Mikro-TESE versus Standard-TESE: für welchen Patienten welches OP-Verfahren?

Ein unerfüllter Kinderwunsch liegt bei Paaren dann vor, wenn trotz regelmäßigem Geschlechtsverkehr innerhalb von 12 Monaten keine Schwangerschaft erzielt werden kann [1]. In Deutschland liegt bei jedem 7. Paar ein unerfüllter Kinderwunsch vor [2]. Die Ursache für den unerfüllten Kinderwunsch liegt zu etwa 40 % beim Mann, ebenso zu 40 % bei der Frau, und bei etwa 20 % sind beide Partner betroffen. Beim Mann stellt das Spermiogramm die entscheidende Untersuchung zur Erhebung des Fertilitätsstatus dar [3]. Der fehlende Nachweis von Spermien, die Azoospermie, stellt hierbei die gravierendste Einschränkung dar. Diese wiederum kann in eine obstruktive und eine nichtobstruktive Azoospermie unterteilt werden. Bei der obstruktiven Azoospermie mit regelrechter Spermatogenese gelingt eine operative Spermiengewinnung zumeist aus dem Nebenhoden mittels mikrochirurgischer epididymaler Spermienaspiration. Bei der NOA liegt eine testikuläre Produktionsstörung der Spermien vor, und eine Spermiengewinnung für eine assistierte Reproduktion gelingt je nach Genese der NOA nur aus dem Hodengewebe selbst [1, 4]. Klassisch erfolgt die testikuläre Spermienextraktion nach chirurgischem Freilegen des Hodens durch Entnahme mehrerer Hodenbiopsien durch jeweils Stichinzision der Tunica albuginea an unterschiedlichen Lokalisationen des Hodens, um der Tatsache einer örtlich differenten Spermatogenese Rechnung zu tragen [1, 2]. Die früheren Techniken der testikulären Feinnadelaspiration oder der testikulären Spermienaspiration werden aufgrund der schlechteren Erfolgsraten und der unkontrollierten, potenziellen testikulären Schädigung nicht mehr empfohlen [1]. Im Fokus der Therapie des unerfüllten Kinderwunsches bei NOA steht aktuell die mikrochirurgische testikuläre Spermienextraktion, bei der unter Anwendung eines Operationsmikroskops nach äquatorialer Eröffnung des Hodens mit Einblick auf tiefere Schichten die gezielte Entnahme von Hodengewebe anhand des Tubulusdurchmessers erfolgt [1, 2, 4]. Größere Tubulusdurchmesser sprechen hierbei für eine höhere Chance eines Spermiennachweises [5].

Voraussetzung für die grundsätzliche Erlaubnis der Gewinnung von Keimzellen für die assistierte Reproduktion und Fertilitätsprotektion entsprechend des § 20 des Arzneimittelgesetzes ist ein aufwendiges Genehmigungsverfahren mit regelmäßigen Auditierungen durch das jeweilige Regierungspräsidium [2]. Zu beachten ist, dass die jeweiligen Kooperationspartner (Kinderwunschzentren, Einrichtungen der Kryokonservierung) hierbei ebenfalls hinterlegt sind und Keimzellen nicht zu beliebigen Kinderwunschzentren direkt übertragen werden können.

Dieser Artikel, angeregt von einem State-of-the-Art-Vortrag auf dem 73. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e. V. 2021, beschäftigt sich mit dem Vergleich der beiden Methoden – Mikro-TESE vs. Standard-TESE – im Hinblick auf die Indikationsstellung, Operationsmethodik und die jeweiligen Erfolgsraten. Es stellt sich die Frage, welches Patientenkollektiv durch die methodisch aufwendigere Mikro-TESE potenziell profitiert.

Die primäre Indikation für eine operative Spermiengewinnung mittels TESE stellt die NOA dar. Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es in der Praxis keine etablierten Prädiktoren im Rahmen der Basisdiagnostik, die bei hypergonadotropem Hypogonadismus über den grundsätzlichen Nachweis von Spermien urteilen können, allerdings sollten (mit Verweis auf das nachfolgende Kapitel) mittels humangenetischer Diagnostik die Patienten identifiziert werden, bei denen aufgrund genetischer Veränderungen (z. B. AZFa-Deletion) keine Spermien zu erwarten sind [1, 4]. Sofern bei Patienten mit Kryptozoospermie oder ausgeprägter Oligozoospermie keine Spermien aus dem Ejakulat gewonnen werden können, stellen auch diese Spermiogrammbefunde eine Indikation zur operativen Spermiengewinnung dar.

Bei einer obstruktiven Azoospermie muss zunächst geprüft werden, ob operativ-rekonstruktive Verfahren (Vasovasostomie, Vasoepididymostomie, transurethrale Resektion des Ductus ejaculatorius, …) zur Anwendung kommen können. Ist dies nicht der Fall, so ist eine erfolgreiche Spermiengewinnung zumeist über eine MESA oder perkutane Spermienaspiration erfolgreich [1, 4]. Eine intraoperative mikroskopische Diagnostik des Aspirats der MESA ist sinnvoll, um im negativen Fall direkt eine TESE anzuschließen.

Die Fertilitätsprotektion bei anstehender potenziell reproduktionstoxischer Operation, Medikation oder Bestrahlung ist ein weiterer Bereich für den Einsatz einer TESE, besonders dann, wenn es sich entweder um junge Patienten handelt, die noch nicht in der Lage sind, ein Ejakulat abzugeben, oder bei Adoleszenten mit dem Befund einer Azoospermie. Patienten mit Klinefelter-Syndrom zählen ebenfalls in diese Gruppe, da die im Verlauf in der Regel indizierte Testosteronsubstitution sich negativ auf die Fertilität auswirkt. Die Kryokonservierung ist seit dem Beschluss der Kryorichtlinie des G‑BA im Februar 2021 im Falle einer fertilitätsschädigenden Therapie für Männer bis zum vollendeten 50. Lebensjahr eine Kassenleistung.

Die aktuelle Literatur beschäftigt sich zunehmend mit dem Stellenwert der DNA-Fragmentierung von Spermien im Hinblick auf die Infertilität. Wenngleich die Bestimmung des DNA-Fragmentierungsindex noch keine Routinediagnostik darstellt, so gibt es Anhalt dafür, dass Paare mit erfolgloser assistierter Reproduktion und erhöhtem DFI im Ejakulat von einer operativen Spermiengewinnung mittels TESE profitieren können [1].

Das Spermiogramm, ausgewertet basierend auf den Empfehlungen im WHO-Handbuch, stellt die Hauptdiagnostik im Rahmen der Abklärung eines unerfüllten Kinderwunsches dar [1, 3, 4]. Auf eine Karenzzeit von 2–7 Tagen sollte hierbei geachtet werden. Erhoben werden Spermienanzahl und -dichte, -motilität, -vitalität und -morphologie. Je nach Indikation können spezielle Tests (Ejakulatbiochemie, Nachweis von Spermienantikörpern, …) ergänzt werden. Ein pathologisches Spermiogramm sollte nach 6–12 Wochen kontrolliert werden. Beachtet werden sollte, dass das WHO-Handbuch 2021 überarbeitet und die unteren Referenzwerte geringfügig angepasst wurden [3, 6].

Grundlegend schließen sich bei auffälligem Spermiogramm eine ausführliche Anamnese inkl. Sexualanamnese, eine körperliche Untersuchung mit andrologischem Schwerpunkt und eine Sonographie von Hoden und Prostata an [1]. Laborchemisch sollten im Rahmen eines Hormonstatus FSH, LH, Testosteron und Prolaktin sowie die Schilddrüsenhormone erhoben werden. Anhand der Funktion der gonadotropen Achse kann zwischen testikulären (hypergonadotroper [primärer] Hypogonadismus) und extratestikulären Ursachen (Obstruktion, hypogonadotroper [sekundärer] Hypogonadismus) unterschieden werden. Zwar geht bei NOA ein erhöhtes FSH mit einer reduzierteren Wahrscheinlichkeit eines Spermiennachweises einher, allerdings schließen auch sehr hohe FSH-Werte einen positiven Spermiennachweis im Rahmen einer TESE nicht aus [1].

Bei NOA und ausgeprägten Einschränkungen des Spermiogramms (Kryptozoospermie, Oligozoospermie < 5 Mio./ml) sollten Paaren in jedem Fall eine humangenetische Beratung und Diagnostik angeraten werden [7]. Im Fall des Nacheises einer kompletten AZFa- oder AZFb-Deletion wird eine TESE nicht erfolgreich sein. Auch weitere Aberrationen, wie beispielsweise im TEX11-Gen, sind in der Literatur mit ausbleibendem Erfolg einer TESE beschrieben [2, 4, 8, 9]. Die genetische Diagnostik hat nicht nur Einfluss auf die Sinnhaftigkeit einer operativen Spermiengewinnung, teilweise werden genetische Auffälligkeiten (zum Beispiel AZFc-Deletion) auch auf Nachkommen übertragen [2].

Wenngleich noch nicht Bestandteil der klinischen Routine so gibt es unterschiedliche Methoden der Bestimmung der DNA-Fragmentierung von Spermien. Studien zeigten, dass Spermien aus dem Ejakulat einen höheren DFI aufweisen als Spermien, die operativ aus dem Hoden gewonnen werden. Der Stellenwert der Bestimmung der DNA-Fragmentierung könnte im Bereich der unerklärten männlichen Infertilität und bei Paaren mit frustraner assistierter Reproduktion oder unerklärten Aborten liegen [1, 10].

Patienten sollten im Rahmen der Operationsvorbereitung für eine TESE/Mikro-TESE ausführlich über die Durchführung und mögliche Risiken aufgeklärt werden. Ebenso wichtig ist allerdings, im Gespräch auch die Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Spermiennachweises einzuordnen. Dies vermeidet beim Paar mit unerfülltem Kinderwunsch eine unrealistische Erwartungshaltung und ist somit eine essenzielle Basis, mit dem postoperativen Ergebnis adäquat umgehen zu können.

Technisch gesehen handelt es sich bei der TESE mit skrotalem Zugang um eine Operation mit überschaubarem Schwierigkeitsgrad, trotzdem haben gerade skrotale Eingriffe ein nicht unerhebliches Komplikationsrisiko. Aufgeklärt werden sollte u. a. über folgende Komplikationen: Hämatome, Entwicklung einer Hydro- oder Hämatozele, skrotales Ödem und Infektionen (Wundinfektionen, Epididymoorchitis). Auch wenn ein Hodenverlust insgesamt ein sehr seltenes Ereignis darstellt, so kann sich, insbesondere bei Patienten mit kleinem Hodenvolumen, ein zumeist temporärer Testosteronmangel einstellen [2]. Insbesondere bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom oder schon präexistentem latentem Testosteronmangel kann sich hierdurch die Dauer bis zur indizierten Substitutionsbehandlung verkürzen.

Der Eingriff erfolgt in der Regel in Allgemeinanästhesie, wobei grundsätzlich auch eine rückenmarksnahe Anästhesie möglich ist. Als Zugang wird eine kaudale Rapheinzision gewählt. Nach Durchtrennen der Tunica dartos wird der Hoden umgeben von der Tunica vaginalis aus dem Skrotalfach luxiert; auf eine komplette Freipräparation des Funiculus kann zur Reduktion der skrotalen Wundfläche verzichtet werden. Die Tunica vaginalis wird dann longitudinal eröffnet, und der Hoden wird zunächst auf Pathologien untersucht. Etwaige Hydatiden können im Zuge des Eingriffs prophylaktisch abgetragen werden. Es erfolgen dann, je nach Hodengröße, 3–5 auf die freiliegende Tunica albuginea verteilte Inzisionen von 4–5 mm Durchmesser (Abb. 1). Das unter leichtem testikulärem Druck hervortretende Hodengewebe wird dann in der Regel mit einer feinen Präparierschere möglichst atraumatisch abgetragen. Das gewonnene Gewebe wird dann möglichst rasch in körperwarmes „sperm washing medium“ verbracht. Tunica-albuginea-Inzisionen werden ebenso wie die Tunica vaginalis mit resorbierbarem Nahtmaterial verschlossen; gleiches gilt für Tunica-dartos- und die skrotale Inzision [1, 2]. Es empfiehlt sich, eine gesonderte Probe auf Bouin-Lösung zur pathologischen Begutachtung inklusive der Bestimmung des Scores nach Johnson oder Bergmann und Kliesch zu senden. In Ergänzung führen wir bei allen TESE eine intraoperative Mikroskopie von Quetschpräparaten von 1–2 kleinen Proben durch, um über die Notwendigkeit einer kontralateralen Freilegung zu entscheiden.

Grundsätzlich entsprechen Freilegung und Wundverschluss bei der Mikro-TESE dem Vorgehen bei der Standard-TESE. Wesentlicher Unterschied sind die Art und Weise der Eröffnung der Tunica albuginea und die zwingende Notwendigkeit eines Operationsmikroskops. Die Tunica vaginalis kann entweder äquatorial oder longitudinal unter Beachtung des Nebenhodens möglichst langstreckig eröffnet werden. Unter leichtem Spreizen des Gewebes erhält man hierdurch, im Vergleich zur Standard-TESE, auf eine große Oberfläche testikulären Gewebes Zugriff (Abb. 2; [1, 2]). Mittels eines Operationsmikroskops wird diese Fläche dann bezüglich der Durchmesser der Tubuli seminiferi schrittweise analysiert. Eine einfache Lupenbrille bietet hierbei nicht ausreichend Vergrößerung, und die Anwendung eines Mikroskops mit größer 10facher Vergrößerung ist unabdingbar. Tubuli mit einem größeren Durchmesser und gelblicher Kolorierung zeigen gegenüber atrophen eher weißlichen Tubuli eine höhere Wahrscheinlichkeit einer intakten Spermatogenese (Abb. 3; [2, 5]). Die Entnahme einer Histologie ist auch hier zur Bestimmung der jeweiligen Scores empfohlen. Eine intraoperative Mikroskopie im Hinblick auf die Freilegung des kontralateralen Hodens, wie wir sie durchführen, ist auch hier fakultativ.

Die vergleichende Darstellung und Diskussion der beiden Verfahren erfolgen aufgrund der überschaubaren Fallzahlen der prospektiven und auch retrospektiven Studien der Originalarbeiten nachfolgend basierend auf Metaanalysen und Übersichtsarbeiten. Teilweise basieren diese Arbeiten auf ähnlichen Grundkollektiven.

Deruyver et al. berichteten in ihrer Arbeit aus dem Jahr 2014 über 6 Studien mit dem Vergleich von Standard-TESE gegenüber Mikro-TESE bei Patienten mit NOA, wobei 2 Studien prospektiv nicht randomisiert, 1 Studie prospektiv randomisiert und 3 Studien retrospektiv durchgeführt worden waren [11]. Die Autoren berichteten „sperm retrieval rates“ von 16,7–45 % für die Standard-TESE und 42,9–63 % für die Mikro-TESE (Tab. 1), wobei die Mikro-TESE in erster Linie bei örtlich unterschiedlicher Histologie Vorteile zeigte („Sertoli-cell-only syndrome“). Kein Unterschied zeigte sich bei Patienten mit einheitlicher Histologie wie beispielsweise einem Spermatogenesearrest. Eindeutige Prädiktoren für einen Spermiennachweis konnten nicht identifiziert werden, wobei eine Tendenz zu weniger Komplikationen bei der Mikro-TESE festzustellen war. Die Autoren bemängelten die Datenqualität aufgrund des hohen Anteils retrospektiver bzw. nicht randomisierter Studien [11].

Die Arbeit von Deruyver et al. [11] wird auch im Review der Autoren Rosellen et al. aufgeführt [2, 11]. Basierend auf diesen Ergebnissen und weiteren Studien schlussfolgerten Letztere, dass die Mikro-TESE mit höheren SRR bei nachfolgenden Konstellationen verbunden ist: Hodenvolumen kleiner 10 ml, Kryptorchismus, M. Klinefelter, Patienten nach Chemotherapie und bei humangenetischem Nachweis einer AZFc-Deletion [2].

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015, publiziert von Bernie et al., verglich sowohl die Mikro-TESE mit der Standard-TESE als auch die Standard-TESE mit einer testikulären Aspiration, wobei sich auch hier die zugrunde liegenden 7 Studien für die Mikro-TESE mit den vorgenannten Arbeiten überschneiden [12]. Die Autoren berichteten, dass die SRR der Mikro-TESE um 1,5fach höher war als die Standard-TESE, wobei die Standard-TESE wiederum 2fach höhere SRR gegenüber einer einfachen Aspiration hatte. Dies unterstreicht den grundsätzlichen Stellenwert einer klassischen TESE. Wie in den schon zitierten Arbeiten wurde auf die Datenqualität eingegangen. Ergebnisse zur Rate der Schwangerschaften bzw. die Geburtsrate wurden nicht berichtet [12].

Die aktuell größte Metaanalyse, die sich nicht nur auf direkt vergleichende Studien bezieht, wurde 2019 von Corona et al. publiziert [13]. Eingeschlossen wurden insgesamt 117 Studien mit 21.404 Patienten, wobei 56 eine Standard-TESE und 43 eine Mikro-TESE nutzten. Weitere 10 Studien berichteten ein gemischtes Kollektiv und 8 Studien verglichen direkt eine Standard-TESE mit einer Mikro-TESE (entsprechend dem Kollektiv der zuvor genannten Übersichten) bei Patienten mit NOA. Insgesamt lag die SRR bei 47 % der Patienten. Interessanterweise konnten die Autoren keinen signifikanten Unterschied zwischen einer Mikro-TESE (46 % SRR) und einer Standard-TESE (46 % SRR) feststellen. Hinsichtlich Prädiktoren des Spermiennachweises waren ein Hodenvolumen > 12,5 ml positiv und der Anteil an Patienten mit Klinefelter-Syndrom negativ mit der SRR assoziiert – Alter und Hormonstatus hatten keinen Einfluss. Im Gegensatz zu den vorgenannten Arbeiten berichteten Corona et al. auch Fertilitätsdaten bei 42 der inkludierten Studien. Die Schwangerschaftsrate lag hier bei 29 % pro durchgeführtem ICSI-Zyklus, wobei pro Zyklus eine Geburtsrate von 24 % berichtet wurde. Alter des Paares, Hodenvolumen und Hormonstatus hatten hier keinen Einfluss. Die Verwendung von frischen Spermien gegenüber kryokonservierten hatte einen Einfluss auf die Schwangerschaftsrate, aber nicht auf die Rate an Geburten [13]. Zusammenfassend war hier die Standard-TESE einer Mikro-TESE nicht unterlegen.

Rezent publizierten Vahidi et al. interessanterweise, dass Patienten mit Standard-TESE eine höhere Rate an erfolgreichen Befruchtungen und Schwangerschaftsraten gegenüber Patienten mit Mikro-TESE zeigten, allerdings berichteten die Autoren wiederum keinen signifikanten Unterschied im Hinblick auf die Geburtsrate [14].

Wenngleich durch die unterschiedlichen Techniken ermutigende SSR berichtet wurden, so stellt sich die Frage, ob es einerseits Möglichkeiten der Prädiktion und andererseits therapeutische Ansätze zur präoperativen Optimierung des erfolgreichen Spermiennachweises gibt.

Die zuvor genannten Studien konnten ebenso wie die Leitlinien bis auf eine Tendenz für das Hodenvolumen keine Parameter herausstellen, die eine positive SRR hervorsagen konnten [1, 4, 13]. Interessante Ansätze sind beispielsweise die präoperative Bestimmung des Tubulusdurchmessers mittels konventioneller Hodensonographie mit Bildnachbearbeitung [20] oder auch die Bestimmung von zirkulären RNA mit testikulärem Ursprung im Seminalplasma, wodurch Rückschlüsse auf die Mikroumgebung im Hoden und eine positive SSR gezogen werden können [21].

Hinsichtlich einer präoperativen Verbesserung der Spermatogenese bei hypergonadotropem Hypogonadismus, insbesondere der NOA, bestehen aktuell keine zugelassenen medikamentösen Therapieoptionen [1, 4]. Eine Testosteronsubstitution bei bestehendem Kinderwunsch ist kontraindiziert, wohingegen eine rezente Metaanalyse eine positive Korrelation zwischen dem Serumtestosteron und der SRR aufzeigte. Entsprechend könnten hier Gonadotropine oder selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) einen positiven Einfluss haben [22]. Den Einsatz von Clomifen, einem SERM, untersuchten Alrabeeah et al. im Hinblick auf die SRR im Rahmen einer Mikro-TESE bei 37 von 122 Patienten mit NOA. Die Autoren konnten allerdings keinen positiven Effekt nachweisen [23]. Die Anwendung von humanem Gonadotropin bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom blieb ebenfalls ohne nachweislichen Effekt in der Studie von Guo et al. bei 134 von 184 Probanden [24].

Die Datenlage unterstreicht die Tatsache, dass aktuell keine Substanz bei Patienten mit NOA zur Verbesserung der Spermatogenese zugelassen ist. Trotzdem stellt sich in der Praxis bei Patienten nach erfolgloser (Mikro‑)TESE je nach Histologie häufig die Frage, ob nicht doch eine medikamentöse Therapie „off label“ erfolgt, um alle potenziellen Chancen zur Realisierung des Kinderwunsches genutzt zu haben.

Die aktuelle Leitlinie (2022) der European Association of Urology gibt hinsichtlich der operativen Spermiengewinnung bei NOA folgende Empfehlungen (Empfehlungsgrad jeweils in Klammern, [1]):

Es sei an dieser Stelle angemerkt, dass zum Zeitpunkt der initialen Recherche der Datengrundlage für die Fragestellung 2021 die zu diesem Zeitpunkt gültige EAU-Leitlinie nicht die Mikro-TESE als Technik der Wahl festgehalten hatte, sondern die Empfehlung wie folgt lautete: Standard-TESE und Mikro-TESE sind die Techniken der Wahl zur operativen Spermiengewinnung bei Patienten mit NOA (Empfehlungsgrad „weak“ [schwach], [25]). Betrachtet man die zugrunde liegende Literatur der jeweiligen Leitlinie, so basieren die Empfehlungen jeweils auf den Publikationen von Corona et al. [13] und Bernie et al. [12]. Im Wesentlichen liegt der neuen Empfehlung also eine Neubewertung der Daten zugunsten der Metaanalyse der direkten Vergleiche zwischen Standard-TESE und Mikro-TESE mit höheren SRR für die Mikro-TESE [12] gegenüber der großen Metaanalyse mit ebenso inkludierten, einarmigen TESE-Studien [13] zugrunde. Allerdings muss angemerkt werden, dass 3 der 7 Studien in der Analyse von Bertie et al. sich durch eine retrospektive Aufarbeitung auszeichnen [11, 12]. Beide Versionen der EAU-Leitlinie weisen in den zusammenfassenden Empfehlungen keine Subpopulation hinsichtlich eines Benefits einer Mikro-TESE aus, analog der Publikation von Deruyver et al. wird im Leitlinientext erneut das SCO-Syndrom diesbezüglich genannt [1, 11].