Mechanisms of anti-ischemic action of prostaglandin E₁ in peripheral arterial occlusive disease

The mechanisms of anti-ischemic effects of PGE₁ in patients with peripheral arterial occlusive disease (PAD) are probably complex and clearly not limited to a direct vasodilator action. In addition to the known effects on blood flow, viscosity, fibrinolysis and platelet aggregation, the compound also inhibits monocyte and neutrophil function, suggesting that PGE₁ will also have anti-inflammatory effects. Recent research has detected additional actions of PGE₁ and prostacyclin analogs which might be relevant to its clinical efficacy. This includes inhibition of expression of adhesion molecules (E-selectin, ICAM-1, and VCAM-1), release of inflammatory cytokines (TNFalpha, MCP-1), matrix components and generation and release of growth factors (CYR61, CTGF). These actions may also contribute to the long-term effects of PGE₁, particularly in more advanced stages of PAD. Gene-expression experiments with chemically stable prostacyclins and PGE₁ suggest that several genes in vascular smooth muscle cells and fibroblasts are modified by prostaglandins at the transcriptional level. This includes TNFalpha-induced VCAM expression in vascular smooth muscle cells which appears to be inhibited via the prostaglandin EP2 receptor as well as IL-1-induced expression of the type-I collagen gene in fibroblasts. Thus, regulation of gene transcription by PGE₁ may contribute to tissue protection in critical ischemia of the lower limbs.

Die Mechanismen der anti-ischämischen Wirkung von PGE₁ bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAD) sind wahrscheinlich komplex und sicher nicht limitiert auf eine direkte vasodilatierende Wirkung. Zusätzlich zu den bekannten Effekten auf Blutfluss, Viskosität, Fibrinolyse und Plättchenaggregation hemmt die Substanz auch die Funktion von Monozyten und Neutrophilen, was für eine entzündungshemmende Wirkungskomponente spricht. Neuere Forschungsarbeiten haben weitere Wirkungen von PGE₁ und Prostacyclinanaloga aufgedeckt, die möglicherweise ebenfalls relevant für die klinische Wirksamkeit sind. Diese beinhalten eine Hemmung der Expression von Adhäsionsmolekülen (E-Selectin, ICAM-1, VCAM-1), Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen (TNFalpha, MCP-1), Bestandteilen der extrazellulären Matrix sowie Bildung und Freisetzung von Wachstumsfaktoren (CYR61, CTGF). Diese Wirkungen können ebenfalls zu Langzeit-Effekten von PGE1 beitragen, besonders bei fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung. Untersuchungen zur Genexpression in glatten Gefäßmuskelzellen und Fibroblasten haben gezeigt, dass chemisch stabile Prostacycline und PGE₁ zahlreiche Gene auf der Transkriptionsebene regulieren. Hierzu gehört die Expression von VCAM durch TNFalpha in glatten Gefäßmuskelzellen, wahrscheinlich inhibiert über den EP2 Prostaglandinrezeptor, sowie die IL-1-induzierte Expression von Typ-I Collagen in Fibroblasten. Damit ist eine Regulation der Gen-Transkription durch PGE₁ ein weiterer möglicher Faktor zur Erklärung einer gewebeprotektiven Wirkung der Substanz bei kritischer Extremitätenischämie.