Le cancer de la vessie chez la femme – le biais du sexe

Le cancer de la vessie (CV) constitue un enjeu majeur de santé publique à l’échelle mondiale, se classant au dixième rang des cancers les plus fréquents, avec le carcinome urothélial comme principal sous-type histologique [1]. Bien que l’incidence du CV soit environ quatre fois plus élevée chez les hommes, les femmes présentent paradoxalement des perspectives moins favorables, comme une maladie à un stade plus avancé au moment de la prise en charge ainsi qu’une mortalité spécifique liée au cancer plus élevé.

Les facteurs comportementaux et environnementaux tels que les habitudes tabagiques, les expositions professionnelles et le recours tardif aux soins contribuent aux disparités observées, mais n’expliquent pas à eux seuls ce déséquilibre entre les sexes. Cela reflète une interaction complexe entre des facteurs biologiques, comportementaux et de santé publique, qui gagnerait à être intégré dans la pratique clinique et dans la recherche.

Les différences biologiques entre les sexes vont au-delà de l’anatomie et incluent des variations chromosomiques, hormonales et épigénétiques, qui influencent la cancérogenèse. Les hommes et les femmes ne partagent que 98,5 % d’identité génomique, et cette différence contribue à une biologie tumorale spécifique, incluant des réponses immunitaires divergentes, des microenvironnements tumoraux distincts, et une expression différente des récepteurs hormonaux [2]. La voie des androgènes et des œstrogènes, via leurs récepteurs respectifs, joue un rôle essentiel dans le développement et la progression du CV.

De plus, la sous-représentation persistante des femmes dans les essais cliniques, limite dans cette population l’appréciation des résultats/effets des principaux outils thérapeutiques tels que le BCG, la chimiothérapie ou les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire.

Malgré une prise de conscience croissante de ces disparités, la prise en charge du CV reste largement uniforme entre les sexes. Une approche plus nuancée, intégrant les différences liées au sexe et au genre dans la physiopathologie, la présentation clinique et la réponse thérapeutique, est essentielle pour améliorer les résultats et atteindre une équité dans les soins. Cette revue souhaite mettre en avant ces disparités et identifier les domaines où des stratégies personnalisées pourraient améliorer la prise en charge du CV chez les femmes.

L’incidence du CV est près de quatre fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes [3]. En 2022, on estimait à environ 600.000 le nombre de nouveaux cas de CV dans le monde, responsable de plus de 220.000 décès [4] et faisant du CV le 10ème cancer le plus fréquent à l’échelle mondiale [3].

En Suisse, environ 1300 nouveaux cas de CV ont été répertoriés en 2024, avec un taux de survie à 5 ans de 63 % contre 48 %, respectivement chez l’homme et la femme [5].

Cette disparité en termes de pronostic est également observée à l’échelle internationale, avec une mortalité plus élevée à stade équivalent chez les femmes [6]. Bien que la survie à 5 ans soit plus faible chez les femmes atteintes de cancer de stade IV, aucune différence significative de survie n’a été observée entre les sexes pour les stades I à III, suggérant l’importance d’un diagnostic précoce [7].

Le tabagisme est le facteur de risque principal du CV [8]. Les cigarettes contiennent plus de 60 substances cancérigènes connues, dont plusieurs agents responsables de CV (4-ABP, 2‑naphthylamine, hydrocarbures aromatiques polycycliques). Ces différentes substances provoquent une inflammation chronique, un stress oxydatif, des lésions d’ADN favorisant la carcinogénèse. Les fumeurs sont exposés à un risque de CV deux à quatre fois supérieurs aux non-fumeurs. Des études menées entre 1995 et 2006 ont prouvé que le tabagisme était à l’origine de 50 à 65 % des cas de CV chez les hommes et de 20 à 30 % chez les femmes, reflétant la forte différence de consommation de tabac entre les sexes. Néanmoins, suite à l’évolution des habitudes de consommation, des résultats récents suggèrent que 50 % des cas de CV sont attribuables au tabagisme et que cette proportion est comparable entre les sexes [9]. On constate actuellement une modification des habitudes de consommation du tabac avec la démocratisation des cigarettes électroniques et du tabac chauffé. Leur impact à long terme reste à définir, mais plusieurs études ont d’ores et déjà retrouvé certains biomarqueurs carcinogènes liés au CV dans les analyses urinaires [10].

Les habitudes alimentaires semblent avoir un impact limité sur le risque de développer un cancer de la vessie. Certaines études suggèrent, que l’alimentation pourrait exercer une influence sur la disparité de genre du CV [11‐13]. Les données restent toutefois encore difficilement interprétables en pratique clinique.

Le diagnostic initial de CV survient à un âge différent selon le sexe, les hommes étant diagnostiqués en moyenne à 62 ans, contre 67 ans pour les femmes. Cette différence peut être expliquée par différents facteurs dans la présentation clinique et investigations de la maladie.

L’hématurie est le symptôme cardinal d’un CV. Toutefois, le CV peut également être asymptomatique dans sa phase initiale ou se présenter sous formes de troubles mictionnels irritatifs, ou mimant une infection urinaire. Les principales sociétés urologiques conseillent des investigations par cystoscopie et imagerie pour toutes hématuries microscopiques ou macroscopiques. Malgré une présentation clinique similaire, seulement 55 % des femmes consultent directement un urologue, contre 78 % des hommes [14], retardant donc potentiellement le diagnostic et traitement.

Une des probable raison de cette discrépance, est la prévalence élevée des infections urinaires chez les femmes [15]. En plus des typiques symptômes irritatifs des cystites, tels que la pollakiurie et l’urgenturie, celles-ci peuvent se manifester par une hématurie, constituant donc un facteur confondant susceptible de masquer ou de retarder l’identification d’une possible étiologie néoplasique. Il est donc important, notamment chez tous les patients et surtout les patientes âgées et fumeuses, de procéder à un bilan dans ce contexte [2].

Dans plus de 90 % des cas, les CV sont des carcinomes issus de l’urothélium. Les variantes histologiques représentant les 10 % restant sont considérés comme des CV plus agressifs. On peut classer les CV en deux grands groupes selon le stade histologique: les CV non musculo-invasifs représentant environ 80 % des diagnostics initiaux et seulement le 20 % des CV infiltrent déjà le muscle au moment du diagnostic. Sur le plan moléculaire, les CV peuvent également être caractérisées comme luminales ou basales. Les tumeurs luminales présentent des caractéristiques papillaires et expriment des marqueurs de différenciation urothéliale, tandis que les tumeurs basales expriment des marqueurs de la couche basale de l’urothélium et montrent une différenciation épidermoïde plus fréquente [16].

Si l’incidence du CV urothélial est similaire entre hommes et femmes, des différences sont identifiées dans les formes non urothéliales. On retrouve 4 fois plus de carcinome épidermoïde chez les femmes que chez les hommes (13 % vs 3 %), alors qu’aucune différence significative n’a été observée concernant les carcinomes neuroendocrines (2,4 % vs 2,5 %) [17]. Ce constat est renforcé par les analyses moléculaires récentes, qui mettent en évidence une surreprésentation du sous-type basal dans les CV féminines [18]. Ces différences histologiques pourraient s’expliquer en partie par l’impact des hormones sexuelles, mais aussi par le microbiote vésical de même que les infections urinaires chroniques. Il est en effet démontré que l’inflammation en lien avec des infections chroniques ou à répétition est un facteur de risque pour le développement du CV épidermoïde [19]. Couramment, après la ménopause, la susceptibilité aux infections urinaires augmente, et indépendamment de leur nombre, elles exposent les femmes à un risque de cancer accrue en raison de l’inflammation chronique et de l’altération de l’intégrité de la muqueuse vésicale. Par ce biais, le microbiote urinaire est également déséquilibré, et l’environnement local ainsi modifié peut promouvoir la formation tumorale [20].

Les différences dans les habitudes comportementales et le retard dans le diagnostic, ne suffisent pas à expliquer l’effet total du sexe sur l’incidence et pronostics du CV. Plusieurs auteurs s’accordent sur le fait que les hormones stéroïdiennes sexuelles, ainsi que leurs récepteurs, pourraient jouer un rôle dans la formation tumorale du CV.

Une étude prospective ainsi qu’une méta-analyse récentes ont observé un risque accru de CV chez les femmes nullipares ou ayant une ménopause précoce [21, 22]. Il existe une certaine discordance concernant l’effet protecteur des traitements hormonaux (contraception ou hormonothérapie de la ménopause), avec certaines études suggérant un risque réduit de développement de CV sous la médication, et d’autres n’observant pas de différence significative.

Les hormones sexuelles, féminines ou masculines, semblent impacter de manière conséquente de nombreux phénomènes physiologiques au-delà du système reproducteur. Il est postulé qu’elles pourraient être impliqué dans la modification du microenvironnement tumoral et la physiopathologie des tumeurs [23].

Les récepteurs à œstrogènes β (ER β) et ceux à androgène (AR) sont exprimés à des niveaux comparables chez les patients de sexe masculin ou féminin [24]. Les AR participent à l’évitement immunitaire, induisant l’expression de CD24, un marqueur de surface d’immunosuppression sur les cellules tumorales [25]. De plus, il a été observé que les cellules tumorales vésicales recrutent plus de lymphocytes B, qui par le biais de signalisation des AR, engendrent l’expression de gènes responsables de métastases [26]. Étant donné que le taux d’androgène circulant est supérieur chez l’homme, il est donc possible que le sexe masculin puisse développer un microenvironnement tumoral plus immunosuppresseur et donc plus favorable au cancer.

L’impact hormonal est également observé au niveau des thérapies. L’expression du AR dans les cellules du CV est associée à une chimiorésistance au cisplatine, avec une sensibilité réduite au traitement [27]. Dans les modèles sur les rats de CV induits par des carcinogènes, la castration ou l’inhibition androgénique diminue significativement l’initiation tumorale [28]. Par ailleurs, la privation androgénique par des anti-androgènes réduit la prolifération et la croissance tumorale [25, 26].

L’impact des estrogènes sur le CV reste cependant incertain. Les patientes sous traitement œstrogénique présentent un risque réduit de développer un CV, suggérant un effet protecteur des hormones féminines. Deux récepteurs nucléaires principaux, ERα et ERβ, sont impliqués, ERβ étant plus exprimés dans les tumeurs de haut grade et infiltrantes. In vitro, l’inhibition d’ERβ réduit la prolifération et l’invasion tumorale, tandis que sa surexpression les favorise [24].

La progestérone, immunosuppressive, est plus fortement exprimée dans les tumeurs féminines et associée à une mortalité spécifique accrue. Elle inhibe également les enzymes de détoxification (CYP450), ce qui pourrait altérer l’élimination des carcinogènes et favoriser la progression tumorale [29].

Des différences notables existent entre les sexes en ce qui concerne le système immunitaire. Chez les individus de sexe féminin, on observe une proportion plus faible de cellules tueuses naturelles (NK), mais une proportion plus élevée de plasmocytes dans le sang périphérique, suggérant une réponse humorale plus marquée. De plus, les cellules immunitaires féminines expriment davantage de gènes pro-inflammatoires, traduisant une activation accrue des lymphocytes T. Ces différences d’expression génique sont partiellement attribuables à la régulation hormonale [30]. Ce mécanisme pourrait favoriser un microenvironnement tumoral plus immunocompétent chez les individus de sexe féminin, notamment dans le cas du CV.

À l’inverse, les androgènes, tels que la testostérone, modulent négativement certains aspects de la réponse immunitaire, en diminuant la prolifération des lymphocytes T, en réduisant la cytotoxicité des cellules NK, et stimulant la production des cytokines anti-inflammatoires. Cependant, de manière générale, les hormones androgéniques tendent à favoriser un microenvironnement tumoral plus immunosuppressif [31].

Le gène Sry du chromosome Y initie la différenciation testiculaire et la production d’androgènes. Toutefois, des données sur des modèles animaux (génotypes XX vs. XY) montrent que le chromosome Y offre une protection moindre contre le CV comparé au chromosome X, suggérant un rôle intrinsèque des chromosomes sexuels, indépendant des hormones [32].

Chez les hommes de plus de 70 ans, la perte mosaïque du chromosome Y (mLOY) est fréquente. Cette anomalie favorise l’instabilité génomique et la progression tumorale. Elle est liée à un risque accru de mortalité par cancer et à une altération de la fonction des lymphocytes T, facilitant l’évasion immunitaire et influençant la réponse aux immunothérapies ciblant PD‑1. La compréhension de mLOY ouvre des pistes pour des thérapies ciblées spécifiques au chromosome Y [33].

Chez les femmes, l’hypométhylation de LINE1 est associée à un stress oxydatif accru et à une progression tumorale plus agressive [34]. Elles présentent également une surexpression de PPARG, liée aux formes invasives [35]. Les mutations de KDM6A, gène échappant à l’inactivation du chromosome X, sont plus fréquentes et favorisent l’échappement immunitaire [36].

Le CV est un exemple emblématique des effets systémiques et multifactoriels des disparités liées au sexe en oncologie. Chez les femmes, bien que moins fréquent, il se manifeste de manière plus agressive, avec un pronostic souvent défavorable. Cela semble être secondaire à un diagnostic tardif, aux facteurs comportementaux et des déterminants biologiques profonds.

Il est donc urgent de promouvoir une approche orientée vers une différenciation des populations de sexe masculin et féminin dans la pratique clinique du CV. Cela implique une meilleure reconnaissance des signaux cliniques précoces, l’intégration systématique du sexe dans les décisions thérapeutiques et une volonté collective d’adapter les standards de soins à la diversité biologique des patients. Ce changement de paradigme est indispensable, non seulement pour améliorer le pronostic des femmes atteintes de ce cancer, mais aussi pour progresser vers une véritable équité en santé.