Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) stellen eine noch junge Tumorentität dar [19], die aufgrund dramatischer Fortschritte in der Systemtherapie mit Thyrosinkinaseinhibitoren [21, 31, 34] derzeit im Fokus des chirurgisch-onkologischen Interesses stehen [3, 8, 20, 32]. GIST sind mit einem Gesamtanteil von ca. 1% aller gastrointestinaler Malignome insgesamt selten, stellen aber zugleich die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes dar [22]. Die tatsächliche Inzidenz der GIST wird aktuell mit ca. 15 Fällen/1 Mio. Einwohner/Jahr höher eingeschätzt als zuvor vermutet [11].

GIST treten gehäuft im späteren Lebensalter auf mit einem Gipfel in der 5. und 6. Lebensdekade [11]. Den zugrunde liegenden Pathomechanismus stellt eine Mutation des c-kit-Gens dar [16, 19, 23], das entscheidende diagnostische Kriterium ist der immunhistochemische Nachweis des KIT-Proteins (CD117) [33]. Eine eindeutige geschlechtsspezifische Prädisposition konnte bislang nicht nachgewiesen werden [11]. GIST finden sich am häufigsten im Magen (ca. 60%), gefolgt vom Dünndarm (ca. 30%), wesentlich seltener betroffen sind Ösophagus, Kolon oder Rektum [22].

GIST zeichnen sich u.a. durch ein ausgesprochen heterogenes biologisches Verhalten aus, eine eindeutige Einteilung in benigne und maligne Tumoren anhand der klassischen zytomorphologischen Malignitätskriterien solider Tumoren ist nicht möglich [28]. Die Risikoabschätzung bei GIST für ein malignes Verhalten erfolgt vielmehr anhand der Parameter Tumorgröße und Mitoseindex in die 4 Kategorien: sehr niedriges, niedriges, intermediäres und hohes Risiko [11]. Darüber hinaus wurde eine Abhängigkeit des Risikos von der Art und dem Ausmaß genetischer Aberrationen [13, 16] sowie der Lokalisation des Tumors gezeigt. Magen-GIST weisen bei vergleichbarer Tumorgröße eine bessere Prognose auf als Tumoren anderer Lokalisation [4, 10, 14, 15] (siehe hierzu den Beitrag von K. Katenkamp in diesem Heft). Aus klinischer Sicht muss aber betont werden, dass auch kleine Tumoren (<2 cm) in Abhängigkeit vom Mitoseindex ein relevantes Malignitätspotenzial aufweisen können [6] und ihre vollständige Resektion deshalb grundsätzlich empfohlen werden muss [1, 9].

Auch kleine GIST (<2 cm) müssen vollständige (R0) reseziert werden

Durch den zunehmenden Einsatz moderner Endoskopieverfahren steigt gerade die Zahl dieser kleinen (<2 cm), inzidenziellen GIST derzeit beständig an. Trotz rasanter Fortschritte in der medikamentösen GIST-Therapie in Form der sog. „targeted therapy“ mit sog. „small molecules“, Thyrosinkinaseinhibitoren der 1. und mittlerweile der 2. und 3. Generation, ist die vollständige Resektion (R0) nach wie vor Grundvoraussetzung für einen kurativen Therapieansatz; eine alleinige medikamentöse Therapie bietet nach derzeitigem Kenntnisstand keine Aussicht auf Heilung [1, 9, 25].

Nur eine vollständige Resektion (R0) bietet eine Aussicht auf Heilung

Im Interesse der Patienten gilt es vor diesem Hintergrund, den Stellenwert minimal-invasiver, laparoskopischer Resektionstechniken im Gesamtbehandlungskonzept der GIST zu definieren.

Auf der Grundlage einer systematischen PubMed-Literaturrecherche (Suchbegriffe: GIST, Chirurgie, Laparoskopie und Endoskopie) und unter Berücksichtigung der Empfehlungen der European Society of Medical Oncology (ESMO) [1] sowie des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [9] gibt dieser Beitrag einen Überblick zum derzeitigen Stellenwert laparoskopischer Therapieoptionen bei GIST.

Problematik

Ungeachtet aller Fortschritte der letzten Jahre in den medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten von GIST stellt die chirurgische Resektion nach wie vor den entscheidenden Faktor für einen kurativen Therapieansatz bei resektablen GIST dar. Da das Risiko einer lymphogenen Metastasierung unter 5% liegt [7, 12] und GIST kein relevantes intramurales, peritumoröses Wachstum zeigen [16], gilt die sparsame und organschonende, aber vollständige Resektion (R0) ohne Notwendigkeit einer systematischen lokoregionären Lymphknotendissektion, derzeit als Standardtherapie resektabler GIST [1, 7, 8, 9, 20, 24].

Die organschonende, aber vollständige Resektion (R0) gilt als Standardtherapie resektabler GIST

Da die GIST stets innerhalb der Muskelschicht der Organwand entstehen ist grundsätzlich eine Vollwandresektion zur Vermeidung einer inkompletten Resektion (R1 oder 2) erforderlich [1, 9, 16].

Eine prätherapeutische Tumorbiopsie ist aus chirurgischer Sicht nur dann indiziert, wenn das Ergebnis unmittelbaren Einfluss auf das Therapiekonzept hat [1, 9].

Im Falle einer geplanten Resektion eines primären Magentumors, der aufgrund des makroskopischen Aspektes (Abb. 1), der Größe, der Lokalisation und der endosonographischen Beurteilung als sicher vollständig resektabler GIST eingeschätzt wird, ist eine Biopsie in der Regel entbehrlich und würde den Patienten wegen der Gefahr der Blutung und der potenziellen Tumorzellverschleppung einem unnötigen Risiko aussetzen [1, 9]. Zumal in Abhängigkeit von der Qualität der Biopsie und der histopathologischen Beurteilung nur in ca. 50% der Fälle mit einer korrekten Diagnose zu rechnen ist [5]. Gerechtfertigt wäre ein solches Vorgehen z. B. zum Ausschluss eines Adenokarzinoms oder vor geplanter neoadjuvanter Systemtherapie eines fortgeschrittenen GIST, erfordert dann aber auch eine adäquate Biopsie und Gesamteinschätzung der individuellen Konstellation, idealerweise durch ein interdisziplinäres Team aus GIST-erfahrenen Internisten, Pathologen und Chirurgen [1, 9].

Abb. 1
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Typisches endoskopisches Bild eines GIST im Magenkorpus mit breiter Tumorbasis und zentraler Ulzeration

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Unklarheit herrscht derzeit zur Frage, welchen Stellenwert laparoskopische Operationsverfahren in einem modernen Therapiekonzept resektabler GIST einnehmen. Kontrollierte Daten randomisierter Studien fehlen hierzu vollständig, die Empfehlungen sowohl der ESMO wie des NCCN erreichen diesbezüglich lediglich den Evidenzgrad der Expertenmeinung. Derzufolge ist eine laparoskopische Resektion nur für GIST ≤2 cm akzeptabel [1, 9]. Ausdrücklich wird in diesem Zusammenhang zudem auf die strikte Vermeidung einer Tumoreröffnung wegen der Gefahr der Tumorzellverschleppung sowie das Risiko einer inkompletten Resektion (R1 oder 2) hingewiesen [1, 9].

Diskussion

Unter Ausschluss von Einzelfalldarstellungen finden sich in der Literatur bis dato etwa 400 publizierte Fälle laparoskopisch resezierter GIST [17, 18, 26, 27, 29, 30]. Da es sich hierbei nahezu ausnahmslos um GIST des Magens handelt, beziehen sich alle weiteren Aussagen primär auf Magen-GIST. Die größte bislang publizierte Fallserie umfasst 50 laparoskopische Resektionen gastraler GIST [30], alle anderen Publikationen liegen deutlich darunter. Allen gemeinsam ist, dass es sich regelhaft um atypische, lokale Magenwandresektionen (sog. „wedge-resections“) und nur im Einzelfall um ausgedehntere Magenteilresektionen handelt.

Laparoskopische Operationstechniken

Grundsätzlich gilt es zwischen rein laparoskopischen Resektionen, laparoskopisch handassistierten und laparoskopisch endoskopieassistierten Verfahren zu unterscheiden.

Letztere, bei denen in der Regel gastrale Hinterwandtumoren endoskopisch per Schlinge angehoben und dann laparoskopisch transgastral mit Endostaplern reseziert werden [17], stellen die Ausnahme dar. Diese sog. Rendezvous-Verfahren sind wegen der erhöhten Gefahr einer Kontamination der Bauchhöhle, einer postoperativen Insuffizienz im Bereich der zusätzlichen Öffnungen im Magen für die Instrumente und insbesondere einer inkompletten Resektion der tumortragenden Magenwand grundsätzlich kritisch zu bewerten.

Das laparoskopisch handassistierte Vorgehen wird gerade bei großen Magen-GIST (>5 cm) und bei ungünstiger Lokalisation z. B. an der kleinen Kurvatur, der Hinterwand oder am ösophagogastralen Übergang selbst von laparoskopisch ausgewiesenen Spezialisten empfohlen [30], weil die taktile Kontrolle die Sicherheit der vollständigen Resektion erhöht.

Da für den Handzugang eine Hautinzision von 6–7 cm in der Regel ausreichend und bei entsprechender Tumorgröße unter onkologischen Gesichtspunkten ein korrespondierend großer Bergezugang ohnehin erforderlich ist, stellt die Zugangsgröße zumindest in diesen Fällen kein Argument gegen die Handassistenz dar.

Über 90% der publizierten Fälle stellen ein rein laparoskopisches Verfahren vor, bei dem die intraoperative Endoskopie lediglich zur Lokalisation via Diaphanoskopie dient [5, 29]. In diesen Fällen werden GIST der Magenhinterwand über einen Zugang durch die eröffnete Bursa omentalis, wie die Tumoren sonstiger Lokalisation, entweder direkt mit dem Endostapler reseziert oder zunächst offen mit der elektrischen Schere oder dem Ultraschallskalpell abgetragen, wobei der Defekt dann mit Endostapler oder Naht verschlossen wird. Angaben zur Bergung der Resektate beschränken sich in der Regel auf die Empfehlung von Bergebeuteln. Naturgemäß muss aber zumindest einer der Zugangswege entsprechend der Resektatgröße erweitert werden (s. Handassistenz).

Als Alternative zur intraoperativen endoskopischen Lokalisation berichten einzelne Autoren über die Möglichkeit der präoperativen endoskopischen Markierung der Magen-GIST. Allerdings werden weder Vorteile dieses Vorgehens noch die genauen Techniken beschrieben, so dass die intraoperative Endoskopie sicher als Regelverfahren bezeichnet werden kann [5].

Ergebnisse laparoskopischer Verfahren

Grundsätzlich sind die publizierten Ergebnisse nach laparoskopischer Resektion von GIST unter dem Vorbehalt zu beurteilen, dass, wie die meisten Autoren selbst einräumen, in der Regel eine präoperative Vorselektionierung des jeweiligen GIST-Kollektives erfolgt [30].

Per se werden laparoskopisch eher die kleineren und günstiger lokalisierten GIST operiert.

Da wie bereits erwähnt randomisierte Vergleichsstudien zwischen offener und laparoskopischer Resektion tatsächlich vergleichbarer GIST-Kollektive fehlen, kann eine Darstellung der Datenlage nur deskriptiv erfolgen; statistische Vergleiche sind kaum möglich. Eine aktuelle, retrospektive, vergleichende Arbeit von 21 laparoskopischen und 25 offenen Magen-GIST-Resektionen konnte insgesamt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich sämtlicher Vergleichsparameter (Geschlecht, Alter, Operationszeit, Lokalisation, Komplikationen, stationärer Aufenthalt, Tumorgröße, R-Status und Rezidivrate) zeigen [5].

Im Allgemeinen beträgt die publizierte durchschnittliche Größe laparoskopisch resezierter GIST des Magens 4,3 cm (1–8,5 cm), die Konversionsrate schwankt zwischen 0–31% und in nahezu 100% der Fälle werden R0-Resektionen angegeben [5, 17, 18, 26, 27, 29, 30]. Die perioperative Morbidität und Mortalität nach laparoskopischer Operation liegt meist unter jeweils 1% (0–9% bzw. 0–2%) [5, 26, 27, 30]. Bei noch kurzen Nachbeobachtungszeiten von durchschnittlich 35 Monaten (2–84 Monate) geben die meisten Autoren Rezidivraten von <5% (0–9,1%) an, wobei leider exakte Angaben zu Lokalisation und Therapie der Rezidive durchweg fehlen [5, 18, 26]. Sofern angegeben, treten die Rezidive ausschließlich nach Resektion von High-risk-GIST (nach Fletcher) auf (>5 cm und >5/50 HPF oder >10 cm oder >10/50 HPF), dies überwiegend innerhalb der ersten 24 Monate postoperativ und sie finden sich nahezu ausnahmslos lokoregionär-intrabdominell oder fernmetastatisch-intrahepatisch [5, 17, 18, 30].

Als wesentlicher Vorteil der laparoskopischen Verfahren wird in fast allen Publikationen unter dem Aspekt der Gesundheitsökonomie ein sehr kurzer postoperativer stationärer Aufenthalt der Patienten von durchschnittlich 3,8 Tagen (1–12,2 Tage) angeführt [17, 26, 27].

Dem kurzen postoperativen stationären Aufenthalt stehen relativ lange Operationszeiten gegenüber

Demgegenüber stehen allerdings relativ lange Operationszeiten von durchschnittlich 135 min (49–310 min), wohlgemerkt bei besonders ausgewiesenen laparoskopischen Chirurgen und selektionierten Tumoren [5, 30]. Vergleichbar erfahrene Kollegen der konventionellen onkologischen Chirurgie dürften identische Tumoren offen wohl in deutlich kürzerer Zeit resezieren können [7]. Zudem gilt es, zusätzliche Ausgaben für durchschnittlich 2,2 Endostapler pro laparoskopischer Operation zu berücksichtigen [17] (nicht eingerechnet etwaige sonstige Einwegartikel). Legt man zur Kostenbilanzierung zeitgemäße OP-Betriebskosten von ca. 15 Euro/min und Materialkosten von ca. 220 Euro/Endostapler zugrunde, so relativiert sich der vordergründige Kostenvorteil eines kürzeren postoperatives Aufenthaltes, insbesondere aufgrund einer nahezu identischen DRG-Vergütung offener und laparoskopischer Magenteilresektionen. Zieht man zudem in Betracht, dass unter den Bedingungen einer konsequenten Anwendung des Fast-Track-Konzeptes, wie von Kehlet et al. eindrucksvoll gezeigt, gerade auch in der onkologischen viszeralen Chirurgie die Unterschiede im Outcome nach laparoskopischer vs. offener Resektion nahezu nivelliert werden [2], darf man ein ähnliches Ergebnis sicher auch für einen kontrollierten Vergleich zwischen offenen und laparoskopischen GIST-Resektionen postulieren.

Wie bereits erwähnt, ist die Datenlage über laparoskopische Techniken zur Resektion von GIST anderer Lokalisationen als im Magen noch wesentlich dünner. Hierzu finden sich in der Literatur nur vereinzelt Fallberichte und auch die ESMO- und NCCN-Guidelines bleiben ohne konkrete Empfehlungen. Grundsätzlich erscheint aus chirurgischer Sicht aber eine Übertragung der obigen Ausführungen auch auf kleine GIST anderer Lokalisation als im Magen statthaft. Die chirurgische Strategie hängt dabei unter Berücksichtigung der individuellen Situation des Patienten von der Lokalisation und Größe des GIST einerseits und der endoskopisch-laparoskopisch-chirurgischen Expertise des Chirurgen und Endoskopikers andererseits ab.

GIST des Ösophagus sind erfreulicherweise selten, kleine Tumoren können im Einzelfall unter Abwägung aller Aspekte einer endoskopischen Resektion zugeführt werden. Der Stellenwert laparoskopischer Techniken ist hierbei naturgemäß eingeschränkt. GIST des ösophagogastralen Überganges können individuell z. B. im Sinne einer laparoskopischen transhiatalen Kardiaresektion (Operation nach Merendino) operiert werden. GIST des Duodenums sind ebenfalls nur in sehr begrenztem Umfang einer laparoskopischen Resektion zugänglich. Hier wie bei allen anatomisch schwierigen Lokalisationen sollte, wenn überhaupt laparoskopisch, dann sicherlich der handassistierten Resektion großzügig der Vorrang gegeben werden, um durch die taktile Kontrolle die größtmögliche Sicherheit zu gewährleisten. GIST des Dünn- und Dickdarmes sind dagegen eher geeignet für rein laparoskopische Resektionstechniken. Allerdings muss gerade hier die Gefahr einer Unterschätzung der GIST als vermeintlich „gutartige“ Tumoren betont werden. Durch inadäquate Tumormanipulationen drohen Tumoreröffnungen mit der Gefahr der Tumorzellstreuung in die Abdominalhöhle und möglicherweise entsprechend deletären Konsequenzen [1, 9]. Limitierte GIST des Rektums stellen in ausgewählten Einzelfällen eine gute Indikation für die transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) dar [25].

Zur Problematik inkompletter Resektionen (R1 oder 2) gibt es keine klaren Empfehlungen der ESMO oder des NCCN. Grundsätzlich sollte aber in jedem Einzelfall, insbesondere nach laparoskopischer R1- oder R2-Resektion limitierter GIST, die Option einer Reexploration mit dem Ziel der vollständigen Nachresektion (R0), möglichst von einem entsprechend GIST-erfahrenen interdisziplinären Team, überprüft werden [1, 9].

Über den potenziellen Stellenwert laparoskopischer Techniken im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte von GIST, z. B. nach einer neoadjuvanten Systemtherapie primär nicht komplett resektabler Tumoren, kann derzeit keine Aussage getroffen werden [20].

An dieser Stelle muss aber unter Hinweis auf die bislang insgesamt hervorragende Datenlage bei GIST explizit die Notwendigkeit betont werden, solche Fragestellungen nur im Rahmen kontrollierter Studien systematisch zu klären und deshalb möglichst viele Patienten in entsprechende GIST-Studien (Tab. 1) einzubringen.

Selbstverständlich gehören auch nach laparoskopischen Resektionen Patienten mit erhöhtem Risiko (GIST mit intermediärem oder hohem Risiko und/oder Tumorperforationen und/oder R1- oder R2-Resektion) in eine der adjuvanten medikamentösen Therapiestudien.

Gesicherte Daten zur Nachsorge nach R0-Resektion primärer GIST liegen nicht vor. Je nach Risikokonstellation werden neben der klinischen Kontrolle CT-Untersuchungen für die Intermediate- und High-risk-Tumoren alle 3–4 Monate in den ersten 3 Jahren, dann alle 6 Monate bis zum 5. Jahr und danach jährlich empfohlen, für Low- und Very-low-risk-GIST alle 6 Monate für die Dauer von 5 Jahren [1, 9].

Tab. 1 Laufende adjuvante und neoadjuvante klinische Studien bei primären GIST mit deutscher Beteiligung
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Fazit für die Praxis

Eine unzureichende Datenlage erlaubt derzeit keine statistisch abgesicherte Einschätzung des Stellenwertes laparoskopischer Verfahren zur Resektion von GIST. Zusammenfassend lässt sich aber sagen, dass laparoskopische Verfahren bei strenger Indikationsstellung und Patientenselektionierung sowie Berücksichtigung der allgemein gültigen chirurgischen Therapieprinzipien im Umgang mit Tumorgewebe ihren Stellenwert im Therapiekonzept primärer, resektabler GIST haben. Gerade die in zunehmendem Maße endoskopisch diagnostizierten kleinen (<2 cm) Inzidentalome können eine geeignete Indikation für eine chirurgisch-laparoskopische Therapie darstellen. Nach derzeitigem Kenntnisstand sollte ihr Einsatz beschränkt werden auf GIST des Magens <5 cm in günstiger Lokalisation. Je größer die Tumoren und je ungünstiger die Lokalisation desto höher sind die Vorteile der handassistierten laparoskopischen Vorgehensweise einzuschätzen.

Grundsätzlich sollten laparoskopische GIST-Resektionen nur von laparoskopisch und chirurgisch-onkologisch gleichermaßen versierten Chirurgen in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Endoskopiker vorgenommen werden.