphodepletierender Chemotherapie (zum Beispiel Fludarabin), hohes prämorbides CRP, IL‑6, Fibrinogen, hepatorenale Dysfunktion und CRS mit hohem Fieber oder frühem Beginn. Hohe Zytokin-Werte nach der CAR-T-Infusion, insbesondere hohes γ‑Interferon, IL‑1, IL‑6, IL-10, MCP‑1, sowie hohes CRP und Ferritin sind ebenfalls mit ICANS assoziiert. Des Weiteren sind humanisierte oder murine Einzelstrang variable Fragmente (scFvs), Ligandenbindende- und Transmembrandomäne CD28, CD8a, Verwendung von CD28-kostimulatorischen Domänen, CAR-T-Dosis (> 2 × 106/kg KG) und CAR-T-Expansion gehäuft mit ICANS verbunden.
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Diagnostisch sind zum Ausschluss anderer konkurrierender Ätiologien, insbesondere Infektionen, eine zerebrale Bildgebung (zMRT/CCT), CT-Staging (Thorax/Abdomen), Lumbalpunktion, wiederholte EEGs und eine engmaschige klinisch-neurologische Beurteilung notwendig.
Bei nicht CD19-CAR-T-Zell-Produkten und bei soliden Tumoren, mit Ausnahme von Hirntumoren, sind die Raten von ICANS niedriger.
In letzter Zeit wurde eine Reihe hochrangiger Publikationen mit weiteren Langzeitnebenwirkungen dieser Therapieformen, wie Entstehung von T‑Zell-Neoplasien bei CAR-19-Therapie, B‑Zell-Aplasien, hämophagozytische Lymphohistiozytose, Hypogammaglobulinämie und kardiale Nebenwirkungen veröffentlicht. Dies wurde von der Food and Drug Administration (FDA) sogar mit einem Warnbrief versehen. Die kumulative 3‑Jahres-Inzidenz der sekundären Neoplasien betrug in einer Studie aus Stanford 6,5 % (Lymphome, Leukämien, solide Tumoren).
Pathogenese von CRS und ICANS
Die Pathogenese von CRS und ICANS wurden in den Phase-1-Studien der kommerziell erhältlichen Präparate erstmals erfasst und lässt sich in 5 Schritten erklären:
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Phase 1: Nach der CAR-T-Zellinfusion wandern die CAR-T-Zellen zum Tumor und erkennen die Zielantigen-exprimierenden Zellen.
Phase 2: Nach erfolgreicher Bindung des CAR an die Tumorzelle kommt es zur Proliferation und In-situ-Zytokinfreisetzung aus aktivierten CAR-T-Zellen und anderen Zellen der Tumorumgebung (IL‑6, IL‑8, IL‑1 Rezeptorantagonist [IL-1Ra], CC-Chemokin-Ligand‑2 [CCL2] und CCL3), zur Aktivierung von „bystander“ Immunzellen, zur direkten und indirekten Vernichtung von Tumorzellen und Beginn des CRS.
Phase 3: Expansion von CAR-T-Zellen und erhöhte Zytokinfreisetzung im peripheren Blut. Dieser Prozess ist assoziiert mit der systemischen Entzündungsreaktion. Das führt zur endothelialen Schädigung, Erhöhung der vaskulären Permeabilität in multiplen Organen und Organsystemen und damit verbunden zu Hypotonie, Hypoxie und Organdysfunktion.
Phase 4: Kennzeichnet den Beginn des ICANS. Zytokine diffundieren und die CAR-T-Zellen migrieren im Beisein von T‑Zellen und peripher aktivierten Monozyten in den Liquor und in das Nervensystem. Es kommt zur Freisetzung von IL-1β, IL‑6, IL-10, den Chemokinen CXCL8 und CCL2, Interferon‑γ, GM-CSF („granulocyte–macrophage colony-stimulating factor“) und dem Tumornekrosefaktor α. Hierbei kommt es zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke und indirekt zu einer neuronalen Schädigung. Im Liquor finden sich erhöhte Proteine, CD4+T-Zellen, CD8+T-Zellen und CAR-T-Zellen.
Phase 5: Aktivierte T‑Zellen sterben ab. Zytokin-Werte normalisieren sich. Es kommt zum Rückgang der systemischen Inflammation zum Ende des CRS und/oder ICANS und ev. zum Fortbestehen der Langezeit-Memory-CAR-T-Zellen.
Eine frühzeitige Vorhersage über Patient:innen, die ein CRS/ICANS entwickeln werden, wäre von entscheidender Bedeutung, um die individuelle Behandlung von Hochrisikopatient:innen zu verbessern. Allerdings fehlen derzeit spezifische Vorhersagemarker. Eine aktuelle Studie konnte zeigen, dass hohe Werte des neuroaxonalen Schädigungsmarkers Neurofilament-Leichtkette (sNfL) im Blut zum Zeitpunkt der Entscheidung, mit der Herstellung von CAR-T-Zellen fortzufahren, ein frühes Anzeichen für einen zugrunde liegenden Verlust der neuroaxonalen Integrität sein können, die das Risiko einer späteren Neurotoxizität erhöht. Somit könnte die Einbeziehung der sNfL-Werte in den Entscheidungsprozess auf der Grundlage des Risikoprofils jedes einzelnen Patienten dazu beitragen, die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von ICANS zu steuern.
Ausblick
CAR-T-Zellen sind eine neuartige Therapieform, die sich durch eine hohe Wirksamkeit bei der gezielten Bekämpfung und Beseitigung von Zellen der B‑Zell-Linie auszeichnet. Die CAR-T-Zelltherapie hat sich mittlerweile zu einer Standardbehandlung für Patient:innen mit rezidivierenden oder refraktären B‑Zell-Tumoren entwickelt. Darüber hinaus birgt die Verabreichung genetisch veränderter T‑Zellen, die dazu fähig sind, B‑Zellen und/oder Plasmazellen zu dezimieren, ein enormes therapeutisches Potenzial auch bei Autoimmunerkrankungen. Therapeutische Ansätze mit Hilfe von CAR-T-Zellen werden derzeit auch bei anderen Erkrankungen des Nervensystems untersucht. Dazu gehören solide Tumoren und verschiedene entzündliche und nicht-entzündliche Erkrankungen des ZNS.
Fazit für die Praxis
Der bei vielen Patient:innen beobachtete klinische Nutzen von CAR-T-Zell-Therapien kann mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein.
Bei bis zu einem Drittel der Patient:innen treten folgenschwere Toxizitäten auf, die in direktem Zusammenhang mit der Induktion starker Immuneffektorreaktionen stehen.
Zu den am häufigsten beobachteten immunvermittelten Toxizitäten zählen das Syndrom der Zytokinfreisetzung (CRS) und das Syndrom der Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizität (ICANS).
CAR-T-Zell-assoziierte Toxizitäten wie CRS und ICANS sind inzwischen gut erforscht und es liegen Richtlinien für das klinische Management vor.
Durch die Entwicklung verbesserter unterstützender Behandlungsmethoden und die Anwendung von Immunsuppressiva ist die CAR-T-Zell-Therapie sicherer geworden.
Die fortlaufende prospektive Evaluierung von Strategien zum Toxizitätsmanagement sowie die Entwicklung weniger toxischer CAR-T-Zell-Produkte sind für den weiteren Erfolg in diesem Bereich von entscheidender Relevanz.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
T. Urbanic Purkart und M. Khalil geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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