Kongress-Update Mammakarzinom – Teil 1

Etwa 55 % von HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs (mBC) zeigen eine geringe Expression von HER2 (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH−). Die DESTINY-BREAST04-Studie gilt als erste randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, welche Wirksamkeit und Sicherheit von T‑DXd vs. Therapie nach Wahl des Arztes (TPC) bei Patienten mit „HER2-low“ metastasiertem Brustkrebs, welche 1–2 frühere Linien Chemotherapie im metastasierten Setting erhalten hatten, untersucht hat.

Es wurden 557 Patienten 2:1 randomisiert: T‑DXd 5,4 mg/kg (n = 373) oder Therapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) (n = 184). Das mediane Follow-up betrug 18,4 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug bei Hormonrezeptor-positiven (HR+) Patienten bei T‑DXd (n = 331) 10,1 Monate vs. 5,4 Monate in der Kontrollgruppe (n = 163) (HR 0,51; 95 %-KI 0,40–0,64; p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug in diesem Patientenkollektiv 23,9 vs. 17,5 Monate respektive (HR 0,64; 95 %-KI 0,48–0,86; p = 0,0028). Bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativen (HR−) Tumoren konnte unter T‑DXd (n = 42) im Vergleich zur ärztlichen Therapiewahl (n = 21) ebenfalls eine signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens gezeigt werden: 6,6 vs. 2,9 Monate (HR 0,45; 95 %-KI 0,23–0,87; p = 0,0135). Hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens zeigte sich unter T‑DXd ein positiver Trend (16,6 vs. 10,3 Monate; HR 0,63; 95 %-KI 0,32–1,23), jedoch ohne statistische Signifikanz (p = 0,1732). Bei 52,6 % der Patienten mit T‑DXd vs. 67,4 % jener Patienten mit Therapie nach Wahl des Arztes traten therapieassoziierte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 auf. Unter T‑DXd zeigte sich eine therapieassoziierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis bei 45 Patienten (12,1 %; 10,0 % Grad 1/2, 1,3 % Grad 3/4, 0,8 % Grad 5 entsprechend 3 Todesfällen).

Somit ist DESTINY-BREAST04 die erste Phase-III-Studie, die einen klinisch bedeutenden Vorteil von T‑DXd für Patienten mit „HER2-low“ metastasiertem Brustkrebs zeigte. Shanu Modi, New York, präsentierte die Ergebnisse dieser Studie im Rahmen des American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2022 [1].

Naoto Ueno, Houston, präsentierte eine Analyse der „patient-reported outcomes“ (PRO) der DESTINY-BREAST04-Studie im Rahmen des ESMO 2022. In dieser Studie wurde die Lebensqualität (QOL) zwischen beiden Gruppen (T-DXd vs. TPC) in der HR+-Kohorte untersucht. Die „patient-reported outcomes“ wurden anhand der EORTC-QOL-Fragebögen (EORTC QLQ-C30, primäre Variable: GHS/QOL Scale Score, und EORTC QLQ-BR23) und der EuroQol 5‑Dimension, 5‑Level (EQ-5D-5L) Visual Analog Scale (VAS) bestimmt. Die mediane Zeit bis zur definitiven Verschlechterung (TDD) des QLQ-C30 GHS/QOL betrug 7,6 Monate für T‑DXd vs. 5,1 Monate für TPC (HR 0,71; 95 %-KI 0,56–0,92), und alle vorgegebenen QLQ-C30-Subskalen zeigten eine längere Zeit bis zur definitiven Verschlechterung mit T‑DXd, einschließlich Schmerz (HR 0,51; 95 %-KI 0,39–0,65) und „physical functioning“ (HR 0,54; 95 %-KI 0,42–0,70). Schließlich wurde GHS/QOL unter T‑DXd länger als in der Kontrollgruppe in allen vorgegebenen QLQ-C30-Subskalen während der Therapie aufrechterhalten. Somit konnten diese Ergebnisse den Vorteil bei der Lebensqualität von T‑DXd vs. ärztliche Therapiewahl bei Patienten mit „HER2-low“ metastasiertem Brustkrebs bestätigen [2].

Ian Krop, New Haven, präsentierte im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2022 letzte Ergebnisse der Phase-III-DESTINY-BREAST02-Studie. T‑DXd (n = 406) führte im Vergleich zu ärztlicher Therapiewahl (Capecitabin in Kombination mit Lapatinib oder Trastuzumab) (n = 202) zu einer höheren Ansprechrate (69,7 % vs. 29,2 %) und einem längeren Überleben (mPFS: 17,8 vs. 6,9 Monate; mOS: 39,2 vs. 26,5 Monate) in der Drittlinientherapie von Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, welche davor Trastuzumab Emtansin (T-DM1) erhalten hatten. Damit konnten die Ergebnisse von DESTINY-BREAST01, einer Phase-II-Studie [3], bestätigt werden [4].

Die DESTINY-BREAST03-Studie untersuchte T‑DXd vs. T‑DM1 bei Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs nach Progress während oder nach Erstlinientherapie. Sara Hurvitz, Los Angeles, zeigte beim SABCS 2022 die aktualisierten Ergebnisse der Studie, T‑DXd erreichte einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien und im Gesamtüberleben [5].

Aditya Bardia, Boston, präsentierte Ergebnisse der TRIO-US-B-12-TALENT-Studie. Diese Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit von T‑DXd ± Anastrozol neoadjuvant bei Patienten mit „HER2-low“, HR+ frühem Brustkrebs (eBC). Im Monotherapiearm betrug die Gesamtansprechrate 75 % vs. 63 % im Kombinationsarm [6].

T‑DXd ist in der Therapie von Brustkrebs zugelassen als Monotherapie von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs mit zumindest einer vorangegangenen gegen HER2-gerichteten Therapie. Die Zulassung wurde kürzlich um die Indikation in der Behandlung von HER2-low-Brustkrebs erweitert: T‑DXd als Monotherapie von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist¹.