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Erschienen in: Journal für Urologie und Urogynäkologie/Österreich 2/2020

Open Access 28.02.2020 | Originalien

Metastasenchirurgie beim Harnblasenkarzinom: Sinn oder Unsinn

verfasst von: Nathalie Garstka, BSc, Univ. Prof. Dr. Shahrokh François Shariat

Erschienen in: Journal für Urologie und Urogynäkologie/Österreich | Ausgabe 2/2020

Zusammenfassung

Das Outcome eines lymphknotenpositiven oder fernmetastasierten Urothelkarzinoms (mUC) der Harnblase ist schlecht. Eine cisplatinbasierte Chemotherapie wie Gemcitabin/Cisplatin oder akzeleriertes MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin) bilden den Standard in der systemischen Erstlinientherapie des mUC. Alternativ kann seit 2016 in diesem Setting eine Immuntherapie angeboten werden. Somit stehen z. B. in der Erstlinie cisplatinungeeigneten Patienten die Checkpointinhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab zur Verfügung, sofern sie einen positiven PD-L1-Status aufweisen. Eine Metastasen gezielte operative Therapie wird bereits erfolgreich bei verschiedenen urologischen Tumoren, wie dem Hoden- oder dem Nierenzellkarzinom, eingesetzt, um das Überleben zu verlängern und/oder die Lebensqualität zu verbessern. In diesem Artikel soll der Stellenwert der Metastasenchirurgie beim mUC der Harnblase evaluiert werden.
Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Das Blasenkarzinom ist bei der Erstdiagnose in 20 % der Fälle muskelinvasiv. Während das krankheitsspezifische 5‑Jahres-Überleben bei nichtmuskelinvasiven Tumoren nach radikaler Zystektomie über 90 % beträgt, wird es im Gegensatz dazu bei lokal fortgeschrittenen Tumorstadien mit Lymphknotenmetastasen mit <20 % angegeben [1]. Trotz kurativ intendierter Therapie entwickeln etwa 40 % der Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase ein Rezidiv mit eventuellen Metastasen. Die oftmals daraufhin eingesetzte cisplatinbasierte Standardchemotherapie erzielt Tumorremissionsraten in bis zu 70 % [2]. Nichtsdestotrotz erreichen lediglich 15 % ein medianes 5‑Jahres-Überleben; eine nachhaltige Remission kann in diesem Setting nur sehr selten erreicht werden, dies hauptsächlich bei Lymphknotenmetastasen [3]. Zudem ist etwa die Hälfte der mUC-Patienten Cisplatin-ungeeignet, meistens aufgrund einer Niereninsuffizienz. Chemotherapeutische Alternative ist ein carboplatinbasiertes Regime, dessen Effektivität dem Cisplatinschema allerdings unterlegen ist. Durch die Einführung von Checkpointinhibitoren konnte für Patienten mit mUC, erstmals seit vielen Jahrzehnten, eine relevante Verbesserung erzielt werden – sowohl in der Erstlinie für cisplatinungeeignete Patienten oder jene, die unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie einen Progress erleiden. Ebenso scheint eine Kombination aus Immun- und Chemotherapie vielversprechend zu sein. Auf dem „European Congress of Medical Oncology“ (ESMO) 2019 wurde die Zwischenanalyse der Phase-3-Studie IMvigor130 vorgestellt. Hierbei zeigte sich für die Kombination Atezolizumab + Gemcitabin/Cisplatin eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (8,2 vs. 6,3 Monate, p < 0,007). Die statistische Signifikanz und der Impact auf das Überleben müssen im Follow-up noch evaluiert werden [4].
Neben der Weiterentwicklung der medikamentösen Therapie steht die chirurgische Intervention in gut selektierten Patienten mit mUC. Eine Metastasenresektion, als etablierter Bestandteil eines multimodalen Therapiekonzepts mit Intention der Lebensverlängerung und/oder Erhöhung der Lebensqualität gehört bei anderen soliden bösartigen Tumoren, wie dem Hoden- oder Kolonkarzinom, zum Standard [5]. Metastasenresektionen beim Urothelkarzinom wurden erstmals in den frühen 1980er Jahren beschrieben. Cowles et al. berichteten damals ein Langzeitüberleben von 5 Jahren bei 6 Patienten, bei denen eine Lungenteilresektion aufgrund solitärer pulmonaler Filiae durchgeführt wurde [6]. Die in Folge dazu veröffentlichten Studien zur Evaluierung einer Metastasenchirurgie sind fast ausschließlich retrospektiv und beinhalten wenige Patientenzahlen [7].
Eine im Jahre 2018 veröffentliche Studie von Faltas et al. analysierte das Outcome von 497 älteren mUC-Patienten über 65 Jahre nach Metastasektomien aller Lokalisationen [8]. Hierbei wurden Patienten mit unterschiedlichen Absiedelungsorten inkludiert, welche präoperativ nicht oder chemotherapeutisch vorbehandelt wurden. Im Median überlebten die Patienten 19 Monate. In dieser selektiven Population überlebte nach 3 Jahren etwa 1/3 der Erkrankten. Der Krankenhausaufenthalt belief sich im Median auf 7 Tage. Die beobachtete postoperative 30-Tages-Mortalität lag bei 10 % und ist somit höher als die postoperative Mortalität, die mit einer primären radikalen Zystektomie bei Patienten über 65 Jahren assoziiert ist [8]. Daraus lässt sich ableiten, dass eine adäquate Patientenselektion für eine Metastasenchirurgie notwendig ist.

Klinisch positive Lymphknotenmetastasen

Grossman et al. konnten mit der Phase-3-Studie SWOG S8710 zeigen, dass Patienten mit T2–T4N0M0-Blasenkarzinom ein um 25 % geringeres Sterberisiko aufweisen, wenn sie vor geplanter radikaler Zystektomie eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) erhielten [9]. Die meisten randomisierten NAC-Studien, welche einen Überlebensbenefit nachweisen, inkludierten sehr selten Patienten mit klinisch positiven Lymphknoten. Einige Studien befassten sich jedoch mit dem Outcome in einem cN+-Setting. Hierbei wurden innerhalb eines multimodalen Konzepts eine präoperative Chemotherapie und anschließend eine radikale Zystektomie mit Lymphadenektomie durchgeführt. Zargar-Shoshtari et al. untersuchten hierzu 304 Patienten mit klinischem Nachweis eines Lymphknotenbefalls (cN1–cN3); 42 % erhielten eine induktive Chemotherapie mit Methotrexat/Vinblastin/Doxorubicin/Cisplatin, 43 % mit Gemcitabin/Cisplatin und 15 % mit einem anderen Schema. Die pN0-Rate war 48 % (cN1: 56 %, cN2: 39 %, cN3: 39 %, p = 0,03). Ein komplettes Ansprechen zeigten 14,5 %. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit für die Kohorte betrug 22 Monate. Eine Lymphknotenentfernung von >15 Lymphknoten, ein postoperativer pN0- sowie pR0-Status und eine cisplatinbasierte Chemotherapie waren mit einem verlängerten Überleben assoziiert. Interessanterweise gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Überleben zwischen den Patienten mit regionalem Lymphknotenbefall und den nach TNM-Klassifikation als fernmetastiert geltenden Patienten mit cN2–cN3-Status [10, 11]. Galsky et al. untersuchten 2016 Daten von 1739 mUC-Patienten aus der „National Cancer Data Base“ zwischen 2003 und 2012. In diesem Kollektiv befanden sich Patienten mit fortgeschrittenem Blasenkarzinom cT1–4cN1–cN3cM0 (cN1: 48 %; cN2. 45 %; cN3: 7 %), die entweder eine Chemotherapie und/oder radikale Zystektomie erhielten. Von den Zystektomierten erhielten 363 eine präoperative und 328 eine adjuvante Chemotherapie. Das 5‑Jahres-Überleben für Chemotherapie allein, radikale Zystektomie allein, präoperative Chemotherapie gefolgt von radikaler Zystektomie und radikaler Zystektomie gefolgt von adjuvanter Chemotherapie betrug jeweils 14 %, 19 %, 31 % und 26 %. Im Vergleich zur alleinigen radikalen Zystektomie war die induktive Chemotherapie mit einer signifikanten Verbesserung des Überlebens verbunden [12].
Die pathologische Tumorausdehnung und der Lymphknotenstatus sind die wichtigsten Prognosefaktoren, sowohl für das krankheitsspezifische als auch das rezidivfreie Überleben [13, 14]. Insbesondere das Vorhandensein vitaler Lymphknotenmetastasen nach induktiver Chemotherapie wirkt sich negativ auf das krankheitsspezifische Überleben aus [7]. Dass der pN-Status nach Chemotherapie ein stärkerer Prädiktor für das Überleben als die lokale Tumorausdehnung ist, konnten Nieuwenhuijzen et al. zeigen. Insgesamt 52 Blasenkarzinompatienten mit histologisch positiven Lymphknoten (durch Lymphknotendissektion oder Aspirationszytologie nachgewiesen) wurden chemotherapeutisch behandelt und bei partieller oder vollständiger Remission anschließend einer radikalen Zystektomie unterzogen. Komplette Remission, partielle Remission und stabile/progressive Erkrankung wurden in 29 %, 57 % und 14 % erreicht und führten zu einem 5‑Jahres-Überleben von jeweils 42 %, 19 % bzw. 0 %. Kein Patient mit einem positiven pN-Status überlebte mehr als 2 Jahre nach der Operation, was die Bedeutung der Lymphknotenreaktion auf die Chemotherapie unterstreicht [15].
Herr et al. publizierten eine Studie mit 207 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom oder primären cN1-Status. 39 % der Patienten erhielten eine Metastasenresektion nach Beendigung der Chemotherapie. Bei den anderen 61 % waren entweder bereits unter der Chemotherapie eine Progredienz nachweisbar oder eine Operation aufgrund eines schlechten Performancestatus nicht möglich. Von den Operierten erreichten 44 eine partielle und 24 eine komplette Remission, während 12 nicht auf die Chemotherapie ansprachen. Die chirurgische Metastasenentfernung ergab in 30 % der Fälle eine Nekrose. In diesem Fall lag das 5‑Jahres-Überleben bei 58 %. Bei 49 (61 %) Patienten war noch aktives Karzinomgewebe in den vollständig resezierten Residuen vorhanden, von denen 41 % überlebten. Von den 127 Patienten ohne Metastasenresektion überlebte nur 1 [16].

Fernmetastasen

Die häufigsten Metastasenlokalisationen beim Blasenkarzinom sind Lymphknoten, Lunge, Leber und Knochen [17]. Im Falle einer Streuung treten diese in 90 % der Fälle bereits innerhalb der ersten 3 Jahre nach einer radikalen Zystektomie auf. Nach Standardtherapie mit einer cisplatinhaltigen Chemotherapie überleben metastasierte Patienten im Median knapp 1–2 Jahre. Otto et al. evaluierten die Rolle einer Metastasektomie bei 70 Patienten, die unter MVAC-Chemotherapie eine Progression zeigten. Die meisten Patienten hatten multiple Metastasen (76 %), bei 41 % waren mehrere Organe beteiligt. Die mediane Überlebenszeit betrug 7 Monate und war somit kürzer als bei alleiniger Chemotherapie. Es ergab sich kein Überlebensvorteil für die Metastasektomie und kein Unterschied im Überleben zwischen verschiedenen Metastasenlokalisationen. Bezogen auf die Lebensqualität profitierten allerdings insbesondere Patienten mit symptomatischer Metastasierung von einer Operation, währenddessen zuvor asymptomatische Patienten über eine Reduktion des Wohlbefindens klagten [18]. Siefker-Radtke et al. analysierten das Outcome von 31 Patienten, welche bei einem mUC eine Metastasenresektion erhielten. Davon erfolgte die Metastasenchirurgie bei 22 nach Chemotherapie und bei 9 primär. Absiedelungen fanden sich in der Lunge (n = 24), in überregionalen Lymphknoten (n = 4), im Gehirn (n = 2) und subkutan (n = 1). Eine vollständige Entfernung gelang bei 30 Patienten. Im Median überlebten die Patienten 23 Monate. Das 5‑Jahres-Überleben lag bei 33 %. Bis zu einer nachweisbaren Krankheitsprogredienz vergingen im Median allerdings nur 7 Monate. In dieser Studie machte es keinen Überlebensunterschied, ob die Filiae nach einer Chemotherapie oder direkt reseziert wurden. Auch spielte es keine Rolle, ob einzelne oder mehrere Metastasen vorhanden waren [19].
Abe et al. untersuchten das Outcome eines ebenfalls heterogen metastasierten Patientenkollektivs, bestehend aus 15 primär und 33 im Verlauf metastasierten Patienten. Lediglich bei 2 Patienten enthielten entnommene suspekte Lymphknoten und ein Lokalrezidiv vitales Tumorgewebe. Patienten mit Metastasenresektion überlebten 42 Monate, nichtoperierte lediglich 10 Monate. In der multivariaten Analyse waren >5 verabreichte Zyklen Chemotherapie, eine operative Metastasenentfernung sowie die Abwesenheit eines Lokalrezidivs und von Leber- und Knochenfiliae positiv mit einem verlängerten Überleben assoziiert [20]. Einige Arbeitsgruppen untersuchten den Einfluss des Metastasenortes. Dabei zeigte sich ein günstigeres Outcome für Patienten, welche sich einer chirurgischen Sanierung von Lungenmetastasen unterzogen hatten. Kanzaki et al. berichteten von 18 Urothelkarzinompatienten, bei denen pulmonale Metastasen entfernt wurden. Nach 3 Jahren lebten noch 59,8 %, nach 5 Jahren 46,5 % der Erkrankten. Die 5‑Jahres-Überlebensrate von Patienten mit solitären Metastasen betrug 85,7 %, während die von Patienten mit Mehrfachmetastasen 20 % betrug [21]. Matsuguma et al. zeigten bei 32 pulmonal Metastasektomierten eine 5‑Jahres-Überlebensrate von 50 %. 2 weitere Studien betonten den prognostisch günstigeren Impact einer alleinigen pulmonalen Metastasierung, wobei sich eine Metastasengröße von <3 cm als besonders günstiger Faktor erwies und mit längerem Überleben assoziiert war [14, 22].

Fazit für die Praxis

  • Die chirurgische Metastasenresektion beim metastasierten Urothelkarzinom (mUC) der Harnblase kann als Teil eines individuellen Therapiekonzeptes eingesetzt werden.
  • Die Datenlage zur Metastasenchirurgie ist schwach, und die Evidenzlage gering.
  • Für eine sehr selektierte Patientengruppe zeichnet sich ein Benefit im Falle einer Metastasektomie ab. Patienten mit Lymphknotenmetastasen, welche auf eine induktive Chemotherapie ansprechen, profitieren wahrscheinlich von einer anschließenden Lymphknotendissektion.
  • Zumindest im Falle von symptomatischen Metastasen besteht die Möglichkeit, durch die Entfernung von schmerzenden oder einschränkenden Metastasen die Lebensqualität zu verbessern.
  • Mit Fortschreiten medizinischer Entwicklungen, u. a. bei den bildgebenden Verfahren (z.B. FDG-PET), wird es ein neues Interesse an der Metastasektomie geben. Hierbei wird es eine Verschiebung zu aggressiveren lokalen Therapien geben, sei es chirurgisch oder durch stereotaktische Radiotherapie.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

N. Garstka und S. Shariat geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Literatur
1.
2.
Zurück zum Zitat Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Geller N, Herr HW et al (1989) Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 64(12):2448–2458CrossRef Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Geller N, Herr HW et al (1989) Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 64(12):2448–2458CrossRef
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Zurück zum Zitat Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, Ricci S, Dogliotti L, Oliver T et al (2005) Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 23(21):4602–4608. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.07.757 CrossRefPubMed Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, Ricci S, Dogliotti L, Oliver T et al (2005) Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 23(21):4602–4608. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2005.​07.​757 CrossRefPubMed
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Zurück zum Zitat Herr HW, Donat SM, Bajorin DF (2001) Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol 165(3):811–814CrossRef Herr HW, Donat SM, Bajorin DF (2001) Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol 165(3):811–814CrossRef
22.
Metadaten
Titel
Metastasenchirurgie beim Harnblasenkarzinom: Sinn oder Unsinn
verfasst von
Nathalie Garstka, BSc
Univ. Prof. Dr. Shahrokh François Shariat
Publikationsdatum
28.02.2020
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
Journal für Urologie und Urogynäkologie/Österreich / Ausgabe 2/2020
Print ISSN: 1023-6090
Elektronische ISSN: 1680-9424
DOI
https://doi.org/10.1007/s41972-020-00094-7

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