Die Zeitbombe fürs Herz: Diabetes und Dyslipidämie

Personen mit Diabetes mellitus haben häufig Komorbiditäten, die zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren darstellen. Hierzu zählen erhöhte LDL-Cholesterinwerte, bei denen eine lipidsenkende Therapie indiziert ist. Die CLEAR-Outcome-Studie zur kardiovaskulären Risikoreduktion einer Behandlung mit Bempedoinsäure liefert Subgruppenanalysen auch zu diesem Patientenkollektiv.

In der Lipidsenkung eingesetzte Medikamente müssen in kardiovaskulären Outcome Trials (CVOT) den Nachweis erbringen, positive Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risiko der Patienten zu haben. Die im Jahr 2023 publizierte CLEAR -Outcomes-Studie erbrachte überzeugende Daten unter LDL-C-senkender Behandlung mit Bempedoinsäure.¹ An 1.250 Institutionen in 32 Ländern wurden 13.970 Personen mit Statin-Intoleranz und bestehenden oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in eine Placebogruppe und eine Verumgruppe mit Bempedoinsäure randomisiert. Bemerkenswert ist neben dem sehr großen Umfang der Studie mit fast 14.000 Teilnehmenden vor allem die außergewöhnlich hohe Frauenquote von 48 Prozent.

Studiendesign
Die Teilnehmenden mussten einen LDL-C-Ausgangswert von >100 mg/dl aufweisen, im Mittel lag der Wert bei 139 mg/dl. 30 Prozent der Teilnehmenden waren in Primärprävention, 70 Prozent in Sekundärprävention, und annähernd die Hälfte wies einen Diabetes mellitus auf. Die Verumgruppe erhielt täglich 180 mg Bempedoinsäure oral. Als primärer Endpunkt wurde eine Kombination aus vier Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) gewählt: nicht-fataler Myokardinfarkt, nicht-fataler Schlaganfall, koronare Revaskularisation und kardiovaskulärer Tod (MACE-4). Das mittlere Follow-up von CLEAR-Outcomes betrug 40,6 Monate.

Gesamtkohorte
Nach sechs Monaten Behandlung mit Bempedoinsäure konnte eine LDL-C-Reduktion von 20,3 Prozent verglichen zum Ausgangswert nachgewiesen werden, nach 60 Monaten eine Reduktion um 26,1 Prozent.¹
Der primäre Endpunkt wurde signifikant reduziert (HR 0,87 vs. Placebo), entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 13 Prozent und einer Number Needed to Treat (NNT) von 63. Auch für die Endpunkte koronare Revaskularisation (HR 0,81, Risikoreduktion 19 Prozent) sowie fataler und nicht-fataler Myokardinfarkt konnten signifikante Ergebnisse gezeigt werden. Eine HR von 0,77 mit einer Risikoreduktion von 23 Prozent bedeutet, dass etwa 1 von 4 Myokardinfarkten verhindert werden konnte.
Die Senkung des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP) um etwa 20 Prozent in CLEAR-Outcomes deutet auf positive Effekte auf die systemische Inflammation hin. hsCRP ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskulären Tod assoziiert.² Eine signifikante Reduktion ist für Statine und für Bempedoinsäure nachgewiesen.

Subgruppe Diabetes mellitus
Bei einem Anteil von nur 12,9 Prozent an Personen mit normoglykämischer Stoffwechsellage hochinteressant ist auch die einschlägige Subgruppenanalyse in CLEAR Outcomes. 45,6 Prozent der Teilnehmenden hatten Diabetes, 41,5 Prozent Prädiabetes.³ Auch bei diesen Subgruppen waren die Ergebnisse aussagekräftig und bestätigten die Ergebnisse der Gesamtkohorte. Der LDL-C-senkende Effekt durch Bempedoinsäure war in all diesen Subgruppen konsistent (Diabetes -24 Prozent, Prädiabetes -25 Prozent, Normoglykämie -26 Prozent). Die relative Risikoreduktion hinsichtlich dem primären Endpunkt (4-Punkt-MACE) war bei Patienten mit Diabetes, Prädiabetes und Normoglykämie gleich hoch. Bei Diabetes zeigte sich aber eine mit 2,4 Prozent stärker ausgeprägte absolute Risikoreduktion (ARR). Diese lag bei Prädiabetes bei 0,6 Prozent und bei Normoglykämie bei 1,9 Prozent.
Anders als für Statine, die bei Personen mit Diabetes eine Erhöhung von Blutglukose- und HbA_1c-Werten bedingen können und mit einem moderaten, dosisabhängigen Risiko für New-Onset-Diabetes assoziiert sind, wurde für die Behandlung mit Bempedoinsäure kein erhöhtes Risiko für einen neu auftretenden Diabetes und auch keine Verschlechterung des HbA_1c beobachtet (HR 0,95 vs. Placebo).^3,4,5
  

Weitere Subgruppenergebnisse
Mit einem mittleren Body Mass Index (BMI) von rund 30 kg/m² (bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes 31,2 kg/m²) war auch Adipositas in der CLEAR Outcomes Studie stark vertreten. Die Ergebnisse in dieser Subgruppe decken sich mit jenen der Gesamtkohorte und anderer Subgruppen: LDL-C-Senkung 22,5 Prozent, Reduktion des 4-Punkt-MACE um 23 Prozent gegenüber der Placebo-Gruppe.³ In der Gesamtkohorte wurde unter Bempedoinsäure eine moderate Gewichtsreduktion verglichen mit Placebo beobachtet.
In der primärprophylaktischen Kohorte, in welcher der Anteil von Personen mit Diabetes mit 65 Prozent und der Anteil an Frauen (60 Prozent) überdurchschnittlich hoch war, zeigte sich dieselbe signifikante LDL-C-Reduktion (21,3 Prozent).⁶ Auch die Senkung des hsCRP um 21,5 Prozent deckt sich mit der Gesamtkohorte. Noch größer als in der Gesamtkohorte waren bei Patienten in Primärprävention die absolute Risikoreduktion (2,3 Prozent vs. 1,6 Prozent) und die NNT (43 vs. 63).
In das Gesamtbild, das für alle Subgruppen in der CLEAR-Outcomes-Studie die Wirksamkeit für Bempedoinsäure nachweist, fügt sich auch der Geschlechtervergleich ein. Effektivität und Verträglichkeit sowie die Risikoreduktion für die Endpunkte sind für die Subgruppen Frauen und Männer vergleichbar, mit leichten Wirksamkeitsvorteilen bei Männern (ARR 1,8 vs. 1,3 Prozent; NNT 55 vs. 77).⁷

Zusammenfassung
 Die CLEAR-Outcomes-Studie weist für die lipidsenkende Behandlung mit Bempedoinsäure neben der Reduktion von LDL-Cholesterin und hsCRP eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Risikos nach. Die Ergebnisse sind in der Gesamtkohorte wie in allen analysierten Subgruppen konsistent.
Bempedoinsäure erhöht nicht das Risiko für einen neu auftretenden Diabetes und zeigt bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes keine negativen Auswirkungen auf Blutglukose und HbA_1c. Die absolute Risikoreduktion durch eine Behandlung mit Bempedoinsäure ist bei Personen mit Diabetes mit 2,4 Prozent noch höher als in der Gesamtkohorte.   Die absolute Risikoreduktion durch eine Behandlung mit Bempedoinsäure ist bei Personen mit Diabetes mit 2,4 Prozent noch höher als in der Gesamtkohorte.

^Referenzen:

^{1. Nissen SE et al. N Engl J Med. 2023;388(15):1353–1364}

^{2. Ridker PM et al. Circulation. 2024 Jan 2;149(1):28-35} 

^{3. Ray KK et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(1):19–28}

^{4. CTTC. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 May;12(5):306-319}

^{5. Erqou S, Lee CC, Adler AI. Diabetologia. 2014;57(12):2444-2452}

^{6. Nissen SE et al. JAMA. 2023;330(2):131–140}

^{7. Cho L et al. Circulation. 2024 May 28;149(22):1775-1777}

3 Fragen, 3 Antworten

Warum Lipidsenkung bei Diabetes besonders wirksam ist

Interview mit
MR OA Dr. Helmut Brath 
Diabetes- und Fettstoffwechselambulanz, Gesundheitszentrum Favoriten, Wien

Wie häufig sehen Sie bei Ihren Patientinnen und Patienten Überschneidungen unterschiedlicher Stoffwechselerkrankungen, im Speziellen von Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus?

Helmut Brath: Wenn wir bei Menschen mit Diabetes genau hinschauen, sehen wir bei fast allen eine behandlungswürdige Hypercholesterinämie, und zwar unabhängig vom Diabetestyp. Menschen mit Diabetes haben ein höheres kardiovaskuläres Risiko. Nach den ESC-Guidelines von 2019 und dem topaktuellen Update von August 2025 besteht bei Menschen mit Typ-1-Diabetes unter 35 Jahren sowie bei Typ-2-Diabetes unter 50 Jahren und einer Diabetesdauer von weniger als 10 Jahren schon ein moderates Risiko.⁸ Das LDL-C sollte in diesen Fällen bereits unter 100 mg/dl gehalten werden. Bei Personen mit Diabetes ohne Endorganschäden, aber einer Diabetesdauer von mehr als zehn Jahren oder zusätzlichen Risikofaktoren wie Hypertonie oder Zigarettenrauchen sollte das LDL-C unter 70 mg/dl liegen. Bei Endorganschäden, etwa einer häufig vorliegenden Albuminurie, besteht ein sehr hohes Risiko und es wird ein LDL-C-Zielwert von unter 55 mg/dl empfohlen.

Gibt es in der LDL-C-senkenden Behandlung von Personen mit Diabetes besondere Aspekte zu beachten?

Brath: Ja, durchaus. Wir haben ganz klare Zielvorgaben und Empfehlungen seitens der ESC-Leitlinien. Zweitens zeigt eine sehr große Meta-Analyse von 176 Studien mit 4,14 Millionen Menschen, dass im Schnitt 9,1 Prozent der Personen eine Statinunverträglichkeit haben.⁹ Menschen mit Diabetes haben eine um knapp 27 Prozent höhere Wahrscheinlichkeit für eine Statinunverträglichkeit. Die Wahrscheinlichkeit, dass wir geringere Statin-Dosen verabreichen oder statt eines Statins auf ein anderes Medikament wie etwa die Bempedoinsäure wechseln müssen, ist bei Menschen mit Diabetes höher. Hinzu kommt, dass es bei Menschen mit Diabetes unter Statintherapie zu einer geringfügigen Verschlechterung der glykämischen Kontrolle kommen kann, und bei Menschen ohne Diabetes, zu einer etwas beschleunigten Entwicklung vom Prädiabetes hin zum Diabetes.

Wie bewerten Sie die Ergebnisse der CLEAR-Outcomes-Studie für Personen mit sowohl Diabetes mellitus als auch Hypercholesterinämie?

Brath: Bei dieser kardiovaskulären Risikogruppe in CLEAR Outcomes weisen nur 12,9 Prozent der Teilnehmenden keine gestörte Glukosetoleranz auf. Über 85 Prozent hatten einen Prädiabetes oder Diabetes. Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen sind nahezu wie zwei Seiten einer Medaille. Deshalb müssen wir bei allen kardiovaskulär erkrankten Personen sehr genau auf einen Diabetes oder Prädiabetes screenen. Weiters fällt auf, dass die relative Risikoreduktion für den primären Endpunkt in der Gruppe mit Diabetes gleich gut war wie in der Gesamtkohorte. Wichtig daran ist aber: Das bedeutet eine höhere absolute Risikoreduktion, da das absolute Risiko von Personen mit Diabetes höher ist. Die Lipidsenkung, in diesem Fall mit Bempedoinsäure, ist bei Personen mit Diabetes also noch effizienter und die Number Needed to Treat entsprechend geringer. Drittens war in CLEAR Outcomes zu beobachten, dass es unter Behandlung mit Bempedoinsäure – im Gegensatz zu einer Statintherapie – zu keiner Verschlechterung der glykämischen Kontrolle kam. Das ist natürlich sehr schön.  

Referenzen:

8. Mach F et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190

9. Bytyçi I et al. Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. Eur Heart J. 2022;43(34):3213–3223