Z Gastroenterol 2016; 54(05): 456-467
DOI: 10.1055/s-0042-103694
Mitteilungen
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Vedolizumab in der Behandlung der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn – ein Konsensus der Arbeitsgruppe „Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen“ der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie

G. Novacek
1   Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Wien, Austria
,
C. Dejaco
1   Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Wien, Austria
,
H. P. Gröchenig
2   Abteilung für Innere Medizin, Krankenhaus der Barmherzige Brüder, St. Veit an der Glan, Austria
,
C. Högenauer
3   Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Graz, Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz, Austria
,
P. Knoflach
4   1. Interne Abteilung, Klinikum Wels, Austria
,
W. Miehsler
5   Abteilung für Innere Medizin, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Salzburg, Austria
,
A. Moschen
6   Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Innsbruck, Austria
,
W. Petritsch
3   Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Graz, Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz, Austria
,
H. Vogelsang
1   Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Wien, Austria
,
H. Tilg
6   Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Innsbruck, Austria
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
16 March 2016 (online)

Einleitung

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die beiden Hauptformen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) [1] [2]. Sie sind durch abdominelle Schmerzen, Diarrhoen, die im Falle der Colitis ulcerosa häufig blutig sind, und Müdigkeit sowie einen oft chronisch-relapsierenden Verlauf gekennzeichnet. Intestinale Komplikationen wie Stenosen, Fisteln, Abszesse und das Auftreten von kolorektalen Karzinomen können Operationen erforderlich machen.

Das Therapieziel ist die kortisonfreie Remission [3] [4]. Aufgrund ihrer prognostischen Aussagekraft erlangt auch die mukosale Heilung zunehmende Bedeutung [5] [6]. Die gängigen Therapien reichen von Mesalazin, über Glukokortikoide, Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) bis hin zu Tumornekrosefaktor-(TNF)-α-Antikörpern [3] [4] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]. Ein Teil der Patienten spricht jedoch auch auf die Therapie mit TNF-α-Antikörpern nicht an, hat trotz primären Ansprechens einen sekundären Wirkungsverlust oder entwickelt Nebenwirkungen, die ein Absetzen der Therapie erforderlich machen [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]. Ein Versagen auf eine Therapie mit einem TNF-α-Antikörper verringert die Ansprechrate auf einen zweiten Vertreter dieser Medikamentengruppe, sodass nicht nur der Bedarf für weitere wirksame Medikamente im Allgemeinen, sondern auch mit einem anderen Wirkmechanismus im Speziellen gegeben ist [8] [17].

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch an das α4β7-Integrin bindet und dadurch ein neues und darmselektives Wirkprinzip besitzt. Vedolizumab ist seit Mai 2014 in der Europäischen Union für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa und mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn zugelassen, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der TNF-α-Antikörper unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Therapie aufweisen [18] [19]. Die empfohlene Dosierung beträgt unabhängig vom Körpergewicht 300 mg i. v., die zu Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen verabreicht werden.

Zulassungstext für Colitis ulcerosa

Vedolizumab ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Antikörper unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Zulassungstext für Morbus Crohn

Vedolizumab ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Antikörper unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt für beide Indikationen 300 mg i. v., die zu Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen verabreicht werden.

Der vorliegende Konsensusbericht der Arbeitsgruppe „Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen“ der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH) soll ein praktischer Leitfaden für den Einsatz von Vedolizumab bei Patienten mit einer CED sein und entstand in ähnlicher Art wie frühere Konsensusstatements dieser Arbeitsgruppe [20] [21]. Die Teilnehmer des Konsensus, die auch die Autoren dieses Berichts sind, wurden von GN ausgesucht und erarbeiteten Entwürfe für Text und Empfehlungen zu den von GN vorgeschlagenen Themen (Delphi-Prozess). Alle Konsensusteilnehmer sind Mitglieder der Arbeitsgruppe „Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen“ der ÖGGH und haben langjährige Erfahrung in der Behandlung von ambulanten und stationären Patienten mit CED. Empfehlungen und Text basieren auf der verfügbaren Literatur (systematische Literatursuche mittels MedLine/PubMed und Cochrane Database sowie Abstracts der großen internationalen Kongresse) und wurden hinsichtlich Evidenzgrad (Level of Evidence, EL) und Empfehlungsgrad (Grade of Recommendation, RG) entsprechend dem Oxford Centre for Evidence Based Medicine bewertet ([Tab. 1]). Die Statements wurden im Rahmen eines Treffens am 21.1.2015 von den Konsensusteilnehmern erarbeitet und am 18.4.2015 im Rahmen des jährlich stattfindenden Treffens der Arbeitsgruppe „Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen“ in Weyregg (Österreich) der ÖGGH vor einer größeren Teilnehmerzahl präsentiert, diskutiert und zur Abstimmung gebracht. Ein Statement galt als angenommen, wenn es eine Zustimmung von mindestens 80 % erhielt. Die Kapitel des Konsensusberichts wurden von den jeweiligen Teilnehmern verfasst, von allen anderen Autoren überarbeitet, und die finale Version wurde von allen akzeptiert.

Tab. 1

Evidenz- und Empfehlungsgrade basierend auf dem Oxford Centre for Evidence Based Medicine. (Quelle: „The Oxford 2011 Levels of Evidence“. http://www.cebm.net/index.aspx?o = 5653).

Level of Evidence (Treatment Benefits)

1[1]

Systematic review of randomized trials or n-of-1 trials

21

Randomized trial or observational study with dramatic effect

31

Non-randomized controlled cohort/follow-up study[2]

41

Case-series, case-control studies, or historically controlled studies2

51

Mechanism-based reasoning

Level of Evidence (Treatment Harms)

11

Systematic review of randomized trials, systematic review of nested case-control studies, n-of-1 trial with the patient you are raising the question about, or observational study with dramatic effect

21

Individual randomized trial or (exceptionally) observational study with dramatic effect

31

Non-randomized controlled cohort/follow-up study (postmarketing surveillance) provided there are sufficient numbers to rule out a common harm. (For long-term harms the duration of follow-up must be sufficient.)2

41

Case-series, case-control, or historically controlled studies2

51

Mechanism-based reasoning

Grades of Recommendation

A

Consistent level 1 studies

B

Consistent level 2 or 3 studies or extrapolation from level 1 studies

C

Level 4 studies or extrapolation from level 2 or 3 studies

D

Level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level

1 Level may be graded down on the basis of study quality, imprecision, indirectness (study PICO does not match questions PICO [Patient, Intervention, Comparison, Outcome]), because of inconsistency between studies, or because the absolute effect size is very small; Levels may be graded up if there is a large or very large effect size.


2 As always, a systematic review is generally better than an individual study.


 
  • Literatur

  • 1 Danese S, Fiocchi C. Ulcerative colitis. N Engl J Med 2011; 365: 1713-1725
  • 2 Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn's disease. Lancet 2012; 380: 1590-1605
  • 3 Dignass A, Lindsay JO, Sturm A et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2012; 6: 991-1030
  • 4 Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. J Crohns Colitis 2010; 4: 28-62
  • 5 Peyrin-Biroulet L, Ferrante M, Magro F et al. Results from the 2nd Scientific Workshop of the ECCO. I: impact of mucosal healing on the course of inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011; 5: 477-483
  • 6 Sandborn WJ. Mucosal healing in inflammatory bowel disease. Rev Gastroenterol Disord 2008; 8: 271-272
  • 7 Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462-2476
  • 8 Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012; 142: 257-265
  • 9 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-1549
  • 10 Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52-65
  • 11 Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 644-653
  • 12 Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-1104
  • 13 Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617-1625
  • 14 Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006; 130: 940-987
  • 15 Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 85-95
  • 16 Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 96-109
  • 17 Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 829-838
  • 18 EMA. Entyvio, Summary of Product Characteristics. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002782/human_med_001751.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 accessed: 2015/07/07
  • 19 Austria Codex online. Fachinformation Entyvio® 300mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. www.pharmazie.com http://www.takeda.at/~/media/countries/at/files/fachinfos/fachinfo_entyvio_2014-05-22.pdf accessed: 2015/03/21
  • 20 Novacek G, Dejaco C, Knoflach P et al. Adalimumab for the treatment of ulcerative colitis – a consensus report by the working group inflammatory bowel diseases of the Austrian Society of Gastroenterology and Hepatology. Z Gastroenterol 2014; 52: 204-211
  • 21 Kump PK, Krause R, Steininger C et al. Recommendations for the use of faecal microbiota transplantation "stool transplantation": consensus of the Austrian Society of Gastroenterology and Hepatology (OGGH) in cooperation with the Austrian Society of Infectious Diseases and Tropical Medicine. Z Gastroenterol 2014; 52: 1485-1492
  • 22 Abbas AK, Lichtman AHH, Pillai S (Hrsg) “Cellular and molecular immunology”. Saunders WB; 2012
  • 23 Soler D, Chapman T, Yang LL et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330: 864-875
  • 24 von Andrian UH, Engelhardt B. Alpha4 integrins as therapeutic targets in autoimmune disease. N Engl J Med 2003; 348: 68-72
  • 25 Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol 1997; 151: 97-110
  • 26 Arihiro S, Ohtani H, Suzuki M et al. Differential expression of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) in ulcerative colitis and Crohn's disease. Pathol Int 2002; 52: 367-374
  • 27 Bloomgren G, Richman S, Hotermans C et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012; 366: 1870-1880
  • 28 Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354: 924-933
  • 29 Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699-710
  • 30 Feagan B, Sandborn WJ, Smyth M et al. Effects of continued vedolizumab therapy for ulcerative colitis in week 6 induction therapy nonresponders. J Crohns Colitis 2014; 8: S276-S277
  • 31 An open-label study of vedolizumab (MLN0002) in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease (GEMINI LTS). NCT00790933 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790933 accessed: 2015/08/03
  • 32 Sands B, Dubinsky M, Vermeire S et al. Effects of increased vedolizumab dosing frequency on clinical remission and response in ulcerative colitis and Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: S67
  • 33 Sands BE, Dubinsky MC, Vermeire S et al. Effects of increased vedolizumab dosing frequency on disease activity in ulcerative colitis and Crohn's disease. United European Gastroenterol J 2014; 2: A67
  • 34 Sands B, Feagan B, Rutgeerts P et al. Vedolizumab induction therapy for patients with Crohn's disease and prior anti-tumour necrosis factor antagonist failure: a randomised, placebor-controlled, double-blind, multicentre trial. J Crohns Colitis 2013; 7: S5-S6
  • 35 Feagan B, Rutgeerts P, Sands B et al. Vedolizumab maintenance therapy for ulcerative colitis: results of GEMINI I, a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter, phase 3 trial. Am J Gastroenterol 2012; 107 (Suppl. 01) S609
  • 36 Feagan B, Sands B, Sankoh S et al. Efficacy of vedolizumab in ulcerative colitis by prior treatment failure in GEMINI I, a randomised, placebo-controlled, double-blind, multi-centre trial. J Crohns Colitis 2013; 7: S216
  • 37 Panaccione R, Ghosh S, Middleton S et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 392-400
  • 38 Colombel JF, Siegel CA, Abhyankar B et al. Safety of vedolizumab alone or with concomitant corticosteroids and/or immunosuppressants with ulcerative colitis or Crohn's disease. United European Gastroenterol J 2014; 2: A82
  • 39 Feagan BG, Greenberg GR, Wild G et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. N Engl J Med 2005; 352: 2499-2507
  • 40 Parikh A, Leach T, Wyant T et al. Vedolizumab for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized controlled phase 2 dose-ranging study. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1470-1479
  • 41 Rosario M, Dirks NL, Gastonguay MR et al. Population pharmacokinetics-pharmacodynamics of vedolizumab in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 188-202
  • 42 Reinisch W, Lewis JD, Dassopoulos T et al. Clinical response and remission with vedolizumab across a range of baseline fecal calprotectin levels in ulcerative colitis: results from GEMINI I. J Crohns Colitis 2015; 9: S47
  • 43 Parikh A, Fox I, Leach T et al. Long-term clinical experience with vedolizumab in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 1691-1699
  • 44 Feagan B, Kaser A, Smyth M et al. Long-term efficacy of vedolizumab therapy for patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2014; 109: S477-S478
  • 45 Feagan B, Kaser A, Smyth M et al. Long-term efficacy of vedolizumab therapy for ulcerative colitis. United European Gastroenterology J 2014; 2: A66-A67
  • 46 Dignass A, Eliakim R, Magro F et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2012; 6: 965-990
  • 47 Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2013; 369: 711-721
  • 48 Sandborn WJ, Feagan B, Reinisch W et al. P497 Efficacy of continued vedolizumab therapy in patients with Crohn's disease who did not respond to vedolizumab induction therapy at week 6. J Crohns Colitis 2014; 8: S274-S275
  • 49 Sands BE, Colombel JF. the GEMINI II Working Group. Vedolizumab induction therapy for Crohn’s disease: results of GEMINI II, a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter, phase 3 trial. United European Gastroenterology Week 2012; OP280
  • 50 Colombel JF. the GEMINI II Working Group. Vedolizumab maintenance therapy for Crohn's disease: results of GEMINI II, a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter phase 3 trial. United European Gastroenterology Week 2012; OP139
  • 51 Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn's disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147: 618-627
  • 52 Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395
  • 53 Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease – supplementary appendix. N Engl J Med 2013; 369: 711-721
  • 54 Sandborn W, Reinisch W, Loftus Jr EV et al. Effect of vedolizumab on health-related quality of life (HRQoL) in patients with Crohn's disease. J Crohns Colitis 2015; 9: S227
  • 55 Hanauer S, Rutgeerts P, Xu J et al. Long-term efficacy of vedolizumab therapy for Crohn's disease. United European Gastroenterology J 2014; 2: A66
  • 56 Sands BE, Cohen R, Isaacs K et al. Infusion-related reactions with vedolizumab treatment in patients with UC or CD during the GEMINI 1 and GEMINI 2 clinical trials. J Crohns Colitis 2015; 9: S392-S393
  • 57 Yajnik V, Khan N, Dubinsky M et al. Efficacy and safety of vedolizumab with advancing age in patients with ulcerative colitis: results from the GEMINI 1 study. J Crohns Colitis 2015; 9: S363-S364
  • 58 Yajnik V, Khan N, Dubinsky M et al. Efficacy and safety of vedolizumab with advancing age in patients with Crohn's disease: results from the GEMINI 2 study. J Crohns Colitis 2015; S244-S245
  • 59 Rosario M, Wyant T, Milch C et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of vedolizumab in adults with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2014; 8: S42-S43
  • 60 ÖGGH. Checkliste TNF-alpha-Blocker. http://www.oeggh.at/images/stories/pdf2 / checkliste_antitnfalpha_antikoerper2011.pdf accessed: 2015/07/14
  • 61 FDA. Briefing document for the joint meeting of the gastrointestinal drugs advisory committee and drug safety and risk management advisory committee. Vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/GastrointestinalDrugsAdvisoryCommittee/UCM377621 accessed: 2015/03/22
  • 62 Dubinsky M, Mahadevan U, Vermeire S et al. Vedolizumab exposure in pregnancy: outcomes from clinical studies in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2015; 9: S361-S362
  • 63 Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R et al. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Mult Scler 2015; 21: 198-205
  • 64 Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G et al. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol 2014; 71: 891-895
  • 65 Chan AC, Carter PJ. Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2010; 10: 301-316
  • 66 Wyant T, Yang L, Fedyk E. In vitro assessment of the effects of vedolizumab binding on peripheral blood lymphocytes. mAbs 2013; 5: 842-850
  • 67 Takeda Pharmaceuticals America Inc. Entyvio package insert. www.entyvio.com accessed: 2015/07/14
  • 68 Wyant T, Leach T, Sankoh S et al. Vedolizumab affects antibody responses to immunisation selectively in the gastrointestinal tract: randomised controlled trial results. Gut 2015; 64: 77-83