Lebertransplantation beim hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom: aktuelle Datenlage und mögliche Zukunftsszenarien

Die ersten Daten hinsichtlich LTX bei CRM stammen aus einer Wiener Serie. In einer Kohorte aus 25 Patienten, die zwischen 1982 und 1994 transplantiert wurden, betrug die 1‑, 3‑ und 5‑JÜR jeweils 76, 32 und 12 % und blieb somit weit hinter den Erwartungen zurück. Diese schlechten Ergebnisse wurden in der Folge als Begründung herangezogen, eine LTX nicht für die Indikation NRCRM heranzuziehen. Allerdings relativiert sich diese Aussage bei genauerer Betrachtung der Originalarbeiten. Die 30-Tage-Mortalität lag mit 30 % sehr hoch, was nicht der Grundkrankheit CRM geschuldet ist, sondern der zu diesem Zeitpunkt hohen Mortalität nach LTX [15, 16]. Zu den Einschlusskriterien gehörte ein negativer Lymphknotenstatus. Im Rahmen einer Folgeuntersuchung konnte jedoch gezeigt werden, dass von 21 Patienten mit vermeintlich tumorfreien Lymphknoten letztlich 15 Mikrometastasen aufwiesen. Der signifikante Überlebensnachteil solcher Patienten mit Mikrometastasen gegenüber jenen Patienten ohne Mikrometastasen bietet eine Erklärung für die insgesamt unzureichenden Ergebnisse (28 vs. 118 Monate; [17]). Allerdings wiesen auch einige weitere kleinere Serien aus den frühen 1990er-Jahren keine überzeugenden Ergebnisse für die LTX bei NRCRM auf. So wurde in einer 1991 veröffentlichten Arbeit eine heterogene Patientengruppe mit LTx bei 8 NRCRM-Patienten beschrieben. Die Rezidivrate betrug 70 %, die 2‑ und 5‑JÜR jeweils 38 und 21 % [18]. Laut dem europäischen LTX-Register (ELTR) wurden zwischen 1977 und 1995 insgesamt 58 Fälle von LTX bei NRCRM durchgeführt. Die dabei erreichten 1‑, 3‑ und 5‑JÜR betrugen 73, 36 und 18 % [19]. Zusammenfassend kann, auch nach Einbeziehen einiger relativierender Einflussfaktoren, festgestellt werden, dass die LTX bei NRCRM vor dem Jahr 2000 insgesamt nur wenig vielversprechende Ergebnisse erzielen konnte [8, 20].

Weitere Versuche, die LTX bei CRCRM zu etablieren, wurden unterlassen, bis eine Gruppe aus Oslo dieses Thema rezent wieder aufgriff, um diesen experimentellen und innovativen Therapieansatz unter kontrollierten Bedingungen neu zu evaluieren. In einer ersten prospektiven Studie, dem SECA Trial, wurde das Überleben nach LTX bei CRM unter modernen Bedingungen überprüft. Hilfreich für die Machbarkeit der Studie war für die Osloer Autoren in diesem Zusammenhang, dass in Norwegen aufgrund der hohen Spenderzahlen eine gute Versorgungssituation mit Spenderorganen mit Wartezeiten von weniger als einem Monat bis zur LTX bestehen. Einschlusskriterien für diese Studie waren eine R0-Resektion des Primärtumors, mindestens 6 Wochen CTx, NRCRM, keine weitere Fernmetastasierung und ein ECOG-Status 0–1. Patienten wurden einer diagnostischen Laparotomie mit Biopsie der Lymphknoten im Leberhilus unterzogen. Sofern sich kein Hinweis für Lymphknotenmetastasen ergab, wurde eine LTX durchgeführt. Es konnten insgesamt 21 Patienten transplantiert werden. Es wurde keine präoperative oder adjuvante CTx verabreicht, die immunsuppressive Therapie wurde mit Sirolimus durchgeführt. Die 1‑, 3‑ und 5‑JÜR waren jeweils 95, 68 und 60 % (Abb. 1). Die Rezidivrate betrug 90 %. Sieben Patienten entwickelten ein singuläres pulmonales, weitere 7 ein hepatales Rezidiv [21]. Dieselbe Arbeitsgruppe untersuchte in weiterer Folge die Rezidivmuster in dieser Kohorte. Das durchschnittliche rezidivfreie Intervall betrug 6 Monate. Die Erstmanifestation war in den meisten Fällen die Lunge (13/21, 7 singulär; Abb. 2). Von diesen konnten 3 Patienten reseziert werden, die restlichen erhielten lokoregionale Therapieverfahren und/oder CTx. Nach 27 Monaten waren alle Patienten mit singulären Lungenmetastasen noch am Leben. Das hepatale Rezidiv hingegen ereignete sich immer in Kombination mit einer zusätzlichen Fernmetastasierung, wobei die Leber nie als Organ der Rezidiverstmanifestation festgestellt wurde. Die 5‑JÜR bei pulmonaler Metastasierung betrug 72 %, sodass die Autoren konkludierten, dass diese weniger Einfluss auf das Überleben nach LTX hat. Im Vergleich dazu konnten für multiple Lungen- und Leberresektionen bei CRM 5‑JÜR von 45 % erzielt werden [22]. Im Jahr 2005 verglich die Osloer Arbeitsgruppe die SECA-Trial-Kohorte (n = 21) mit der NORDIC-VII-Trial-Kohorte (n = 47). In der NORDIC-VII-Trial-Kohorte wurden verschiedene CTx-Kombinationen bei Patienten mit hepatalen nicht-BRAF-mutierten NRCRM verabreicht: Fluorouracil/Folsäure plus Oxaliplatin (FOLFOX) als Bolus, FOLFOX plus Cetuximab und intermittierend verabreichtes FOLFOX plus Cetuximab. Im direkten Vergleich zwischen SECA und NORDIC VII Trial zeigten sich jeweils eine 5‑JÜR von 56 % vs. 19 % (Abb. 3) sowie eine mediane Tumorfreiheit von 10 Monaten (SECA Trial, n = 21) und 8 Monaten (NORDIC VII Trial, n = 47; Abb. 4; [23]).

Rezent wurde eine weitere Serienanalyse aus 12 Patienten nach LTX bei NRCLM und einem Follow-up von 41 Monaten nach primärer Resektion veröffentlicht [22]. Bei 11 der Patienten wurden präoperativ Irinotecan oder Oxaliplatin verabreicht. Die 1‑, 3‑ und 5‑JÜR betrug jeweils 83, 62 und 50 %. Sechs Patienten erlitten ein Rezidiv, 5 davon in der Lunge. Bemerkenswerterweise konnte ein rezidivfreies Intervall von 48 Monaten erreicht werden [26].

Bei tendenziell schlechter 5‑JÜR (<20 %) und hohem Rezidivrisiko wurde also initial die LTX als kurative Intention bei NRCRM unterlassen. Allerdings zeigten sich in neueren Studien sowohl durch genauer definierte Selektionskriterien als auch durch Verbesserung in den Bereichen Chirurgie, CTx und Immunsuppression nun deutlich bessere 5‑JÜR (>50 %). Die immer noch hohe Rezidivrate ist relevant, jedoch kann durch Resektion, interventionelle Therapie und adjuvante Therapie ein längerfristiges Überleben auch in dieser Situation erreicht werden.

Bei unveränderter Diskrepanz zwischen Organbedarf und Organangebot mit weiterhin bestehender Mortalität auf der Warteliste wurden in den letzten Jahren auch ältere Spender sowie Spender mit vermehrt zusätzlichen Komorbiditäten utilisiert. Weiters werden zunehmend „non-heart-beating“ Spender, Splitlebern oder Organe von Lebendspendern für die Transplantation verwendet [8]. Im Zuge der Allokation werden Organe primär an Patienten mit der höchsten Dringlichkeit im Sinne einer Lebererkrankung mit Funktionsverlust vergeben. Bei Patienten mit NRCRM besteht selten ein Leberfunktionsverlust und die Zuteilung einer Leber an diese Patienten ist nach den derzeitigen Kriterien nur dann möglich, wenn diese Leber für keine Patienten mit höherem MELD-Score verwendet werden kann. Die Lebendspende stellt eine mögliche alternative Organressource dar und ist zuletzt als Alternative für NRCRM evaluiert worden [8]. Die Vorteile liegen hierbei auf der Hand, nämlich besteht neben einer deutlich kürzeren Wartezeit die Möglichkeit, eine Operation genau zu planen. Vor einer LTX können sowohl ein umfassendes Staging als auch eine präoperative CTx komplettiert werden. Diese Vorteile werden aktuell in einer laufenden kanadischen Studie untersucht, in der NRCRM-Patienten nach erfolgter 6‑monatiger CTx einer Lebendspende unterzogen werden. Erste Ergebnisse sollen 2020 vorgestellt werden [8].

Weitere laufende Studien zur Evaluation von LTX bei NRCRM sind die SECA-II-Studie, die RAPID-Studie und die TRANSMET-Studie. Die SECA-II-Studie ist eine kontrollierte randomisierte Analyse zur Evaluierung der Überlebensrate bei Patienten mit NRCRM, die entweder einer LTX oder einer Resektion unterzogen wurden. Die Ergebnisse sollen 2027 veröffentlicht werden [23]. Dieselbe Arbeitsgruppe etablierte auch das Konzept der „resection and partial liver segment 2–3 transplantation with delayed total hepatectomy“ (RAPID), bei dem eine Resektion und Transplantation der Lebersegmente II und III in einem ersten Schritt durchgeführt wird. Die Entfernung der zunächst verbliebenen tumorbefallenen Segmente (I und) IV–VIII wird nach Erreichen eines adäquaten Volumens der transplantierten Segmente II und III durchgeführt. Diese Hypertrophie der transplantierten Segmente wird durch eine Verminderung der Blutzufuhr zur Restleber erreicht (in Analogie zur ALPPS-Prozedur). Der fundamentale Unterschied zur Transplantation einer ganzen Leber bei NRCRM besteht darin, dass die verbleibende Leber (Segmente I, IV–VIII) an einen weiteren Patienten transplantiert werden kann. Dieses Konzept ermöglicht auch die Durchführung einer Lebendspende der Segmente II und III, wobei das Risiko für den jeweiligen Spender mit einem Mortalitätsrisiko von 0,1 % äußerst gering einzustufen ist. Die Studie soll die Sicherheit und den Überlebensvorteil bei sekundärer Hepatektomie 4 Wochen nach LTX der Segmente II–III beurteilen. Während die letzten Ergebnisse der Originalstudie 2028 erwartet werden können [8], wird das Konzept nun auch in anderen Zentren inklusive der Medizinischen Universität Innsbruck angeboten.

Die TRANSMET-Analyse rekrutiert in einer randomisierten Studie Patienten mit NRCRM für Standard-CTx oder LTX plus CTx. Hier werden 2027 erste Ergebnisse erwartet [8]. Auch wenn aus wissenschaftlicher Sicht die Randomisierung sicher dem Goldstandard entspricht, ist diese bei NRCRM schwierig [27]. Die zunehmend guten Ergebnisse suggerieren einen Überlebensvorteil für diese Patienten durch eine LTX. Durch Abwarten der Ergebnisse der laufenden prospektiven Analysen wird diesen Patienten womöglich eine bessere Therapie vorenthalten [8].