Pharmakologie von Sexualsteroiden

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Die hormonalen Wirkungen der Sexualsteroide verlaufen überwiegend über genomische Mechanismen unter Beteiligung spezifischer Rezeptoren, doch werden zahlreiche andere physiologische Effekte auch durch nichtgenomische Prozesse ausgelöst. Das Wirkungsmuster und die Wirkungsstärke der Sexualsteroide werden durch zellspezifische Programme in der DNS, die Interaktion zwischen Steroid und Rezeptor sowie die intrazelluläre Konzentration bestimmt. Bei der Hormonsubstitution kommt es in erster Linie auf den klinischen Effekt an, so daß Hormonbestimmungen nur in bestimmten Situationen erforderlich sind. Die Wirkungen der Östrogene und Gestagene sind abhängig von der Struktur, der Dosis und der Applikationsweise. Estradiol ist das wirksamste humane Östrogen und steht in einem metabolischen Gleichgewicht mit Estron und Estronsulfat. Bei oraler Gabe erfolgt eine starke Metabolisierung des Estradiols im Dünndarm und in der Leber, so daß die Serumspiegel des Estrons 4- bis 5mal und die des Estronsulfats 200mal so hoch sind wie die des Estradiols. Aufgrund der höheren Östrogenkonzentration in der Leber während der 1. Passage sind die hepatischen Effekte bei oraler Anwendung stärker als bei der parenteralen. Durch den ständigen Nachschub von Estradiol aus dem zirkulierenden Estronreservoir werden stabile Estradiolspiegel über mehr als 12 h nach der Einnahme erzielt. Unter der transdermalen Therapie sind die Estradiolspiegel größeren Variationen unterworfen, da die Estron- und Estronsulfatspiegel niedrig bleiben. Bei der vaginalen Applikation werden aufgrund der guten Resorption hohe Serumkonzentrationen der Östrogene erreicht, so daß es zu systemischen Wirkungen kommt. Die konjugierten Östrogene haben eine stärkere hepatische Wirkung als Estradiol, die von den equinen Östrogenen ausgehen. Equilin und Equilenin werden – analog zur Transformation von Estron zu Estradiol – nach Umwandlung in 17 β-Dihydroequilin und 17 β-Dihydroequilenin wirksam. Estriol hat als kurz wirksames Östrogen in der üblichen Dosis keinen proliferierenden Effekt auf das Endometrium, kann aber bei 2maliger Gabe am Tag oder in hoher Dosierung eine Proliferation verursachen, so daß eine zusätzliche Gestagengabe nötig ist. Wegen der raschen Metabolisierung ist Progesteron nur in hohen Dosen wirksam. Die synthetischen Gestagene können dagegen in niedrigen Dosierungen eingesetzt werden, da ihr Metabolismus aufgrund ihrer Struktur verzögert ist. Die Progesteronderivate ähneln in ihren Wirkungen mehr dem Progesteron, während die Nortestosteronderivate – mit Ausnahme von Dienogest – leichte androgene Eigenschaften zeigen. Da Progesteron und die synthetischen Gestagene in unterschiedlicher Weise auch an den Androgen-, Gluko- und Mineralokortikoidrezeptor binden, können sie entsprechende schwache agonistische oder antagonistische Wirkungen entfalten. Bei der Substitution ist die wichtigste Eigenschaft der Gestagene ihr proliferationshemmender und differenzierender Effekt auf das Endometrium.