Neue endokrine Therapiekonzepte beim Mammakarzinom
- Open Access
- 09.02.2026
- Mammakarzinom
- Originalien
Erschienen in:
Zusammenfassung
Patientinnen mit hormonabhängigem Her2-negativem Brustkrebs haben im adjuvanten Setting auch nach 5 Jahren ein erhöhtes Risiko für Spätrezidive. Daher ist es essenziell, Patientinnen nach gewissen Kriterien in „high risk“ versus „low risk“ zu unterteilen, um jene herauszufiltern, die von einer intensivierten antihormonellen Therapie im Sinne einer Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren sowohl im „invasive disease-free survival“ (IDFS) als auch im „overall survival“ (OS) profitieren.
Im metastasierten Setting gilt es, eine optimale Erstlinientherapie zu definieren und hier ein sehr individuelles zielgerichtetes Konzept je nach endokriner Sensitivität und somit Wahrscheinlichkeit einer endokrinen Resistenz zu erstellen. Diese Resistenz wird durch Gen-Panels definiert, die entweder aus der Biopsie einer Metastase oder durch „liquid biopsy“ (je nach Marker) analysiert werden. Die derzeit getesteten Mutationen umfassen neben BRCA1/2 nun auch PI3K, AKT, PTEN und ESR1. Es kommen hierfür laufend neue „targeted therapies“ auf den Markt, die oral eingenommen werden und trotz eigenen Nebenwirkungsprofils eine gute Lebensqualität und weniger Krankenhausaufenthalte bei gleichzeitig besserer Wirksamkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen Chemotherapie aufweisen.
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Intensivierte antihormonelle Therapie im adjuvanten Setting
In der Adjuvanz gibt es zwei zugelassene CDK4/6-Inhibitoren – Abemaciclib und Ribociclib.
Die Studien, die zur Zulassung dieser Substanzen geführt haben, waren die MonarchE-Studie für Abemaciclib und die NATALEE-Studie für Ribociclib.
Diese beiden Studien unterscheiden sich in verschiedenen Bereichen wie den Einschlusskriterien, der Dauer der Medikamenteneinnahme, deren Dosierung, der erlaubten Kombination mit antihormonellen Therapieformen usw.
Abemaciclib 150 mg wird 2‑mal täglich durchgehend eingenommen und darf sowohl mit Aromatasehemmern als auch mit Tamoxifen ± GnRH-Analoga (Gonadotropin releasing hormone- Analoge) kombiniert werden.
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Im Unterschied dazu wird Ribociclib 400 mg (entspricht 2‑mal 200 mg als Tabletten) einmal täglich für 3 Wochen eingenommen und danach für eine Woche pausiert. Ribociclib wird mit Aromatasehemmern ± GnRH-Analoga kombiniert, nicht aber mit Tamoxifen.
Die Einnahme von Abemaciclib erfolgt über 2 Jahre, jene von Ribociclib über 3 Jahre.
Bezüglich der Zulassung gibt es zwei hervorzuhebende Unterschiede:
Ribociclib kann ab Stadium IIa auch für N0-Patientinnen zum Einsatz kommen, sofern sie zusätzliche High-risk-Kriterien erfüllen, während Abemaciclib auch bereits bei Stadium Ib (pT1pN1mi) und G3 verwendet werden kann.
Beide Substanzen zeigen einen signifikanten IDFS-Benefit im Vergleich zu einer alleinigen antihormonellen Therapie, der nach der 2‑ bzw. 3‑jährigen Therapiephase weiterhin anhält. Abemaciclib führt nach einem medianen Follow-up von 54 Monaten zu einer Risikoreduktion für ein IDFS-Ereignis von 32 % und Ribociclib nach einem medianen Follow-up von 55,4 Monaten zu einer IDFS-Risikoreduktion von 28,4 %.
Beim ESMO 2025 in Berlin wurde erstmals auch ein signifikanter OS-Benefit für Abemaciclib präsentiert: Nach einem medianen Follow-up von 6,3 Jahren kam es durch die Kombination mit Abemaciclib zu einer 15,8 %igen Risikoreduktion, an Brustkrebs zu versterben, im Vergleich zu einer alleinigen antihormonellen Therapie.
Nebenwirkungen und deren Management
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen dieser beiden Substanzen gehören Diarrhö, Fatigue, Neutropenie und Erhöhung der Leberwerte.
In der MonarchE-Studie kam es in 18,5 % und in der NATALEE-Studie in 19 % zu Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen, und das vor allem in den ersten 3–4 Monaten.
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Vor Beginn der Behandlung mit CDK4/6-Hemmern ist daher ein ausführliches Aufklärungsgespräch über mögliche Nebenwirkungen und deren Management unabdingbar. So ist es zum Beispiel zu Beginn einer Abemaciclibtherapie unbedingt erforderlich, ein Rezept für Loperamid mitzugeben und die Patientinnen genau zu instruieren, wie bei Auftreten von Diarrhö damit umzugehen ist.
Des Weiteren sind auch die niedergelassenen Ärzte über die regelmäßig durchzuführenden Laborkontrollen (Blutbild und Leberenzyme) zu informieren.
Erhöhungen der Leberwerte können vor allem bei Ribociclib auftreten und je nach Befund ist ein adäquates Management begonnen mit einer Pausierung bis hin zur Dosisreduktion durchzuführen.
Ein wichtiges Thema ist auch die Neutropenie, die bei CDK4/6-Hemmern generell auftreten kann und im Unterschied zur chemotherapieinduzierten Neutropenie nicht durch Apoptose der proliferierenden Neutrophilen, sondern durch Zellzyklus-Arrest der proliferierenden neutrophilen Vorläuferzellen entsteht. Somit gilt es hier nicht primär mit G‑CSF zu stimulieren, sondern die Therapie zu pausieren bzw. die Dosis anzupassen.
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Gerade während der ersten 3 Zyklen ist eine regelmäßige Kontrolle und Führung der Patientinnen essenziell, um durch ein gezieltes Nebenwirkungsmanagement eine gute Lebensqualität und somit auch die Compliance für die geplante mehrjährige Therapie aufrechtzuerhalten.
Intensivierte antihormonelle Therapie im metastasierten Setting
Hier haben wir neben den bereits erwähnten einen weiteren zugelassenen CDK4/6-Hemmer namens Palbociclib.
Bei einer BRCA1/2-Mutation ist der Einsatz von PARP-Inhibitoren (Olaparib, Talazoparib) bereits lange etabliert.
Hemmung von PI3K/AKT/mTOR
Die SOLAR-1-Studie konnte einen statistisch signifikanten Vorteil im PFS („progression-free survival“) bei PIK3CA-mutierten Patientinnen zeigen, welche Fulvestrant in Kombination mit Alpelisib, einem PIK3CA-Inhibitor, erhalten haben im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo (p < 0,001). Eine weitere erwähnenswerte Studie ist Capitello-291, die bei Patientinnen mit AKT-Mutation einen PFS-Vorteil von Fulvestrant plus Capivasertib versus Placebo (p < 0,001) gezeigt hat.
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Des Weiteren gibt es eine Substanz namens Gedatolisib, die sowohl PI3K als auch mTOR hemmt und somit einen „dual-target inhibitor“ darstellt. Sie führte zu einem signifikanten PFS-Benefit in der VIKTORIA-1-Studie, in der sie entweder als Doublet-Therapie mit Fulvestrant oder als Triplet-Therapie mit Fulvestrant und Palbociclib bei Patientinnen mit einem Progress unter CDK4/6-Hemmern und Aromatasehemmern kombiniert und mit einer alleinigen Fulvestranttherapie verglichen wurde.
Eine weitere nennenswerte Triplet-Therapie stellt die in der INAVO-120-Studie getestete Kombination aus Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant dar. In dieser Studie wurde diese Triplet-Kombination im Vergleich zu Placebo plus Palbociclib und Fulvestrant bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation und Progress innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung einer adjuvanten antihormonellen Therapie untersucht mit signifikanter Verbesserung des PFS.
Auch bei diesen Substanzen muss man sich natürlich mit einem anderen Nebenwirkungsprofil, etwa mit Hyperglykämie, Diarrhö, Rash, Stomatitis und Nausea, auseinandersetzen.
Selektive Estrogenrezeptor-Degrader (SERD)
Bei einem Progress unter CDK4/6-Hemmern im metastasierten Setting sollte auch auf eine ESR1-Mutation getestet werden, da bei einer solchen SERD zum Einsatz kommen können. Hierbei handelt es sich ebenfalls um oral einzunehmende Medikamente, welche bei gutem Nebenwirkungsprofil auch als Monotherapie verabreicht werden können.
Nennenswerte Studien, die einen Vorteil im PFS gezeigt haben, sind unter anderen die EMERALD-Studie (Elacestrant), die EMBER-3-Studie (Imlunestrant) und die VERITAC-Studie (Vepdegestrant).
Einen weiteren interessanten Ansatz konnte die SERENA-6-Studie zeigen, bei der Patientinnen unter CDK4/6-Hemmern und Aromatasehemmern im „first-line setting“ alle 2–3 Monate eine „liquid biopsy“ erhielten zur Untersuchung auf eine ESR1-Mutation. Wurde eine solche Mutation entdeckt ohne gleichzeitigen sichtbaren Progress, wurden die Patientinnen randomisiert in eine Gruppe, die die laufende Therapie weiter bekommen hat, oder in jene, welche zusätzlich einen SERD, in diesem Fall Camizestrant, erhielt. Und auch bei dieser Studie hat man einen PFS-Vorteil für die Gruppe mit dem SERD gesehen.
„Re-challenge“ von CDK4/6-Hemmern
Ein weiterer interessanter und in diversen Studien untersuchter Ansatz ist eine „re-challenge“ mit CDK4/6-Hemmern nach einem Progress unter CDK4/6-Hemmern, wobei man klar zeigen konnte, dass ein Wechsel auf einen anderen CDK4/6-Inhibitor, zum Beispiel von Palbociclib auf Ribociclib (MAINTAIN-Studie) oder von Palbo- oder Ribociclib auf Abemaciclib (POST-MONARCH-Studie), zu einem signifikanten PFS-Benefit führt.
Was tun bei weiterem Progress nach all den oben genannten vielversprechenden Ansätzen?
Auch zu diesem Zeitpunkt gibt es Alternativen zu herkömmlichen Chemotherapien, die zielgerichtet und somit effektiver als diese sind.
Hier haben sich die „antibody-drug conjugates“ (ADC) bewährt, welche wie ein trojanisches Pferd funktionieren: Kleine Chemotherapiemoleküle sind mit einem Antikörper verbunden, der wie bei Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) an den Her2-Rezeptor der Tumorzelle andockt und die auf diese Weise die Chemotherapiemoleküle in das Zellinnere transportiert, wodurch diese dann gezielt zerstört wird. Im Fall von Sacituzumab Govitecan und Datopotamab Deruxtecan handelt es sich um Antikörper gegen TROP2, welche sowohl bei Her2-low- als auch bei Her2-negativen Subtypen im „3rd-line setting“ Anwendung finden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
D. Gschwantler-Kaulich gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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