Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Pathophysiologie und klinische Bedeutung
Morbus Fabry (auch als Alpha-Galaktosidase-A-Mangel, Anderson-Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom, oder diffuses Angiokeratom bezeichnet) ist eine vererbte Störung des Glycosphingolipid-Stoffwechsels (OMIM 301500, ORPHA 324). Die vollständig fehlende oder zumindest verminderte Aktivität der lysosomalen Alpha-Galactosidase A wird durch pathogene Varianten (Mutationen) des auf dem X‑Chromosom (Xq22.1) lokalisierten GLA-Gens (OMIM 300644) hervorgerufen, das das oben genannte Enzym kodiert.
Durch die verminderte Enzymaktivität kommt es zur Speicherung von vor allem Globotriaosyl-Ceramid (Gb3) in den Lysosomen, wodurch mannigfaltige Störungen auf zellulärer Ebene ausgelöst werden. Von diesen Störungen sind verschiedenste Organe des Körpers betroffen, sodass durch die damit verbundene vielfältige Symptomatik Morbus Fabry zwar „oft gesehen, aber selten erkannt“ wird. So warten PatientInnen durchaus bis zu 15 Jahre auf die korrekte Diagnosestellung.
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Da es sich bei Morbus Fabry um eine Multisystemerkrankung handelt, die ohne entsprechende Behandlung weiter fortschreitet, ist es äußerst wichtig, die Awareness für diese Stoffwechselstörung zu erhöhen, um eine verzögerte Diagnosestellung zu vermeiden. Die mittlerweile zur Verfügung stehende zwar lebenslange, aber kausale Enzymersatztherapie, die bereits bei Kindern wirksam ist, kann frühzeitig verabreicht der Krankheitsprogression und deren Folgen entgegenwirken.
Symptomatik und klinische Diagnostik
Erste Symptome können sich bereits im Kindes- oder Jugendalter zeigen, wobei häufig Angiokeratome oder periodisch auftretende Schmerzkrisen der Extremitäten mit Ausstrahlung in Abdomen und/oder Flanken zu beobachten sind. Es ist durchaus möglich, dass die Neuropathie in jungem Alter das einzige Symptom der Erkrankung darstellt. Von Schlaganfällen, die eine der häufigsten Todesursachen von Fabry-Patienten sind, oder Niereninsuffizienz sind die PatientInnen in der Regel erst zu einem späteren Zeitpunkt betroffen. Nicht selten ist bei genauerer Diagnostik auch eine subklinische Hypothyreose vorzufinden.
Für PatientInnen mit sogenannter „klassischer Fabry-Erkrankung“ manifestiert die Erkrankung bereits während Kindheit oder Jugend und zeichnet sich durch folgende typische Symptomatik aus:
Eine verzögerte Krankheitsausprägung (mit unauffälliger Kindheit) wird auch als „Late-onset-Fabry“ bezeichnet. Weitere atypische Varianten mit primär kardialer Manifestation (mit linksventrikulärer Hypertrophie, Kardiomyopathie und Arrhythmien) oder hauptsächlich renaler Ausprägung (terminale Niereninsuffizienz ohne wesentliche andere krankheitsassoziierte Symptome) werden ebenfalls beobachtet. Ein späterer Krankheitsbeginn schützt allerdings nicht vor schwerwiegenden Komplikationen.
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So kann die Erkrankung unbehandelt bis zu Organversagen oder lebensbedrohlichen kardio- oder zerebrovaskulären Zwischenfällen führen und somit sowohl Lebensqualität als auch Lebenserwartung signifikant beeinträchtigen.
Entsprechend der mannigfaltigen Symptomatik und Betroffenheit verschiedener Organsysteme erfolgt die Diagnostik über Hormonbestimmungen im Blut, Funktionstests, bildgebende Verfahren oder histologische Untersuchungen, aber immer häufiger auch durch molekulargenetische Analysen.
Genetische Diagnostik
Häufigkeit und Vererbung
Alle Ethnien wie auch beide Geschlechter können von der Fabry-Erkrankung (OMIM 301500), deren Erbgang als X‑chromosomal-rezessiv bezeichnet wird, betroffen sein. Inwieweit „rezessiv“ hier wirklich zutreffend ist, wird kontrovers diskutiert, da auch heterozygote Trägerinnen pathogener GLA-Varianten eine durchaus schwere Symptomatik aufweisen können. Die unterschiedliche Schwere (von asymptomatisch bis komplikationsreich) der Erkrankung bei heterozygoten Trägerinnen basiert auch auf der zufälligen Inaktivierung eines X‑Chromosoms, sodass eine Abschätzung der Schwere der Erkrankung auch im Rahmen einer genetischen Beratung zwecks Familienplanung manchmal äußerst schwierig sein kann.
Für Lebendgeburten wird häufig eine Prävalenz von ca. 1:80.000 angegeben, unter Berücksichtigung spät-manifestierender PatientInnen dürfte die Prävalenz jedoch eher bei 1:3000 liegen. Allerdings muss immer noch davon ausgegangen werden, dass die Fabry-Erkrankung oft lange unerkannt bleibt.
Männer erkranken meist deutlich früher und schwerer als Frauen. Dies liegt daran, dass Frauen zwei X‑Chromosomen haben und im Falle heterozygoter Trägerinnen lediglich eine von zwei GLA-Genkopien von der pathogenen Variante betroffen ist. Männer hingegen haben lediglich ein X‑Chromosom, sodass im Falle einer pathogenen Variante das einzige GLA-Gen betroffen ist und es häufig zu einer schwerwiegenderen Ausprägung der Erkrankung als bei Frauen kommt.
Ist der Vater Träger der pathogenen GLA-Variante (Mutation) (vergl. Abb. 1a), erben Töchter immer (100 %) diese Variante, während Söhne lediglich das Y‑Chromosom vom Vater (und daher nicht das die pathogene Variante tragende X‑Chromosom) erben.
Abb. 1
a Pathogene Variante des Vaters; b Pathogene Variante der Mutter
×
Ist die Mutter Trägerin der pathogenen GLA-Variante (vgl. Abb. 1b), so besteht eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit für alle Kinder, TrägerInnen dieser auf einem X‑Chromosom liegenden pathogenen GLA-Variante zu sein und an Morbus Fabry zu erkranken.
Indikationen für eine molekulargenetische Diagnostik
Durch verschiedenste Untersuchungen konnte zwischenzeitlich gezeigt werden, dass unterschiedliche pathogene Varianten mit charakteristischen Ausprägungen (z. B. kardial, renal oder klassisch) der Erkrankung assoziiert sind. Während hier durchaus von einer guten Genotyp-Phänotyp-Korrelation gesprochen werden könnte, kann die zu erwartende Schwere der Erkrankung aufgrund einer bestimmten Mutation innerhalb einer Familie leider nicht gut abgeschätzt werden. Das liegt zum Teil auch, wie bereits oben angeführt, daran, dass Trägerinnen, die asymptomatisch sind oder nur eine milde Symptomatik aufweisen, die pathogene GLA-Variante an ihre Söhne weitergegeben, die lediglich ein X‑Chromosom besitzen und daher schwerer erkranken.
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Bei männlichen Fabry-Patienten ist der Laborbefund einer reduzierten Aktivität der Alpha-Galaktosidase in den Leukozyten bzw. im Plasma zwar diagnostisch aussagekräftig, eine Charakterisierung der zugrunde liegenden pathogenen GLA-Variante könnte aber, wie oben angeführt, bereits zu einem früheren Zeitpunkt Auskunft über die Ausprägung der Erkrankung geben.
Zum Nachweis bei heterozygoten Frauen ist die Enzymanalyse aufgrund der oben bereits angeführten zufälligen X‑Chromosom-Inaktivierung aber oft ungeeignet. Zur Diagnosestellung ist daher eine molekulargenetischen Analyse zu veranlassen.
Dies gilt insbesondere auch für sogenannte atypische Verlaufsformen, die durch die molekulargenetische Analyse besser und sicherer erkannt werden können.
Eine molekulargenetische GLA-Diagnostik ist daher indiziert bei
herabgesetzter/fehlender Aktivität des lysosomalen Enzyms Alpha-Galaktosidase A,
brennenden Schmerzen an Händen und Füßen, Schmerzkrisen bei Fieber,
Schlaganfällen im mittleren Lebensalter < 55 Jahre,
Verwandten 1. Grades von identifizierten Mutationsträgern.
Ziel der genetischen Analyse ist es, bei asymptomatischen, milden und atypischen Verläufen eine frühzeitige und sichere Diagnose zu stellen, zu einem frühen Zeitpunkt mehr über den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung zu erfahren und eine möglichst umfassende humangenetische Beratung auch hinsichtlich Familienplanung anbieten zu können.
Genetische Beratung und Implikationen bei genetischer GLA-Diagnostik
Bevor eine humangenetische Analyse durch eine zuständige, einschlägige FachärztIn veranlasst und im Labor durchgeführt werden kann, sind die PatientInnen entsprechend aufzuklären und zu beraten. Diese humangenetische Beratung muss dokumentiert werden, und die PatientInnen haben der Analyse schriftlich zuzustimmen. Das Ergebnis der genetischen Analyse muss in schriftlicher Form mitgeteilt und mit einer genetischen Beratung abgeschlossen werden. Die PatientInnen können die Zustimmung zur Durchführung der humangenetischen Analyse bzw. zur Mitteilung des Ergebnisses zu jedem Zeitpunkt und ohne Angabe von Gründen widerrufen.
Nachweis einer GLA-Mutation
Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose, Therapie
Bei asymptomatischen Anverwandten: systematisches Vorsorgeprogramm
Keine GLA-Mutation nachweisbar
Es liegt kein Morbus Fabry vor.
Bei positiver Familienanamnese:
Es liegt ein anderes hereditäres Syndrom vor.
Es liegt eine pathogene Variante in einem nicht untersuchten Bereich des GLA-Gens vor.
Die verwendete Methode detektiert nur bereits bekannte und/oder nicht alle Arten von Mutationen.
Bislang wurden in Zusammenhang mit Morbus Fabry eine große Anzahl (> 1000) verschiedener pathogener Varianten des GLA-Gens beschrieben, das 7 Exons und 6 Introns aufweist. Die pathogenen Varianten umfassen große und kleinere Deletionen, Rekombinationen und Splice-Varianten wie auch Missense‑, Nonsense- und Frameshift-Mutationen. PatientInnen bzw. die entsprechenden Familien weisen zumeist individuell unterschiedliche, d. h. sogenannte „private“ Mutationen auf, die De-novo-Mutationsrate ist gering. Inwieweit bislang nicht klassifizierte Varianten und Modifier-Gene jedoch den Phänotyp beeinflussen können, wird kontrovers diskutiert.
Für die Analysen verwendet werden Sequenzierungen des GLA-Gens oder mittlerweile in verstärktem Ausmaß NGS (next generation sequencing) oder parallele Sequenzierung mehrerer Gene (Panel). Auf die mit NGS verbundene aufwändigere humangenetische Beratung der PatientInnen und Ratsuchenden wie auch die herausfordernde Interpretation derartiger molekulargenetischer Befunde wurde bereits in früheren Beiträgen des Genetischen Alphabets hingewiesen.
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Für die Analyse benötigtes Ausgangsmaterial ist meist peripheres EDTA-Blut (inklusive einer Einverständniserklärung der PatientInnen). Aufgrund der unterschiedlichen für diese Erkrankung angebotenen Untersuchungsmethoden ist die die jeweilige Genanalyse durchführende Institution zu kontaktieren bzw. die einschlägige Information über die entsprechende Homepage abzurufen.
Weitere Informationen über genetische Analysen in Österreich bekommen Sie unter anderem über folgenden Link:http://www.oeges.at(Molekulare Endokrinologie).
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S. Baumgartner-Parzer gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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