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12.07.2019 | Originalien | Ausgabe 3/2019 Open Access

Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 3/2019

Lebertransplantation beim hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom: aktuelle Datenlage und mögliche Zukunftsszenarien

Zeitschrift:
Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen > Ausgabe 3/2019
Autoren:
Margot Fodor, Thomas Resch, Heinz Zoller, Dietmar Öfner, Herbert Tilg, Dominik Wolf, Executive MBA HSG ao. Univ.-Prof. Dr. Stefan Schneeberger
Wichtige Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Abkürzungen
ALPPS
„Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy“
CRM
Kolorektale Metastasen
CT
Chemotherapie
cTACE
Konventionelle transarterielle Chemoembolisation
DCD
„Donation after cardiac death“
DEB-TACE
„Drug-eluting bead TACE“
FLOX
Fluorouracil/Folsäure plus Oxaliplatin
HCC
Hepatozelluläres Karzinom
IAT
Intraarterielle Therapien
KRK
Kolorektales Karzinom
LTX
Lebertransplantation
MP
Maschinenperfusion
MWA
Mikrowellenablation
NEN
Neuroendokrine Neoplasie
NMP
Normotherme Maschinenperfusion
NRCRM
Nichtresektable kolorektale Metastasen
PVE
Portalvenenembolisation
RAPID
„Resection and partial liver segment 2/3 transplantation with delayed total hepatectomy“
RFA
Radiofrequenzablation
SCS
„Static cold storage“
SIRT
„Selektive interne Radiotherapie“

Hintergrund

Das kolorektale Karzinom (KRK) gilt weltweit als dritthäufigste Krebserkrankung und als vierthäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen [1]. Weltweit erkranken jährlich 1,4 Millionen Menschen und nahezu 700.000 Menschen sterben infolge eines metastasierten KRK [2]. Im Jahr 2016 wurden in Österreich 68,8 Neuerkrankungen pro 100.000 und Jahr bei Männern bzw. 40,1 pro 100.000 und Jahr bei Frauen sowie (bezogen auf alle Krebssterbefälle) eine Mortalität von 11 % beschrieben [3].
Die Mehrheit aller Patienten mit KRK entwickelt im Lauf der Erkrankung Metastasen (CRM). Zirka 15–25 % der Patienten präsentieren sich bei Erstdiagnose mit Lebermetastasen, zirka 30 % entwickeln im späteren Verlauf der Erkrankung Lebermetastasen [4, 5]. Hierbei ist die Leber das am häufigsten betroffene Zielorgan. Chemotherapie kombiniert mit der chirurgischen Sanierung und/oder radiologisch interventionellen Verfahren stellen dann die Therapie der Wahl dar [4]. Durch Resektion und (neo-)adjuvante Chemotherapie (CTx) können 5‑Jahres-Überlebensraten (JÜR) von 47–60 % erreicht werden [6]. Die Rezidivrate beträgt allerdings 40–75 %, davon betreffen wiederum 50 % die Leber [7]. Auch für eine mehrfache chirurgisch/radiologisch-interventionelle Sanierung ist ein Überlebensvorteil beschrieben [8]. Insbesondere bei bilobärer ausgedehnter Lebermetastasierung ist ein chirurgisches Vorgehen mittels etablierter Technologien jedoch häufig nicht möglich und die Option einer operativen Sanierung bleibt nur einer Minderheit dieser Patienten vorbehalten [9].
Das Vorliegen von nichtresektablen kolorektalen Metastasen (NRCRM) impliziert eine signifikant schlechtere Prognose. Als einzige therapeutische Option verbleibt die palliative CTx, die eine 5‑JÜR von lediglich unter 10 % ermöglicht [10]. Um eine Tumorprogression zu verhindern und/oder dennoch eine Resektabilität zu erreichen, werden häufig neoadjuvante CTx und lokaltherapeutische Verfahren angewendet. Grundsätzlich sollte die Vorgangsweise für alle Patienten mit Metastasen eines CRC in interdisziplinären Tumorboards bestimmt werden.

Therapieoptionen

Mehrere chirurgische sowie radiologisch-interventionelle Verfahren stehen zur Behandlung von CRC-Metastasen zur Verfügung. Kontrollierte Studien zum Vergleich zwischen den einzelnen Verfahren liegen gegenwärtig nicht vor. Die Entscheidung zum chirurgischen oder interventionellen Verfahren zur Sanierung von CRC-Metastasen erfolgt anhand etablierter Leitlinien. Im Detail obliegt die Therapieentscheidung bei ausgedehnten oder schwierig gelegenen Lebermetastasen jedoch einer Einschätzung in einem interdisziplinären Tumorboard.

Lokoregionale Verfahren

Die „perkutane Tumorablation“ ist ein minimal-invasiver Eingriff mit dem Ziel, Tumorgewebe durch lokale Gewebeschädigung zu zerstören. Dabei stehen verschiedene technische Verfahren zur Verfügung, denen gemeinsam ist, dass Tumorzellen entweder durch Hitze oder Kälte destruiert werden. Die Radiofrequenzablation (RFA) verwendet hochfrequenten elektrischen Strom zur Erhitzung des Tumorgewebes, die Mikrowellenablation (MWA) hingegen hochfrequente Radiowellen. Während beide Verfahren auf Hitzeanwendung beruhen, wird bei der Kryoablation das Einfrieren von Gewebe angewandt. Die Rezidivrate beträgt bei RFA 5–60 %, das 5‑JÜR variiert zwischen 17–51 %. Somit wird dieses Verfahren für eine limitierte Anzahl von Metastasen (<5) mit einer Ausdehnung <3 cm empfohlen [11]. Für die stereotaktische Multi-needle-RFA werden Lokalrezidivraten von 16 % beschrieben [12].
Intraarterielle Therapien (IAT) kommen im Rahmen eines palliativen Settings bei Tumorprogression unter CTx zur Anwendung. Die Infusion von embolisierenden Agenzien, die selektiv in metastasenversorgende Leberarterien injiziert werden, ergänzt die systemisch verabreichte CTx und kann im Fall starker Nebenwirkungen eine Alternative darstellen. Die meist verwendeten Techniken sind die konventionelle transarterielle Chemoembolisation (cTACE), die „Drug-eluting bead (DEB-)TACE“ und die selektive interne Strahlentherapie (SIRT). Eine Übersichtsanalyse zeigte Ansprechraten nach den RECIST-Kriterien von 23, 36 und 23 %, während die mediane Überlebensraten ab Ersttherapie enttäuschende 16, 16 und 12 Monate ergaben [11].

Chirurgische Verfahren

Im Fall vorhandener Resektabilität und ausreichender verbleibender Restleber gilt die chirurgische Resektion als Methode der Wahl. Die Kriterien der Resektion entsprechen den allgemeinen Prinzipien der Leberchirurgie, weshalb hier auf eine detaillierte Beschreibung verzichtet wird.
Schwieriger gestaltet sich die Situation im Fall eines zu erwartenden unzureichenden Leberrestvolumens. Moderne Therapiestrategien ermöglichen in ausgewählten Fällen auch hier die Anwendung von Chirurgie in kurativer Intention. So kann bei Tumorfreiheit der Segmente II und III der Leber ein zweizeitiges Vorgehen gewählt werden, wobei zunächst eine Portalvenenembolisation (PVE) durchgeführt wird, um in weiterer Folge eine Volumenzunahme der zukünftigen Restleber herbeizuführen. Hierbei kann eine Volumenzunahme von 27–39 % in den ersten 4–8 Wochen erreicht werden [13]. In einer zweiten Sitzung wird die Resektion der Segmente (I und) IV–VIII durchgeführt. Trotz guter Erfolge dieses neuen Therapieregimes verbleibt das Risiko einer Tumorprogression oder einer insuffizienten Hypertrophie während des Intervalls, wodurch eine endgültige Resektion in 25–38 % der Fälle nicht durchgeführt werden kann [13]. Im Fall einer unzureichenden Volumenzunahme der zukünftigen Restleber kann ein chirurgischer Verschluss der Portalvenen für die Segmente IV–VIII im Rahmen des Associating-liver-partition-and-portal-vein-ligation-for-staged-hepatectomy(ALPPS)-Verfahrens durchgeführt werden. Durch diese Methode kann ein stärkeres Wachstum an Leberrestvolumen in einem kürzeren Zeitintervall induziert werden. Limitierend bleiben hier jedoch hohe Komplikationsraten mit entsprechender Morbidität und Mortalität, die mit 68 und 12 % angegeben werden [13]. Vergleichsanalysen für PVE und ALPPS konnten letztlich ähnliche 90-Tage-Mortalitätsraten (8 %) zeigen [14]. Wegen der besseren Wachstumsrate im Rahmen der ALPPS-Prozedur wird diese heute vorrangig bei unzureichender Volumenzunahme trotz Embolisation angewendet. Große randomisierte Studien, die die Effizienz der PVE jener der ALPPS-Prozedur gegenüberstellen, sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt jedoch noch ausständig [13].
Trotz der empfohlenen Standardtherapien, der zusätzlichen erweiterten chirurgischen Optionen und der möglichen lokoregionalen Verfahren gibt es für Patienten mit multiplen bilobären Lebermetastasen derzeit keine gute therapeutische Alternative. Um diesen Patienten helfen zu können, wurde in den letzten Jahren neuerlich die Lebertransplantation (LTX) als Option für Patienten mit NRCRM beleuchtet. Mittels Lebertransplantation können zufriedenstellende Ergebnisse für Malignome, wie das hepatozelluläre Karzinom (HCC), ausgewählte Fälle des Cholangiokarzinoms sowie für hepatale Metastasen einer neuroendokrinen Neoplasie (NEN), erzielt werden [8]. Die Spenderknappheit sowie nicht überzeugende Ergebnisse aus einer ersten Studie stellen jedoch eine Hürde für die LTX bei NRCRM dar [8].

Lebertransplantation

Frühe Analysen

Die ersten Daten hinsichtlich LTX bei CRM stammen aus einer Wiener Serie. In einer Kohorte aus 25 Patienten, die zwischen 1982 und 1994 transplantiert wurden, betrug die 1‑, 3‑ und 5‑JÜR jeweils 76, 32 und 12 % und blieb somit weit hinter den Erwartungen zurück. Diese schlechten Ergebnisse wurden in der Folge als Begründung herangezogen, eine LTX nicht für die Indikation NRCRM heranzuziehen. Allerdings relativiert sich diese Aussage bei genauerer Betrachtung der Originalarbeiten. Die 30-Tage-Mortalität lag mit 30 % sehr hoch, was nicht der Grundkrankheit CRM geschuldet ist, sondern der zu diesem Zeitpunkt hohen Mortalität nach LTX [15, 16]. Zu den Einschlusskriterien gehörte ein negativer Lymphknotenstatus. Im Rahmen einer Folgeuntersuchung konnte jedoch gezeigt werden, dass von 21 Patienten mit vermeintlich tumorfreien Lymphknoten letztlich 15 Mikrometastasen aufwiesen. Der signifikante Überlebensnachteil solcher Patienten mit Mikrometastasen gegenüber jenen Patienten ohne Mikrometastasen bietet eine Erklärung für die insgesamt unzureichenden Ergebnisse (28 vs. 118 Monate; [17]). Allerdings wiesen auch einige weitere kleinere Serien aus den frühen 1990er-Jahren keine überzeugenden Ergebnisse für die LTX bei NRCRM auf. So wurde in einer 1991 veröffentlichten Arbeit eine heterogene Patientengruppe mit LTx bei 8 NRCRM-Patienten beschrieben. Die Rezidivrate betrug 70 %, die 2‑ und 5‑JÜR jeweils 38 und 21 % [18]. Laut dem europäischen LTX-Register (ELTR) wurden zwischen 1977 und 1995 insgesamt 58 Fälle von LTX bei NRCRM durchgeführt. Die dabei erreichten 1‑, 3‑ und 5‑JÜR betrugen 73, 36 und 18 % [19]. Zusammenfassend kann, auch nach Einbeziehen einiger relativierender Einflussfaktoren, festgestellt werden, dass die LTX bei NRCRM vor dem Jahr 2000 insgesamt nur wenig vielversprechende Ergebnisse erzielen konnte [8, 20].
Weitere Versuche, die LTX bei CRCRM zu etablieren, wurden unterlassen, bis eine Gruppe aus Oslo dieses Thema rezent wieder aufgriff, um diesen experimentellen und innovativen Therapieansatz unter kontrollierten Bedingungen neu zu evaluieren. In einer ersten prospektiven Studie, dem SECA Trial, wurde das Überleben nach LTX bei CRM unter modernen Bedingungen überprüft. Hilfreich für die Machbarkeit der Studie war für die Osloer Autoren in diesem Zusammenhang, dass in Norwegen aufgrund der hohen Spenderzahlen eine gute Versorgungssituation mit Spenderorganen mit Wartezeiten von weniger als einem Monat bis zur LTX bestehen. Einschlusskriterien für diese Studie waren eine R0-Resektion des Primärtumors, mindestens 6 Wochen CTx, NRCRM, keine weitere Fernmetastasierung und ein ECOG-Status 0–1. Patienten wurden einer diagnostischen Laparotomie mit Biopsie der Lymphknoten im Leberhilus unterzogen. Sofern sich kein Hinweis für Lymphknotenmetastasen ergab, wurde eine LTX durchgeführt. Es konnten insgesamt 21 Patienten transplantiert werden. Es wurde keine präoperative oder adjuvante CTx verabreicht, die immunsuppressive Therapie wurde mit Sirolimus durchgeführt. Die 1‑, 3‑ und 5‑JÜR waren jeweils 95, 68 und 60 % (Abb. 1). Die Rezidivrate betrug 90 %. Sieben Patienten entwickelten ein singuläres pulmonales, weitere 7 ein hepatales Rezidiv [21]. Dieselbe Arbeitsgruppe untersuchte in weiterer Folge die Rezidivmuster in dieser Kohorte. Das durchschnittliche rezidivfreie Intervall betrug 6 Monate. Die Erstmanifestation war in den meisten Fällen die Lunge (13/21, 7 singulär; Abb. 2). Von diesen konnten 3 Patienten reseziert werden, die restlichen erhielten lokoregionale Therapieverfahren und/oder CTx. Nach 27 Monaten waren alle Patienten mit singulären Lungenmetastasen noch am Leben. Das hepatale Rezidiv hingegen ereignete sich immer in Kombination mit einer zusätzlichen Fernmetastasierung, wobei die Leber nie als Organ der Rezidiverstmanifestation festgestellt wurde. Die 5‑JÜR bei pulmonaler Metastasierung betrug 72 %, sodass die Autoren konkludierten, dass diese weniger Einfluss auf das Überleben nach LTX hat. Im Vergleich dazu konnten für multiple Lungen- und Leberresektionen bei CRM 5‑JÜR von 45 % erzielt werden [22]. Im Jahr 2005 verglich die Osloer Arbeitsgruppe die SECA-Trial-Kohorte (n = 21) mit der NORDIC-VII-Trial-Kohorte (n = 47). In der NORDIC-VII-Trial-Kohorte wurden verschiedene CTx-Kombinationen bei Patienten mit hepatalen nicht-BRAF-mutierten NRCRM verabreicht: Fluorouracil/Folsäure plus Oxaliplatin (FOLFOX) als Bolus, FOLFOX plus Cetuximab und intermittierend verabreichtes FOLFOX plus Cetuximab. Im direkten Vergleich zwischen SECA und NORDIC VII Trial zeigten sich jeweils eine 5‑JÜR von 56 % vs. 19 % (Abb. 3) sowie eine mediane Tumorfreiheit von 10 Monaten (SECA Trial, n = 21) und 8 Monaten (NORDIC VII Trial, n = 47; Abb. 4; [23]).
Rezent wurde eine weitere Serienanalyse aus 12 Patienten nach LTX bei NRCLM und einem Follow-up von 41 Monaten nach primärer Resektion veröffentlicht [22]. Bei 11 der Patienten wurden präoperativ Irinotecan oder Oxaliplatin verabreicht. Die 1‑, 3‑ und 5‑JÜR betrug jeweils 83, 62 und 50 %. Sechs Patienten erlitten ein Rezidiv, 5 davon in der Lunge. Bemerkenswerterweise konnte ein rezidivfreies Intervall von 48 Monaten erreicht werden [26].
Bei tendenziell schlechter 5‑JÜR (<20 %) und hohem Rezidivrisiko wurde also initial die LTX als kurative Intention bei NRCRM unterlassen. Allerdings zeigten sich in neueren Studien sowohl durch genauer definierte Selektionskriterien als auch durch Verbesserung in den Bereichen Chirurgie, CTx und Immunsuppression nun deutlich bessere 5‑JÜR (>50 %). Die immer noch hohe Rezidivrate ist relevant, jedoch kann durch Resektion, interventionelle Therapie und adjuvante Therapie ein längerfristiges Überleben auch in dieser Situation erreicht werden.

Status quo und laufende Studien

Bei unveränderter Diskrepanz zwischen Organbedarf und Organangebot mit weiterhin bestehender Mortalität auf der Warteliste wurden in den letzten Jahren auch ältere Spender sowie Spender mit vermehrt zusätzlichen Komorbiditäten utilisiert. Weiters werden zunehmend „non-heart-beating“ Spender, Splitlebern oder Organe von Lebendspendern für die Transplantation verwendet [8]. Im Zuge der Allokation werden Organe primär an Patienten mit der höchsten Dringlichkeit im Sinne einer Lebererkrankung mit Funktionsverlust vergeben. Bei Patienten mit NRCRM besteht selten ein Leberfunktionsverlust und die Zuteilung einer Leber an diese Patienten ist nach den derzeitigen Kriterien nur dann möglich, wenn diese Leber für keine Patienten mit höherem MELD-Score verwendet werden kann. Die Lebendspende stellt eine mögliche alternative Organressource dar und ist zuletzt als Alternative für NRCRM evaluiert worden [8]. Die Vorteile liegen hierbei auf der Hand, nämlich besteht neben einer deutlich kürzeren Wartezeit die Möglichkeit, eine Operation genau zu planen. Vor einer LTX können sowohl ein umfassendes Staging als auch eine präoperative CTx komplettiert werden. Diese Vorteile werden aktuell in einer laufenden kanadischen Studie untersucht, in der NRCRM-Patienten nach erfolgter 6‑monatiger CTx einer Lebendspende unterzogen werden. Erste Ergebnisse sollen 2020 vorgestellt werden [8].
Weitere laufende Studien zur Evaluation von LTX bei NRCRM sind die SECA-II-Studie, die RAPID-Studie und die TRANSMET-Studie. Die SECA-II-Studie ist eine kontrollierte randomisierte Analyse zur Evaluierung der Überlebensrate bei Patienten mit NRCRM, die entweder einer LTX oder einer Resektion unterzogen wurden. Die Ergebnisse sollen 2027 veröffentlicht werden [23]. Dieselbe Arbeitsgruppe etablierte auch das Konzept der „resection and partial liver segment 2–3 transplantation with delayed total hepatectomy“ (RAPID), bei dem eine Resektion und Transplantation der Lebersegmente II und III in einem ersten Schritt durchgeführt wird. Die Entfernung der zunächst verbliebenen tumorbefallenen Segmente (I und) IV–VIII wird nach Erreichen eines adäquaten Volumens der transplantierten Segmente II und III durchgeführt. Diese Hypertrophie der transplantierten Segmente wird durch eine Verminderung der Blutzufuhr zur Restleber erreicht (in Analogie zur ALPPS-Prozedur). Der fundamentale Unterschied zur Transplantation einer ganzen Leber bei NRCRM besteht darin, dass die verbleibende Leber (Segmente I, IV–VIII) an einen weiteren Patienten transplantiert werden kann. Dieses Konzept ermöglicht auch die Durchführung einer Lebendspende der Segmente II und III, wobei das Risiko für den jeweiligen Spender mit einem Mortalitätsrisiko von 0,1 % äußerst gering einzustufen ist. Die Studie soll die Sicherheit und den Überlebensvorteil bei sekundärer Hepatektomie 4 Wochen nach LTX der Segmente II–III beurteilen. Während die letzten Ergebnisse der Originalstudie 2028 erwartet werden können [8], wird das Konzept nun auch in anderen Zentren inklusive der Medizinischen Universität Innsbruck angeboten.
Die TRANSMET-Analyse rekrutiert in einer randomisierten Studie Patienten mit NRCRM für Standard-CTx oder LTX plus CTx. Hier werden 2027 erste Ergebnisse erwartet [8]. Auch wenn aus wissenschaftlicher Sicht die Randomisierung sicher dem Goldstandard entspricht, ist diese bei NRCRM schwierig [27]. Die zunehmend guten Ergebnisse suggerieren einen Überlebensvorteil für diese Patienten durch eine LTX. Durch Abwarten der Ergebnisse der laufenden prospektiven Analysen wird diesen Patienten womöglich eine bessere Therapie vorenthalten [8].

Ausblick

Organe von hirntoten Spendern mit „erweiterten Kriterien“ können und müssen in der Transplantation verwendet werden, um dem Bedarf gerecht zu werden. Perioperativ werden diese Organe durch Unterbrechung der Nähr- und Sauerstoffzufuhr zusätzlich geschädigt. Rezente Studien suggerieren, dass physiologische Konservierungsbedingungen von Lebern durch Maschinenperfusion (MP) die Organe vor Schädigungen schützen und somit eine valide Alternative zur klassischen statischen Kaltlagerung („static cold storage“ [SCS]) darstellen. Vorteil der MP ist einerseits die Möglichkeit, die Organqualität vor der LTX (ex situ) zu testen und diese Organe (in der Zukunft) zu rekonditionieren und deren Funktion zu verbessern. Eine Anzahl von mehr als 500 experimentellen und klinischen Forschungsarbeiten wurde in den letzten 10 Jahren zu diesem Thema publiziert. Grundsätzlich wird zwischen hypothermer (0–12 °C), mittelgradiger (13–24 °C), subnormothermer (25–34 °C) und normothermer (35–38 °C) MP differenziert. Der Temperaturunterschied beeinflusst den Organmetabolismus und damit auch Konservierung und Funktion. Die MP wird je nach Technik zu unterschiedlichen Zeitpunkten durchgeführt: a) gleich nach Organentnahme, b) vor dem Transport auf Eis (prästatische Kaltlagerung)/kurz vor Transplantation (poststatische Kaltlagerung) oder c) während der Gesamtzeit zwischen Organentnahme und Transplantation des Organs [28].
Die normotherme Maschinenperfusion (NMP) basiert auf einem Blutperfusat und konserviert Organe unter nahezu physiologischen Bedingungen, zusätzlich können eine Organkonditionierung und Monitorisierung der Viabilität/Funktion durchgeführt werden [29, 30].
Daten der ersten kontrollierten Phase-III-Studie zur NMP bei Lebern ergab, dass das Risiko für eine frühe Dysfunktion des Organs nach NMP – trotz längerer Konservierungszeit (11,9 h vs. 7,75 h) – um 74 % reduziert werden konnte [31]. Diese und weitere Ergebnisse suggerieren, dass die Organkonservierung einen zentralen Baustein in der Bemühung, dem Mangel an Organspendern entgegenzuwirken, darstellt. Durch eine Erweiterung des Spenderpools kann eine Indikationserweiterung der LTX vor allem für onkologische Indikationen möglich werden.

Fazit für die Praxis

  • Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit die dritthäufigste Krebserkrankung, die trotz verbesserter Therapieoptionen durch hohe Mortalität gekennzeichnet ist.
  • Ungefähr die Hälfte aller Patienten mit KRK entwickelt im Krankheitsverlauf Lebermetastasen.
  • Der Einsatz multimodaler Therapiekonzepte inklusive der Konversionschemotherapie zur sekundären Resektablilität stellt auch bei ausgedehnter hepatischer Metastasierung keine Kontraindikation für potenziell kurative Behandlungsansätze dar.
  • State-of-the-Art-Therapie bei resektablen Metastasen ist aktuell die Kombination aus Resektion und (neo‑)adjuvanter CTx.
  • Bei NRCRM gilt die palliative CTx mit 5‑JÜR von <10 % als Standard; weitere Optionen sind erweiterte chirurgische Maßnahmen und lokale therapeutische Verfahren.
  • Die LTX stellt eine vielversprechende Option für Patienten mit NRCRM, der aktuelle Organmangel stellt das größte Hindernis zur Indikationserweiterung dar.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Fodor, T. Resch, H. Zoller, D. Öfner, H. Tilg, D. Wolf und S. Schneeberger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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