Zusammenfassung
Das fortgeschrittene Wissen über die Knochenzellbiologie ermöglichte es in den letzten Jahren, molekulare Ziele im Knochenstoffwechsel zu identifizieren, die punktgenau therapeutisch angegangen werden können („druggable targets“). Osteoklasten werden über den RANK-RANK-Ligand-Signalweg und Osteoblasten über den Wnt-Signalweg reguliert. In beide Signalwege kann therapeutisch eingegriffen werden. Als Resultat werden entweder weniger (funktionierende) Osteoklasten oder mehr Osteoblasten gebildet, wird der Knochenabbau gehemmt oder der Knochenanbau gefördert. Osteoklasten resorbieren Knochenkollagen durch ihr Enzym Kathepsin K. Wird das Enzym unwirksam gemacht, geht diese Fähigkeit verloren. Da die Osteoklasten aber weiterhin in der Lage sind, den „cross-talk“ zu Osteoblasten aufrechtzuerhalten, wird die Knochenneubildung nicht reduziert. Das „parathormon-related protein“ spielt eine wichtige Rolle in der endochondralen Knochenneubildung. Ein synthetisches Analogon dieses Proteins dürfte somit eine potente knochenanabole Aktivität haben. Die Anwendung solcher neuartigen und hochwirksamen Therapieprinzipien wirft allerdings auch neue Fragen auf wie die nach Sequenztherapie, Therapiedauer, noch unabsehbaren Nebenwirkungen, unerwünschter Enthemmung von Stoffwechselwegen.
Abstract
In recent years the great progress in knowledge on bone cell biology has allowed identification of molecular structures that can be targeted with pinpoint precision (druggable targets). Osteoclasts are regulated via the RANK-RANK-ligand (RANKL) signaling pathway and osteoblasts via the Wnt signaling pathway, both of which can be influenced for therapeutic measures. As a result the number of (functional) osteoclasts can be decreased or the genesis of osteoblasts can be increased and bone resorption is inhibited or bone formation is enhanced, respectively. Osteoclasts degrade collagen through cathepsin K and inactivation of this enzyme stabilizes the bone matrix; however, as osteoclasts are still able to maintain a stimulatory cross-talk with osteoblasts, formation of new bone will not be reduced. Parathyroid hormone-related protein plays a role in endochondral ossification and a synthetic analogue of this protein may have potent bone anabolic activity; however, the use of such new and highly efficient therapeutic principles comes with new questions and uncertainties on the sequence of therapies, duration of therapy, long-term side effects, undesired activation of metabolic pathways and effectiveness in comparison to other strategies of fracture prevention.
Literatur
Graeff C et al (2015) Bone 81: 364–369
Miller PD et al (2015) Endocrine Reviews 36(2). (Abstract)
N Engl J Med 2009; 361: 818–820
Weiterführende Literatur
Baron R, Kneissel M. WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments. Nat Med 2013; 19: 179–192
Eastell R, Nagase S, Ohyama M et al. Safety and efficacy of the cathepsin K inhibitor, ONO-5334, in postmenopausal osteoporosis – the OCEAN study. J Bone Min Res 2011; 26: 1303–1312
Fujita T, Fukunaga M, Itabashi A et al. Once-weekly injection of low-dose teriparatide (28,2 µg) reduced the risk of vertebral fracture in patients with primary osteoporosis. Calcif Tissue Int; 94: 170–175
Horwitz MJ, Augustine M, Kahn L et al. A comparison of parathyroid hormone-related protein (1–36) and parathyroid hormone (1–34) on markers of bone turnover and bone density in postmenopausal women: the PrOP study. J Bone Min Res 2013; 19: 2266–2276
Ke HZ, RichardsWG, Li X et al. Sclerostin and Dickkopf-1 as therapeutic targets in bone diseases. Endocr Rev 2012; 33: 747–783
Keller H, Kneissel M. SOST is a target gene for PTH in bone. Bone 2005; 37:148–158
Langdahl B, Binkley N, Bone H et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: five years of continued therapy in a phase 2 study. J Bone Min Res 2012; 27: 2251–2258
McClung MR, Grauer A, Boonen S et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014; 370: 412–420
Moester MJ, Papapoulos SE, Lowik CW et al. Sclerostin: current knowledge and future perspectives. Calcif Tissue Inter 2010; 87: 99–107
NCT 00529373, A Study of MK-0822 in Postmenopausal Women With Osteoporosis to Assess Fracture Risk (MK-0822-018); clinicaltrials.gov
Padhi D, Jang G, Stouch B et al. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J Bone Min Res 2011; 26: 19–26
Poole KE, van Bezooijen RL, Loveridge N et al. Sclerostin is a delayed secreted product of osteocytes that inhibits bone formation. FASEB J 2005; 19(13): 1842–1844
Resch H, Trubrich A, Kocijan R, Muschitz Ch. Denosumab – the RANKL-antibody as an example of the biotechnological development. Osteologie 2011; 20: 203–210
Rodan GA, Martin GJ. Role of osteoblasts in hormonal control of bone resorption – a hypothesis. Calcif Tissue Int 1981; 33:349–351
Saini V, Marengi DA, Barry KJ et al. Parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide type 1 receptor (PPR) signaling in osteocytes regulates anabolic and catabolic skeletal responses to PTH. J Biol Chem 2013; 288: 20122–20134
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A. Knauerhase ist als Referent für die Firma Amgen tätig. H.S. Willenberg ist als Referent für die Firma Amgen tätig.
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U. Lange, Bad Nauheim
G. Schett, Erlangen
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Knauerhase, A., Willenberg, H.S. Neue Antiosteoporotika am Horizont. Z Rheumatol 75, 466–470 (2016). https://doi.org/10.1007/s00393-016-0102-6
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