Einsatz von Opioiden bei Leber- oder Niereninsuffizienz

Zusammenfassung

Hintergrund: Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz kann die Therapie mit Opioidanalgetika durch Veränderungen der Pharmakokinetik erschwert sein. Opioide werden in der Leber zu hydrophileren Verbindungen metabolisiert, die renal eliminiert werden.

Niereninsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz nimmt die Elimination der Metaboliten ab. Sind diese aktiv, wie im Fall von Morphin (Morphin-6-Glukuronid, M6G) und Pethidin (Norpethidin), kann die Wirkung verstärkt und verlängert sein, was u. a. zu einer Atemdepression führen kann. Norpethidin soll darüber hinaus eine konzentrationsabhängige neurotoxische Wirkung haben und kann Krampfanfälle auslösen. Pethidin sollte deshalb bei niereninsuffizienten Patienten nicht gegeben werden. Nach der Gabe von Kodein, Dihydrokodein und Tramadol wurde in Einzelfällen über eine Atemdepression und narkotische Wirkung berichtet. Die Elimination dieser Opioide ist bei Niereninsuffizienz reduziert und die Halbwertszeit ist verlängert. Die Pharmakokinetik von Methadon, Buprenorphin, Alfentanil, Sufentanil und Remifentanil ändert sich bei Niereninsuffizienz kaum. Dennoch wird bei Methadon eine Dosisreduktion empfohlen. Wird Fentanyl über einen längeren Zeitraum infundiert, kann das Abklingen der Wirkung deutlich verzögert sein.

Leberinsuffizienz: Bei Leberinsuffizienz nehmen die orale Bioverfügbarkeit einiger Opioide deutlich zu und die metabolische Clearance ab. Morphin, Pethidin, Dextropropoxyphen, Dihydrokodein, Buprenorphin und Pentazocin unterliegen bei normaler Leberfunktion einem hohen First-pass-Metabolismus. Bei Leberinsuffizienz ist dieser reduziert, so daß die orale Bioverfügbarkeit steigt. Zusätzlich nehmen die Clearance ab und die Halbwertszeit zu. Auch bei Tramadol wurde eine Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet. Nach Gabe von Pethidin können bei Patienten mit Leberzirrhose neurotoxische Effekte auftreten, da Norpethidin zwar in geringerer Menge gebildet, jedoch nur langsam eliminiert wird. Pethidin sollte bei Leberzirrhose nicht verwendet werden, wenn mehrfache Applikationen nötig sind. Tilidin, selbst inaktiv, wird in der Leber zum aktiven Nortilidin metabolisiert. Auch Kodein ist eine Prodrug, dessen analgetische Wirkung hauptsächlich durch den Metaboliten Morphin erzielt wird. Da bei Leberzirrhose die Metabolisierung abnimmt, sind diese Substanzen bei schwerer Leberinsuffizienz vermutlich nur schwach analgetisch wirksam. Die Kinetik von Methadon, Fentanyl, Sufentanil und Remifentanil ändert sich bei Leberinsuffizienz kaum. Die Clearance von Alfentanil nimmt ab und durch Abnahme der Plasmaproteinbindung nimmt das Verteilungsvolumen zu.

Abstract

In patients with renal or hepatic failure, the pharmacokinetics of opioids may be affected in several ways, leading to the necessity to correct the dose. The liver is the major site for biotransformation of most opioids. The major metabolic pathway is oxidation. Exceptions to this are morphine and buprenorphine, which undergo primarily glucuronidation, and remifentanil which is cleared by esther hydrolysis. The hydrophilic metabolites are predominantly excreted by the kidneys and may accumulate in patients with renal insufficiency. Some metabolites such as morphine-6-glucuronide (M6G) or normeperidine are active opioid agonists. With high concentrations they may cause narcotic effects or respiratory depression. In addition, special risks are known for normepridine that has been shown to exert neurotoxic effects with the risk of seizures. Few cases of respiratory depression following the administration of codeine, dihydrocodeine and tramdol have been reported. The elimination half-life of these drugs was prolonged. Lastly, the disposition of methadone, buprenorphine, fentanyl, sufentanyl and remifentanil appears to be unaffected in renal failure.

In patients with hepatic cirrhosis it has been shown that oxidation of opioids is reduced, resulting in a decreased drug clearance (meperidine, propoxyphene, pentazocine, tramadol and alfentanil) and increased oral bioavailability due to reduced first-pass metabolism (meperidine, propoxyphene, pentazocine, dihydrocodeine). Although glucuronidation is thought to be less affected in liver cirrhosis, the clearance of morphine was found to be decreased and its oral bioavailability increased. The consequence of reduced drug metabolism is the risk of accumulation in the body, especially with repeated administrations. As for patients with renal failure, special risks are known for meperidine with potential accumulation of normeperidine, which can cause seizures, and for propoxyphene for which several cases of hepatotoxicity have been reported. On the other hand, the analgesic activity of codeine and tilidine depends on transformation into the active metabolites, morphine and nortilidine. In the case of reduced metabolism in chronic liver disease, the analgesic action of these drugs may be compromised. Lastly, the disposition of a few opioids, such as fentanyl, sufentanil, and remifentanil, appears to be unaffected in liver disease.