Sie können Operatoren mit Ihrer Suchanfrage kombinieren, um diese noch präziser einzugrenzen. Klicken Sie auf den Suchoperator, um eine Erklärung seiner Funktionsweise anzuzeigen.
Findet Dokumente, in denen beide Begriffe in beliebiger Reihenfolge innerhalb von maximal n Worten zueinander stehen. Empfehlung: Wählen Sie zwischen 15 und 30 als maximale Wortanzahl (z.B. NEAR(hybrid, antrieb, 20)).
Findet Dokumente, in denen der Begriff in Wortvarianten vorkommt, wobei diese VOR, HINTER oder VOR und HINTER dem Suchbegriff anschließen können (z.B., leichtbau*, *leichtbau, *leichtbau*).
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
1 Vorbemerkung
Das komplexe regionale Schmerzsyndrom („complex regional pain syndrome“, CRPS) trägt nicht zufällig das Adjektiv komplex in seinem Namen. Vieles zur Krankheitsentstehung und zum Krankheitsverlauf ist noch nicht vollständig verstanden. Auch hinsichtlich der Therapieoptionen ist die Evidenz zum Teil dünn, oft symptomorientiert oder rein analgetisch.
Umso wichtiger erscheint es der Österreichischen Schmerzgesellschaft (ÖSG), die zur Verfügung stehende wissenschaftliche Evidenz zu Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des CRPS mit der in der Fachgesellschaft gebündelten Eminenz zu kombinieren, um daraus Empfehlungen für die klinische Praxis abzuleiten.
Anzeige
2 1. Einleitung
Bereits 1899 beschrieb der Hamburger Chirurg Ernst Albert von Sudeck eine Erkrankung, die in Folge von Verletzungen, typischerweise an Händen oder Füßen, auftritt und sich durch anhaltende, unverhältnismäßige Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und eine Überempfindlichkeit gegenüber Berührungen auszeichnet. Das Krankheitsbild dieser in der Folge als Morbus Sudeck bezeichneten Erkrankung ist in seiner Pathophysiologie nach wie vor nicht vollständig geklärt, wird jedoch mit fehlregulierten entzündlichen, neuroimmunen und autonomen Mechanismen in Zusammenhang gebracht, die typischerweise nach einem Trauma auftreten. Die anfänglichen Symptome sind dabei häufig unspezifisch und werden nicht immer als mögliche Warnsignale für den weiteren Krankheitsverlauf erkannt.
Fast 100 Jahre später wurde die Erkrankung von der International Association for the Study of Pain (IASP) auf deren Jahresmeeting in Orlando 1994 als „complex regional pain syndrome“ (CRPS) erstbeschrieben.
Infobox Begriffsdefinition
Diesem Positionspapier liegt die CRPS-Begriffsdefinition der Deutschen S1-Leitlinie von 2018 zugrunde: „Unter einem CRPS versteht man ein Schmerzsyndrom nach Trauma einer Extremität, bei dem die Schmerzen im Vergleich zum erwarteten Heilungsverlauf unangemessen stark sind und bei dem sich Störungen der Sensorik, Motorik, des vegetativen Nervensystems und der Gewebetrophik finden. Die Symptome sind nicht mehr auf direkte Traumafolgen zurückzuführen, müssen deshalb außerhalb (in der Regel distal) der Traumastelle auftreten und dürfen sich nicht auf das Innervationsgebiet eines peripheren Nervs oder einer Nervenwurzel (cave Plexusläsion) beschränken. Einzelne Akren können ausgespart sein. Bei isoliertem Befall großer Gelenke ohne akrale Beteiligung sollte die Diagnose CRPS nur mit größter Zurückhaltung in Betracht gezogen werden.“ [1].
2019 wurde der Begriff CRPS in die Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) übernommen, mit dem Inkrafttreten der ICD-11 im Jahr 2022 [2] wird CRPS nicht mehr als Erkrankung des Skelettsystems bzw. des autonomen Nervensystems geführt, sondern als primäres Schmerzsyndrom multifaktorieller Genese [3‐5]. Dies basiert auf der Erkenntnis, dass CRPS nicht länger als primär autonome Störung klassifiziert wird, sondern als „chronischer primärer Schmerz“. CRPS wird somit als eigenständige Krankheit betrachtet, anstatt sie nur als Symptom anderen Krankheiten zu sehen.
Anzeige
Der Begriff multifaktoriell dient der Abgrenzung von nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen. Der ebenfalls verwendete Begriff „noziplastisch“ beschreibt eine potenziell reversible hypersensitive zentralnervöse Reizverarbeitung ohne Gewebe‑/Nervenschädigung [6, 7].
2.1 Epidemiologie
Inzidenz: Es gibt keine verlässlichen Daten zur Anzahl der CRPS-Patient:innen in Österreich. Eine direkte Übertragung publizierter Inzidenzzahlen aus anderen Ländern ist nur eingeschränkt möglich, da sowohl regionale Unterschiede als auch methodische Faktoren (z. B. diagnostische Kriterien, Erfassungsstrategien) eine Rolle spielen können. Internationale Studien schätzen die jährliche Inzidenz auf 5 bis 26 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner [8, 9]. Unter der Annahme einer vergleichbaren Größenordnung ergibt sich für Österreich eine grobe Abschätzung von etwa 450 bis 2300 Neuerkrankungen pro Jahr. Dabei ist von einer relevanten Dunkelziffer auszugehen, da CRPS häufig verzögert oder nicht eindeutig diagnostiziert wird.
2.2 Prävalenz
2–15 % nach Verletzungen der Arme und Beine, v. a. an Händen und Füßen (2:1)
1–2 % nach Frakturen (häufigstes Trauma ist die distale Radiusfraktur)
2–5 % nach peripheren Nervenverletzungen
Frauen sind signifikant häufiger betroffen als Männer (etwa 2‑ bis 5‑mal häufiger), insbesondere postmenopausale Frauen.
Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr [8], CRPS kann aber auch bei Kindern und älteren Menschen auftreten.
3 2. Pathophysiologie
Dieses Positionspapier kann die komplexen pathophysiologischen Mechanismen des CRPS nicht vollständig abbilden; für eine vertiefte Darstellung verweisen wir auf publizierte, sorgfältig ausgearbeitete Übersichtsarbeiten [10‐12]. Der folgende Abschnitt (inklusive Abb. 1) bietet einen kompakten Überblick.
Abb. 1
CGRP-Pathophysiologie: eine Übersicht. (Adaptiert nach Gierthmühlen et al. [12])
Klassischerweise wird zwischen CRPS Typ I und Typ II unterschieden, je nachdem, ob eine nachweisbare Nervenschädigung vorliegt oder nicht. Zusätzlich hat sich eine Einteilung nach der Hauttemperatur der betroffenen Extremität etabliert. Bei einem primär kalten CRPS ist die Haut deutlich kühler als die Gegenseite, was bei etwa 30 % der Patient:innen beobachtet wird [13]. Häufiger zeigt sich zu Beginn jedoch ein primär warmes CRPS, bei dem die Haut wärmer und gerötet erscheint [13]. Diese Subtypen spiegeln unterschiedliche pathophysiologische Schwerpunkte wider, ohne dass sie zwingend aufeinanderfolgende Stadien darstellen.
Das primär warme CRPS tritt häufig in den ersten Monaten nach dem auslösenden Ereignis auf. Typische Merkmale sind Rötung, Schwellung und eine erhöhte Temperatur der betroffenen Extremität. Periphere Mechanismen dominieren das Geschehen: Nach dem Trauma werden Mastzellen, Makrophagen, neutrophile Granulozyten und weitere Zellen des angeborenen Immunsystems aktiviert und setzen Mediatoren frei, die die Erregbarkeit sensibler Nervenfasern steigern können [14]. Studien zeigten beispielsweise eine erhöhte Produktion der Zytokine TNF‑α und Interleukin‑6 in der Haut der betroffenen Extremität im Vergleich zur nichtbetroffenen, was mit einer verstärkten Keratinozytenproliferation und einer vermehrten Mastzellansammlung einhergeht [15]. Diese Veränderungen fördern lokale Entzündungsprozesse und tragen wesentlich zur Sensibilisierung der peripheren Nervenfasern bei.
Anzeige
Gleichzeitig können aktivierte nozizeptive Afferenzen über Axonreflexe Substanz P und CGRP freisetzen. Diese Neuropeptide verstärken Vasodilatation, Proteinextravasation und immunzelluläre Aktivierungsprozesse und tragen damit wesentlich zur Erwärmung der Extremität bei [16]. Eine reduzierte sympathische Vasokonstriktion erhöht den vasodilatatorischen Einfluss zusätzlich, wodurch die für die akute Phase typische Hyperämie entsteht [17]. Diese immunologischen und neurogenen Prozesse bedingen gemeinsam eine ausgeprägte periphere Sensibilisierung, die den klinischen Phänotyp des primär warmen CRPS prägt.
Zusätzlich zeigt sich bei vielen Betroffenen im Verlauf eine Abnahme der intraepidermalen Nervenfaserdichte, besonders betroffen sind die dünnen A‑delta- und C‑Fasern [18]. Diese Befunde weisen auf weiter gefasste neuropathologische Veränderungen in der kutanen Innervation hin und widersprechen der älteren Annahme einer generellen Hyperinnervation bei CRPS. Interessanterweise findet man dieses Phänomen auch bei Patientinnen und Patienten mit CRPS I, also ohne dokumentierte Nervenverletzung. Ob diese Veränderungen direkt durch das ursprüngliche Trauma ausgelöst werden oder sekundär im Verlauf der Erkrankung entstehen, ist bislang nicht geklärt. Ebenso bleibt offen, in welchem Ausmaß die veränderte Hautinnervation zu den typischen CRPS-Symptomen wie Schmerz, Temperatur- und Durchblutungsstörungen oder trophischen Veränderungen beiträgt.
Im Verlauf oder bereits zu Beginn, insbesondere bei Typ II, kann sich ein primär kaltes CRPS manifestieren. Die betroffene Extremität wirkt kühler, blass oder livide verfärbt, häufig steif und trophisch verändert. Klinisch treten verstärkt Kälteempfindlichkeit, Dystrophie und ausgeprägte Allodynie auf. Eine Verstärkung neuronaler Signale in spinalen und trigeminalen nozizeptiven Neuronen kann zu einer ausgeprägten Schmerzüberempfindlichkeit beitragen [19]. Man geht davon aus, dass diese sogenannten zentralen Sensitivierungsvorgänge v. a. beim primär kalten und chronischen CRPS eine wichtige Rolle spielen [12, 20, 21].
Eine anhaltende periphere Aktivität kann zu einer erhöhten Glutamatverfügbarkeit, einer verstärkten Aktivität von NMDA-Rezeptoren sowie zu einer reduzierten Wirkung inhibitorischer GABAerger und glyzinerger Transmission im Rückenmark führen, wodurch die Erregbarkeit spinaler Projektionsneurone steigt [22]. Zusätzlich wirken neuroinflammatorische Prozesse im Rückenmark und Gehirn pathophysiologisch verstärkend. Mikroglia und Astrozyten sind bei CRPS aktiviert [23], indem sie proinflammatorische Mediatoren freisetzen, die die nozizeptive Verarbeitung weiter intensivieren und anhaltend erhöhte Schmerzen begünstigen können [16]. Bildgebende Befunde zeigen darüber hinaus eine veränderte Integration sensorischer, affektiver und autonomer Signale in supraspinalen Arealen, was Schmerzverstärkung, motorische Symptome und eine gestörte Körperwahrnehmung fördern kann [24, 25]. Die im Verlauf abnehmende Bedeutung peripherer Entzündungsmechanismen könnte erklären, weshalb klassische antiinflammatorische Therapien beim primär kalten CRPS oft nur eingeschränkt wirksam sind.
Anzeige
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass auch das adaptive Immunsystem am CRPS beteiligt ist, insbesondere durch die Bildung von Autoantikörpern [26‐28]. Diese könnten Strukturen an afferenten Fasern – v. a. an C‑ und Aδ-Fasern – beeinflussen und so zu einer neurogenen Entzündungsreaktion beitragen [29]. Denkbar ist außerdem, dass Autoantikörper nach einem Trauma vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im zentralen Nervensystem mit neuronalen oder glialen Zielstrukturen interagieren [30]. Wie diese Mechanismen im Detail ablaufen, ist bisher allerdings nicht ganz geklärt.
4 3. Diagnostik
Die Diagnose „CRPS“ ist eine klinische Diagnose. Entsprechend stellen eine sorgfältige Anamneseerhebung sowie die klinische und neurologische Untersuchung zentrale Schritte der Diagnosefindung dar (Flussdiagramm siehe Abb. 2). Leitsymptom ist ein im Verhältnis zum auslösenden Ereignis disproportional starker, regionaler Schmerz. Begleitend treten sensible, motorische, autonome und trophische Störungen auf.
Ein charakteristisches Merkmal des CRPS ist die Ausbreitung der Symptome, die in der Regel nahezu die gesamte distale Extremität betreffen. Hände sind dabei häufiger betroffen als Füße. Typischerweise zeigt sich eine „handschuhartige“ bzw. „strumpfartige“ Verteilung, unabhängig von Innervationsgebieten oder Dermatomen. In seltenen Fällen wurden auch CRPS-Verläufe mit Beteiligung des Gesichts oder des Körperstamms beschrieben [3].
Die Diagnosestellung sollte in einem klaren zeitlichen Zusammenhang mit dem auslösenden Trauma erfolgen. Als sinnvoller Zeitraum gelten etwa zwei bis drei Monate, innerhalb derer die diagnostischen Kriterien erfüllt sein müssen. Diagnosen, die ausschließlich auf einer persistierenden Schmerzsymptomatik beruhen und erst lange Zeit nach dem Trauma gestellt werden, sind nicht selten als Verlegenheitsdiagnosen zu werten [31]. Als „Red Flag“ nach Radiusfraktur gilt ein persistierender Schmerz mit einer Intensität von ≥ 5 auf der numerischen Ratingskala eine Woche nach der Fraktur [32].
Anzeige
Lange Zeit waren die Budapest-Kriterien – 1994 im Rahmen einer Konsensus-Konferenz der IASP (International Association for the Study of Pain) definiert – Goldstandard in der Diagnostik des CRPS. Diese teilen das Krankheitsbild in drei Stadien ein:
Stadium I: Entzündung: Beginn 1–7 Wochen nach dem Trauma, Dauer 2–3 Monate
Stadium II: Dystrophie: Beginn nach einigen Wochen, Dauer unterschiedlich
Stadium III: Atrophie: Beginn nach einigen Monaten mit 1–2 Jahren, Dauer bis zum Endzustand
Aufgrund kontroversieller Diskussionen über diese Phaseneinteilung wurden die Budapest-Kriterien 2021 überarbeitet und das Ergebnis daraus als Valencia-Kriterien publiziert [33]. Die Einteilung erfolgt demnach anhand der Symptome in zwei Phasen:
Frühe, akute Phase
Persistierende, chronische Phase
Bei rund 70 % der CRPS-Patient:innen zeigt sich initial eine „primär warme“ klinische Präsentation (mit warmer, entzündlich veränderter Haut). Etwa 30 % der Patient:innen durchlaufen keine ausgeprägte akute Phase. Die „primär kalte“ klinische Präsentation (mit kalter, livider Haut) ist mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert [34].
In den Budapest-Kriterien wird ein vierstufiges System als klinische Diagnosekriterien eines CRPS beschrieben (Tab. 1; [3]).
Tab. 1
Klinische Diagnosekriterien eines CRPS (Auswahl) [3]
1)
Anhaltender Schmerz, der disproportional zu einem auslösenden Ereignis ist
2)
Patient:innen berichten über jeweils mindestens ein Symptom aus drei der vier folgenden Kategorien in der Anamnese:
a)
Sensorisch*:
Hyperästhesie: gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Reizen, ausgenommen der speziellen Sinne
Allodynie: Schmerzen, die durch geringfügige physiologische Reize ausgelöst werden, die normalerweise keine Schmerzen verursachen
Hyperalgesie: verstärkter Schmerz, hervorgerufen durch einen normalerweise schmerzhaften Reiz
b)
Vasomotorisch: Asymmetrie der Hauttemperatur, Veränderung bzw. Asymmetrie der Hautfarbe
c)
Sudomotorisch: Veränderung bzw. Asymmetrie des lokalen Schwitzens; Ödem
Bei den Patient:innen muss zum Zeitpunkt der Untersuchung mindestens ein Zeichen aus zwei der vier folgenden Kategorien vorliegen:
a)
Sensorisch: Hyperalgesie auf spitze Reize (z. B. Zahnstocher); Allodynie (bei leichter Berührung/Pinselstrich; Schmerz bei tiefem Druck auf Gelenke/Knochen/Muskeln, Bewegung von Gelenken)
b)
Vasomotorisch: Asymmetrie der Hauttemperatur, Veränderung bzw. Asymmetrie der Hautfarbe
c)
Sudomotorisch: Veränderung bzw. Asymmetrie des lokalen Schwitzens; Ödem
Die Symptomatik wird nicht besser durch eine andere Erkrankung erklärt
Ein besonderes Augenmerk sollte immer auf Punkt 4 in Tab. 1 gelegt werden. Um diesen beantworten zu können, müssen Differenzialdiagnosen, die ein CRPS vortäuschen können, ausgeschlossen sein (siehe dazu auch Tab. 5). Die Diagnose CRPS erfordert eine große Sorgfalt!
Aktuelle Leitlinien empfehlen die Erfassung von affektiven und Körperwahrnehmungsstörungen, insbesondere von posttraumatischen Stresssymptomen, Aufmerksamkeitsstörungen, Berührungs- und Bewegungsangst. Die meisten Patient:innen weisen Störungen der Körperwahrnehmung und Beschwerdeverarbeitung auf [3, 32].
Sämtliche Symptome sollten bei jeder formalen Diagnosestellung systematisch erfragt werden, da CRPS-Zeichen und -Symptome zeitlich schwanken können. Die vollständigen diagnostischen Kriterien müssen laut Leitlinien für jede betroffene Extremität separat angewendet werden [1, 35].
In der S1-Leitlinie werden auch standardisierte diagnostische Tests definiert, u. a. der Pinprick-Test für Hyperalgesie bzw. verschiedene Stimuli für Allodynie (z. B. Berührung, Druck, Temperatur; [1]).
In Tab. 2 sind die erweiterten klinischen Untersuchungsbefunde für CRPS aufgelistet [3, 36].
Tab. 2
Erweiterte klinische Untersuchungsbefunde für CRPS [3, 36]
Allodynie (statisch/dynamisch)
Schmerz bei leichter Bewegung/Berührung/Druck (z. B. Luftzug, Pinsel, Finger [unter 100 g/cm2 bzw. 500 g])
Schmerz bei Vibration (z. B. Stimmgabel auf Knochenvorsprung), Kälte, Wärme
Hyperalgesie
Periartikuläre Druckhyperalgesie distal der Verletzungs‑/Operationslokalisation
Einzelner spitzer Reiz (Pin-Prick) wird stärker/länger wahrgenommen
Störungen der Körperwahrnehmung/Interozeption
Aufmerksamkeit: angestrengte, überwachsame Fokussierung oder Ausblenden („Neglect“/Dissoziation)
Gestalt, Größe, Gewicht, Lage, Stellung, Lateralität, Symmetrie, körperliche Integration („ownership“), z. B. Gliedmaße wie abgetrennt, fremd, tot („wie aus Holz“, „wie ein Leichenteil“)
Bedeutungszuschreibung bzw. affektive Bewertung, z. B. bedrohliche, eklige oder verhasste Gliedmaße; Cave: Amputationswunsch
(Funktionelle) Störungen der Willkürmotorik
Schonhaltung, Verlangsamung, Minder- oder Nichtbewegung
Reduzierte Kontroll- und Ansteuerungsfähigkeit („Agency“)
Schwäche, Feinmotorik‑, Koordinations- oder Bewegungsstörungen
Teils mehrere Störungstypen an derselben Gliedmaße, z. B. Myoklonien oder Tremor (mit „Entrainment“, d. h. unbewusste Synchronisierung mit rhythmischen Bewegungen der nichtbetroffenen Gliedmaße); Dystonie (meist fixiert in Flexion/Supination)
Zunahme bei Manipulation, Abnahme bei Ablenkung, keine Abnahme durch sensorische Tricks („gestes antagonistes“)
Stimmungsschwankungen, Depressivität, Alexithymie (verminderte Wahrnehmung von Gefühlen bei sich selbst und anderen), Rückzug
Fatigue, Schlafstörungen oder kognitive Störungen
Obwohl in den Diagnosekriterien nicht zwingend gefordert, sollte die Hauttemperatur mit geeigneten Instrumenten objektiv erfasst werden, alle anderen Symptome werden klinisch beurteilt.
Ein Wert von ≥ 4 in einem Selbstauskunfts-Fragebogen, der Aufmerksamkeitsphänomene gegenüber der betroffenen Extremität abfragt, weist mit einer Spezifizität von 75 % bei einer Sensitivität von 40 % auf das Vorliegen eines CRPS hin [37].
Mit zunehmender Krankheitsdauer wird die Abgrenzung gegenüber Veränderungen infolge chronischen Nicht- oder Mindergebrauchs anderer Ursache zunehmend schwieriger. Eine standardisierte Bilddokumentation der betroffenen Extremität in allen Krankheitsstadien kann die Verlaufsbeurteilung unterstützen.
Eine apparative Diagnostik kann ebenfalls zur Bestätigung der klinischen Diagnose CRPS verwendet werden:
Die qualitative Auswertung eines 3‑Phasen-Knochenszintigramms (bandenförmige gelenknahe Anreicherungen) mit Technetium-99m-Diphosphonat weist zwar nur eine Sensitivität von ca. 30–50 % auf, zeigt allerdings mit bis zu 100 % eine sehr hohe Spezifität [38].
Die Messung des Osteoblastenaktivitätsmarkers Osteoprotegerin im Serum kann möglicherweise die 3‑Phasen-Knochenszintigraphie ersetzen oder ergänzen [39], wenn das positive Ergebnis in einer unabhängigen Untersuchung repliziert ist.
Die Temperaturmessung dient zur objektiven Erfassung von Durchblutungsstörungen und kann eine Sympathikusblockade als therapeutischen Ansatz rechtfertigen, da diese über eine Beeinflussung des autonomen Nervensystems eine Temperaturverbesserung in der betroffenen Gliedmaße bewirkt, indem sie die (oft gestörte) Durchblutung normalisiert. Die Blockade kann die Hauttemperatur erhöhen und somit die vegetative Dysregulation korrigieren. Die diagnostische Zuverlässigkeit ist jedoch limitiert. Nach erfolgter Sympathikusblockade soll die Temperatur der betroffenen Extremität auf die Normaltemperatur ansteigen bzw. drei Grad über dem Ausgangswert liegen, der gemessen wurde.
Temperaturunterschiede von > 1–2 °C der Hauttemperatur im Seitenvergleich in einer wiederholten Messung [40] oder durch eine Langzeitmessung (über 7 h) [41] sind zwar nicht beweisend, aber ebenfalls geeignet, die Diagnose CRPS zu unterstützen. Spezifischer sind rechts-links-asynchrone Schwankungen und Oszillationen der Hauttemperatur, die sich aber nur durch die kontinuierliche Langzeitmessung nachweisen lassen [41].
In der konventionellen Röntgenaufnahme zeigen circa 50 % der Patient:innen nach vier bis acht Wochen generalisierte, kleinfleckige, osteoporotische, gelenknahe Veränderungen. Die Aufnahmen sollten im Seitenvergleich durchgeführt werden, um die Sensitivität zu erhöhen [42]. Zur Verlaufskontrolle des CRPS sind Röntgenaufnahmen oder Computertomographien jedoch nicht indiziert, da eine große Verwechslungsgefahr mit einer Inaktivitätsosteoporose besteht. Die Magnetresonanztomographie wird oft aus differenzialdiagnostischen Gründen durchgeführt, ist wegen ihrer sehr geringen Spezifität für die Diagnosestellung eines CRPS aber nicht geeignet [43]. Vor allem sind Knochenödeme, z. B. „bone bruises“, nicht geeignet, die Diagnose CRPS zu sichern.
Tab. 3 zeigt die Sensitivität und Spezifität diagnostischer Tests bei CRPS. Die Knochenszintigraphie weist nur im akuten Stadium eine hohe Sensitivität und Spezifität aus, gefolgt von einer Untersuchung mit einer Infrarotkamera, mit der die Hauttemperatur gemessen werden kann.
Tab. 3
Sensitivität und Spezifität diagnostischer Tests bei CRPS
Sensitivität* (%)
Spezifität** (%)
Röntgenuntersuchung (nur im chronischen Stadium)
73
57
Knochenszintigraphie (nur im akuten Stadium)
97
86
Quantitative sensorische Testung (QST)
Hoch
Niedrig
Temperaturunterschiede (während der sympathischen Blockade)
76
93
MRT (Haut, Gelenke, …)
97
17
* Sensitivität: Ein Test mit 100 % Sensitivität identifiziert alle Patient:innen mit der Krankheit korrekt.
** Spezifität: Ein Test mit 100 % Spezifität identifiziert alle Patient:innen ohne Erkrankung korrekt.
4.1 Risikofaktoren und Red Flags
Zu den etablierten Risikofaktoren für die Entwicklung eines CRPS zählen das weibliche Geschlecht [44, 45] sowie operative Eingriffe im Rahmen distaler Radiusfrakturen, insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen rheumatoider Erkrankungen. Auch offene Repositionen und eine mögliche Beteiligung der Ulna sind mit einem erhöhten Risiko assoziiert. Demgegenüber scheinen ein höheres Alter, psychiatrisch-psychologische Komorbiditäten sowie die Versorgung mittels eines Fixateur externe das Risiko – zumindest statistisch signifikant – nicht zu erhöhen [44]. Weitere Kontextfaktoren, die berücksichtigt werden sollten, sind operative Eingriffe an der Schulter, insbesondere subakromiale Eingriffe mittels offener Operationstechniken [46], sowie die präoperative klinische Ausgangssituation. Auch ein postoperativer Schmerzscore von > 5 über mehr als drei Tage sowie ein vorangegangenes Quetschungstrauma gelten als relevante Warnzeichen [47].
Zusätzlich werden weitere, bislang weniger gut untersuchte, jedoch potenziell relevante Risikofaktoren diskutiert. Dazu zählen schwere Verletzungen, längere Ruhigstellung, eine hohe initiale oder unmittelbar postoperative Schmerzintensität, Sensibilitätsstörungen, niedrige Hauttemperatur, vorbestehende chronische Schmerzen sowie psychologische Faktoren wie hohes Angstniveau, Depressivität, Vermeidungstendenz und Schmerzkatastrophisierung [3]. Eine zusammenfassende Übersicht möglicher Risikofaktoren findet sich bei Melf-Marzi et al. in Tab. 4 [3].
Frauen mittleren Alters erleiden 3‑mal häufiger Frakturen im Vergleich zu Männern
Schwere Verletzungen (v. a. Quetschungen, dislozierte, gelenknahe bzw. intraartikuläre Frakturen, insbes. distale Radiusfrakturen)
Sprunggelenkverletzungen, Nervenverletzungen, lange Anästhesie- bzw. Ischämiephasen, manipulative Behandlungen wie sekundäre Nachreposition, eingeschränkte Beweglichkeit und Funktionseinschränkungen, prolongierte Ruhigstellung
Initiale bzw. direkt postoperativ hohe Schmerzintensität, sensorische Störungen und erniedrigte Hauttemperatur
Zum Beispiel anhaltende Schmerzen NRS ≥ 5 mehr als drei Tage nach konservativ behandelter distaler Radiusfraktur
Chronische bzw. weitverbreitete Schmerzen und Hypersensitivität
U. a. Migräne, Fibromyalgie, Rücken- bzw. Zyklusschmerzen, Neuropathien, Osteoporose, Arthrose, rheumatoide Arthritis, Asthma/Allergien
Hohes Angstniveau, Depression, Passivität, Vermeidung, Katastrophisieren bzw. manifeste angst- und trauma-/stressassoziierte Erkrankungen
Kritische Lebensereignisse, Kompensationswünsche und Rechtsstreitigkeiten
Ein akutes Extremitätentrauma heilt üblicherweise in einem Zeitraum von vier bis sechs Wochen ab, die physiologische lokale Entzündungsreaktion geht zurück. Bei unkomplizierten, konservativ behandelnden Handgelenk- und Unterarmfrakturen sind Schmerzen mit einer Intensität von > 5 auf der numerischen Ratingskala (NRS) während der ersten posttraumatischen Woche starke Prädiktoren für die Entwicklung eines CRPS [48].
Unabhängig von ihrer Rolle bei der Entstehung eines CRPS sollten alle Patient:innen auf das Vorliegen posttraumatischer Belastungssymptome sowie generalisierter Angstsymptome hin untersucht werden. Diese Faktoren sind mit einem ungünstigeren Therapieverlauf assoziiert und besitzen einen negativen prädiktiven Wert für die Prognose.
4.2 Differenzialdiagnosen
Die Diagnose eines CRPS ist eine Ausschlussdiagnose. Welche Erkrankungen differenzialdiagnostisch auszuschließen sind, zeigt Tab. 5.
Tab. 5
Mögliche Differenzialdiagnosen eines CRPS (Auswahl)
Mögliche Differenzialdiagnosen
Beispiele
Periphere Neuropathie
Verletzung/Kompression von Nervenwurzeln, Plexus oder einzelner Nerven, Post-Zoster-Neuralgie, periphere Polyneuropathie
Ossäre und mechanische Ursachen
Nekrosen, Pseudoarthrosen, Materialversagen (z. B. Materialbruch, aber auch Knochen- oder Metallfragmente), Thoracic-outlet-Syndrom (TOS), Kompartmentsyndrome
Infektionen
Haut, Gelenke, Muskeln, Knochen
Vaskuläre Erkrankungen
Raynaud-Syndrom, tiefe Venenthrombose (TVT), Erythromelalgie etc.
Protrahierte postoperative Zustände (ohne die CRPS-Kriterien zu erfüllen)
Persistierende Ödeme (z. B. Knochenmarködem), Fehlstellung oder Fehlhaltung infolge von Sehnenverkürzungen
Psychiatrische Erkrankungen
Artifizielle Störungen
5 4. Primär- und Sekundärprävention
Primärprävention.
Zur Prävention eines CRPS sind eine frühzeitige und optimale Versorgung von Verletzungen sowie eine möglichst geringe Gewebetraumatisierung entscheidend. Dazu zählen eine korrekte Lagerung und Ruhigstellung im posttraumatischen bzw. peri- und postoperativen Verlauf, der Verzicht auf zirkuläre oder abschnürende Verbände, die unverzügliche Behebung von Gipsdruck sowie die Vermeidung schmerzhafter Repositionsmanöver.
Ebenso essenziell sind eine adäquate Analgesie mit effektiver Schmerzkontrolle sowie eine strukturierte Patient:innenaufklärung über Normalbefunde und sichere Bewegungsspielräume. Bestandteil der Prävention sollte zudem eine entängstigende, aktivitätsorientierte Psychoedukation sein [3].
Nach Radiusfrakturen scheint die CRPS-Inzidenz zu sinken, wenn leichte Bewegungsübungen angeleitet werden. Physio- und Ergotherapie mit Bewegungsvorstellung (siehe unten) kann möglicherweise Schmerzen verringern und die Funktion verbessern [3, 49].
Eine prophylaktische Gabe von Vitamin C nach Radiusfraktur (500 mg/d für 50 Tage) wird in der Literatur kontrovers diskutiert, es besteht dafür keine Empfehlung in den aktuellen Leitlinien.
Sekundärprävention.
Eine rechtzeitige Diagnose und frühzeitige multimodale Behandlung können dazu beitragen, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu lindern.
6 5. Therapie
Ein komplexes Krankheitsbild wie das CRPS erfordert einen komplexen Therapieansatz – multimodal, multiprofessionell und interdisziplinär.
6.1 Multimodales Therapiekonzept
Das Gesamtkonzept einer interdisziplinären, multimodalen Schmerztherapie (IMST) berücksichtigt, im Sinne eines biopsychosozialen Modells, neben pathophysiologischen auch psychosoziale Aspekte und integriert zusätzlich zu den medikamentösen auch nichtmedikamentöse, psychotherapeutische und invasive Therapieelemente.
Ein einheitlicher „Behandlungsalgorithmus CRPS“ steht nicht zur Verfügung. Die Therapie muss jeweils individuell auf die:den Patient:in abgestimmt werden.
Die Palette der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen reicht von nichtmedikamentösen, pharmazeutischen bis hin zu interventionellen Maßnahmen (Abb. 3).
Folgende allgemeine Empfehlungen zur CRPS-Therapie können definiert werden:
Vermeiden von unrealistischen Erwartungen: Es gibt keine Behandlung, die bei allen Patient:innen wirkt.
Frühzeitige Interventionen haben bessere Aussichten als jene bei persistierendem CRPS: primär warmes CRPS (unzureichendes Therapieansprechen bei etwa 15 %) ↔ primär kaltes CRPS (deutlich ungünstigere Prognose).
Eine Therapie führt meist zu einer Linderung der Symptome – keine Heilung: analgetische Toleranz, aber nicht gegen Nebenwirkungen.
Mit den Patient:innen gemeinsam Therapieziele setzen: Schmerzreduktion, funktionelle Verbesserung, Alltagsfunktionen etc.
Monotherapie ist in der Regel nicht ausreichend>Kombinationstherapie: rationale Polypharmazie.
Bei Ineffektivität bedarf es einer Regel zur Beendigung der Therapie bzw. eines Plans zur Therapiereduktion.
6.2 5.1. Nichtmedikamentöse Therapieoptionen
Physiotherapie, Ergotherapie sowie medizinische Übungs- und Trainingstherapie sind allesamt konservative physikalische Therapien bzw. Therapieansätze, die im Rahmen eines multimodalen Konzepts gemeinsam mit anderen, noch zu beschreibenden Therapieansätzen von Ärzt:innen verantwortet und von Vertreter:innen unterschiedlichster Gesundheitsberufe, u. a. Physiotherapeut:innen, Sportwissenschaftler:innen oder auch Heilmasseur:innen, umgesetzt werden.
6.2.1 Physio- und Ergotherapie
Allgemein befasst sich die Physio- und Ergotherapie neben der Wiederherstellung der Funktion, mit der Reduktion der bestehenden Symptomatik auf vegetativ-autonomer Ebene, motorischen Symptomen (Schwäche, aber auch Koordinationsdefizite und Muskelkrämpfe) und sensorischen Symptomen (etwa einer bestehenden Allodynie bzw. Hyperalgesie) [50‐52].
Die Ergotherapie fokussiert sich ebenfalls auf diese Symptome, mit dem zusätzlichen Ziel der Wiedererlangung von Alltagsfunktionen und der vertieften Kompetenz von Hilfsmittelversorgung, etwa der Anpassung von Schienen.
Obwohl eine Tendenz zur distalen Generalisierung der Symptome besteht, wird im funktionellen therapeutischen Prozess die gesamte betroffene Extremität einbezogen. Dies schließt die gezielte lokale Behandlung mitbeteiligter Gelenk- und Weichteilstrukturen ein, sofern diese die Beweglichkeit oder Funktion beeinträchtigen [53]. Psychische Begleitphänomene (häufig: dissoziative Symptome, inadäquate Affektverarbeitung, Störungen des Körperbildes, Körperschemas) werden im Rahmen einer psychologisch-informierten Physiotherapie (PIPT) miterfasst. Sie können in diesem Kontext auch durch verhaltensorientierte physio- und ergotherapeutische Maßnahmen behandelt werden (siehe unten).
Die physio-/ergotherapeutische Untersuchung sowie die darauf aufbauende individualisierte Behandlung orientieren sich an der jeweiligen Schmerzcharakteristik und an bestehenden funktionellen Einschränkungen, etwa der Greifkraft, der Einsetzbarkeit im Alltag, oder sensorischen Defiziten. Darüber hinaus werden autonome Störungen, wie Schwellungen oder vermehrtes Schwitzen, vaskuläre Veränderungen im Sinne einer Minderperfusion sowie Veränderungen des Körperschemas (Lateralität) bzw. des Körperbildes, im Sinne eines neglect-ähnlichen Syndroms, berücksichtigt. Tab. 6 zeigt eine Unterscheidung dieser beiden Begrifflichkeiten [54].
Tab. 6
Unterscheidung Körperschema und Körperbild. (Quelle: Maier et al. 2024 [54])
Körperschema (Body Scheme)
Körperbild (Body Image)
Sensomotorische Repräsentation auf neuronaler Ebene
Visuelle, semantische und lexikale Repräsentation des Körpers
Dient der Organisation motorischer Handlungen im Raum
Dient u. a. der Selbsterkennung im Spiegel
Operiert auf unbewusster Ebene
Operiert auf bewusster Ebene
Quantitativer Indikator
Verzögerte Lateralitätserkennung
Qualitativer Indikator
Neglect-like-Symptomatik
6.2.2 Physikalische Modalitäten
Ziel physikalischer Therapiemaßnahmen ist neben der Schmerzreduktion die Verhinderung von Immobilität und Kontrakturen sowie die Förderung von Funktion, Teilhabe und Selbstständigkeit. Physikalisch-medizinische Konzepte im Rahmen des multimodalen Settings sind:
Mechanotherapie (u. a. Manualtherapie, myofasziale Techniken, Massagen, MLD, Biofeedback, manuelle Triggerpunkttherapie, sensorisches Training etc.)
Elektrotherapie (u. a. TENS, galvanische Zellenbäder)
Balneotherapie und Klimatherapie (u. a. CO2-Bäder)
Thermotherapie (u. a. Kryotherapie und Wärmeanwendungen)
Licht- und Phototherapie (u. a. „kaltes Rotlicht“)
In der akuten Phase können kurze Intervalle der Kryotherapie zur Schmerz- und Ödemkontrolle beitragen, ergänzend kommen Lymphdrainage, Kompressionsmaßnahmen sowie TENS zum Einsatz. In der dystrophen Phase werden milde Wärme‑, Hydro- und elektrotherapeutische Verfahren zur Entspannung, Tonusregulation, Schmerzlinderung und Reduktion von Ödemen angewendet. In der atrophischen Phase stehen funktions- und erhaltungsorientierte, kontrakturvermeidende sowie analgetische Maßnahmen (etwa Balneo- und funktionelle Elektrostimulation) im Vordergrund.
6.2.3 Verhaltenstherapeutische Therapieelemente
Graded Exposure.
Graded Exposure („graduierte Exposition“) bzw. Exposure in vivo beschreiben einen schrittweisen, strukturierten und verhaltensorientierten Ansatz, bei dem Patient:innen gezielt mit Situationen, Bewegungen oder Aktivitäten konfrontiert werden, die sie als gefährlich oder bedrohlich einstufen. Ziel ist es, ein ausgeprägtes Angst-Vermeidungs-Verhalten zu regulieren und ein realistischeres Erleben der eigenen Fähigkeiten zu fördern [55].
Die Exposition erfolgt dabei graduell, von einfachen hin zu komplexeren Aufgaben, um Überforderung zu vermeiden und positive Lernerfahrungen zu ermöglichen [56]. Patient:innen werden stufenweise jenen Situationen ausgesetzt, die sie bislang vermieden haben. Durch die wiederholte Konfrontation unter kontrollierten Bedingungen können Ängste abgebaut und dysfunktionale Überzeugungen über Bedrohung und Schmerz verändert werden. Die schrittweise Steigerung des Aktivitätsniveaus erfolgt unter Berücksichtigung der individuellen Vorlieben und Ziele der Patient:innen.
Neben Graded Exposure umfassen psychologisch-informierte Ansätze in der Physiotherapie u. a. individualisierte Schmerzedukation, kognitiv-funktionelle Konzepte sowie Akzeptanz- und Commitment-basierte Interventionen, einschließlich Achtsamkeits- und Akzeptanzübungen sowie Strategien zur Verhaltensänderung. Ziel dieser Ansätze ist es, die funktionelle Leistungsfähigkeit unter Berücksichtigung körperlicher und psychischer Rahmenbedingungen zu erhalten oder zu verbessern. Ergänzend können auch internetbasierte Programme eingesetzt werden [57].
Graded Motor Imagery.
Graded Motor Imagery, das auch die weiter unten beschriebene Spiegeltherapie involviert, wird in den aktuellen Leitlinien deutlich empfohlen. So zeigt eine Cochrane-Übersichtsarbeit, die sich explizit mit physiotherapeutischen Maßnahmen auseinandersetzt, einen moderaten Empfehlungsgrad, mit einer tatsächlichen klinisch bedeutsamen Verbesserung im Rahmen von Schmerz und Funktion bei CRPS I [58].
Das Training mittels graduierter Bewegungsvorstellung inkludiert drei Stufen, bestehend aus dem impliziten Zugang der Lateralitätserkennung (Links-Rechts-Erkennung von Extremitäten), dessen Training, explizite (mentale) Bewegungsvorstellung und darauf aufbauend die Spiegeltherapie. Ziel und Idee ist es dabei, die Betroffenen von weniger bedrohlichen und dominant prämotorisch (unbewusste Bewegungsplanung) ablaufenden Bewegungszugängen hinzuführen zu primär motorisch generierten, bewussten Bewegungsvorstellungen. Dadurch soll eine Überforderung auf körperlicher und mentaler Ebene vermieden werden [59‐61].
Spiegeltherapie.
CRPS ist mit einer zentralen Sensibilisierung verbunden, bei der nozizeptive Signale im Rückenmark und im Gehirn übermäßig verstärkt werden, während inhibitorische Kontrollmechanismen häufig abgeschwächt sind. Diese veränderte zentrale Verarbeitung betrifft nicht nur die Schmerzverarbeitung, sondern auch sensorisch-motorische Integrationsprozesse und die Repräsentation des eigenen Körpers [62].
In der somatosensorischen Rinde existieren für jede Körperregion spezifische Repräsentationsareale, die gemeinsam das Körperschema bilden, das bei CRPS häufig gestört ist: Die kortikalen Repräsentationen der betroffenen Extremität können verkleinert, verschoben oder unscharf organisiert sein, was mit einer veränderten Wahrnehmung der betroffenen Körperregion einhergeht [63].
Jede willkürliche Bewegung basiert auf einem motorischen Plan im motorischen Kortex. Parallel wird eine Efferenzkopie dieses Signals an sensorische und parietale Areale weitergeleitet, um die erwarteten sensorischen Konsequenzen der Bewegung vorherzusagen. Bei CRPS stimmt diese Vorhersage häufig nicht mehr mit den tatsächlich eintreffenden afferenten Signalen überein, etwa infolge von Schmerz, Immobilität oder gestörter Propriozeption. Es entsteht ein sensorisch-motorischer Mismatch, der in höheren kortikalen Arealen wie dem posterioren Parietalkortex, der primär somatosensorischen Rinde (S1) und dem Kleinhirn verarbeitet wird. Die daraus resultierenden prädiktiven Fehlersignale können schmerzvermittelnde Netzwerke zusätzlich aktivieren [64, 65].
Die Wirkweise der Spiegeltherapie beruht wesentlich auf der Plastizität des zentralen Nervensystems. Durch die visuelle Illusion einer intakten, sich normal bewegenden Extremität entsteht ein sensorisch stimmiges Feedback, das mit der Efferenzkopie übereinstimmt. Der sensorisch-motorische Mismatch wird reduziert, prädiktive Fehlersignale nehmen ab und die kortikale Repräsentation der betroffenen Extremität kann sich stabilisieren bzw. reorganisieren [66, 67].
Eine wichtige Rolle spielt dabei das Spiegelneuronensystem, das sowohl bei der Ausführung als auch bei der Beobachtung von Bewegungen aktiviert wird. Wird die gesunde Extremität vor dem Spiegel bewegt, kommt es zu einer Mitaktivierung motorischer Netzwerke der betroffenen Seite, ohne dass reale Bewegung oder Schmerz ausgelöst wird. Dadurch wird motorisches Lernen durch Beobachtung ermöglicht, motorische Hemmungen können reduziert werden und die Aktivierung schmerzvermittelnder Bahnen bleibt geringer als bei tatsächlicher Bewegung [68, 69].
Als Bestandteil des Graded-Motor-Imagery-Programms trägt die Spiegeltherapie zudem zur Korrektur eines verzerrten Körperbildes bei, das viele CRPS-Patient:innen beschreiben, etwa im Sinne eines Fremdheits- oder Entfremdungserlebens der betroffenen Extremität. Durch die wiederholte Exposition gegenüber einem visuell kohärenten Körperbild kann sich die Körperwahrnehmung normalisieren, was nicht nur funktionelle Verbesserungen, sondern auch eine Reduktion der emotionalen Belastung begünstigt [70].
Infobox Die Spiegeltherapie
Die Spiegeltherapie nutzt die Lernfähigkeit und Formbarkeit des Gehirns, um …
gestörte Repräsentationen zu reorganisieren,
sensorisch-motorische Mismatch-Signale zu reduzieren,
das Spiegelneuronensystem zur Reprogrammierung von Bewegungsmustern zu aktivieren,
zentrale Sensitivierung zu modulieren.
6.2.4 Trainingstherapie
Zusätzlich zu den genannten Optionen wird die Integration trainingstherapeutischer Ansätze mit dem Fokus auf moderate Ausdauer und genereller Krafttrainingselemente (v. a. im nichtbetroffenen Körperareal) empfohlen. Grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen weisen auf einen Effekt in Bezug auf eine Reduktion des oxidativen Stresses und eine antihyperalgetische Wirkung hin [71].
Darüber hinaus besteht ein breiter Konsens hinsichtlich des Einsatzes moderaten Ausdauertrainings bei neuropathischen Schmerzbildern, wie sie insbesondere bei CRPS Typ II vorliegen [72‐74]. Die positiven Effekte von Training bei CRPS werden u. a. auf eine Remodellierung pathologischer Prozesse im peripheren und zentralen Nervensystem, eine Regulation der Vasodilatation sowie der Adrenalinspiegel, die vermehrte Freisetzung endogener Opioide zur Unterstützung der endogenen nozizeptiven Hemmung sowie auf eine Zunahme antiinflammatorischer Zytokine zurückgeführt [75]. Auch die Fatigue, eine lebensqualitätsbeeinträchtigende Nebenerscheinung, kann durch trainingstherapeutische Maßnahmen positiv beeinflusst werden [76].
6.2.5 Rehabilitative Therapie
Konservative Maßnahmen bei CRPS zielen phasenübergreifend auf frühe, aktive Reintegration der betroffenen Extremität und eine symptomorientierte Behandlung ab. Zentral sind Physio- und Ergotherapie mit Fokus auf das Erkennen und Abbauen dysfunktionaler Bewegungsmuster sowie von Angst- und Vermeidungsverhalten; je nach Bedarf unterstützen Hilfsmittel (z. B. Kompression, Lagerungs‑/Funktionsschienen, Gehhilfen) die Nutzung im Alltag. In der späteren Rehabilitation sollen Funktion und Teilhabe gezielt gefördert werden: u. a. durch aktive Ressourcenarbeit sowie soziale und berufliche Reha inklusive Wohn‑/Arbeitsplatzanpassungen, Ergonomie und ggf. Umschulung. Ebenso wichtig ist die psychosoziale Stabilisierung (z. B. Psychotherapie, Selbsthilfe, Unterstützungsangebote), besonders bei chronischen Schmerzen oder psychischer Komorbidität. Rehabilitation endet nicht mit Symptomfreiheit, sondern umfasst Rezidivprophylaxe und langfristige Funktionssicherung.
6.2.6 Empowerment/Edukation
Edukative und informative Maßnahmen zu Schienenversorgung, Umgang mit Ödemen, Temperatur und Beweglichkeit, zählen zu den Basisbausteinen der funktionellen Therapie. Ein schmerzwissenschaftlich-basiertes Empowerment in Patient:innensprache ist in Bezug auf die verhaltensorientierten Strategien unumgänglich, um die Sinnhaftigkeit der Therapien darzustellen, Ängste vor Bewegung zu reduzieren und damit insgesamt die Adhärenz der Patient:innen im Therapieprozess zu steigern. Es muss auf das jeweilige Schmerzverständnis der betroffenen Person angepasst werden, um so die motivationale Komponente zu bestärken [77‐80].
6.3 5.2 Medikamentöse Therapie
Für eine systemische medikamentöse Therapie des CRPS sind als analgetische Optionen folgende Substanzen in der Literatur beschrieben: Bisphosphonate, Glukokortikoide, Calcitonin, N‑Acetylcystein (NAC), Vitamin C (präventiv), als topische Variante Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Evidenz dazu ist jedoch zum Teil spärlich und teilweise widersprüchlich (siehe Verweise in der folgenden Darstellung der einzelnen Substanzgruppen). Einen raschen Überblick bietet Tab. 7.
Tab. 7
Überblick systemische analgetische Therapie
Substanzgruppen
Wirkung
Nebenwirkungen
Evidenzbasierte Empfehlung
Bisphosphonate
+ bes. frühe Phase
!
++
Glukokortikoide
+ bes. frühe Phase
!
+
Calcitonin
+
Gering
+−
DMSO
+ v. a. warmes CRPS
Lokal; ev. kanzerogen?
+−
N‑Acetylcystein
+ v. a. kaltes CRPS
Gering
+
Vitamin C
+ präventiv und als Therapieversuch
Kaum
+
6.3.1 Bisphosphonate
Wirkung:
Modulation des Knochenmetabolismus (Osteoklasten-Hemmung), entzündungshemmend, immunmodulierend (spinale Mikroglia) > positive Effekte v. a. in der frühen Phase
Substanzen und Dosierungen:
Evidenz: Neridronat 400 mg i.v. > kann Schmerz und Hyperalgesie reduzieren und die Lebensqualität bei CRPS < 6 Monate Dauer verbessern [1].
Eminenz: meist 60 mg Palmidronat einmalig i.v.
Empfehlung:
Evidenz: geringe Evidenz laut Cochrane [81], laut AWMF Kann-Empfehlung [1]
Eminenz: vor Beginn mit Steroidtherapie offensichtlich erfolgreich
Nebenwirkungen:
Bei oraler Gabe gastrointestinale Unverträglichkeit, Cave: Osteonekrosen (Zahnarzt!)
25 mg 2‑2-0/2-1-0/2-0-0/1-0-0/½-0-0/evtl. weiter mit 5 mg 1‑0‑0 [1]; Länge der Therapie richtet sich nach Klinik
Eminenz: positive klinische Erfahrungen in der frühen Phase des primär warmen CRPS
Empfehlung:
Evidenz: Bei frühen entzündlichen Erscheinungen (Rötung, Überwärmung, Ödem) laut S1-Leitlinie empfohlen [1]; extrem niedrige Empfehlung bei Cochrane [81]; ein Review im European Journal of Pain sieht Evidenz für einen Einsatz gegeben, gibt aber keine Empfehlungen hinsichtlich Applikation und Dosierung [82].
Eminenz: positive klinische Erfahrungen
Nebenwirkungen:
Typische Nebenwirkungen für Steroide, vertretbar im o. g. Therapieschema
6.3.3 Calcitonin
Wirkung:
Hemmung der Knochenresorption, analgetische Wirkung über β‑Endorphin-Stimulation
Substanzen und Dosierungen:
100–300 IE nasal
Empfehlung:
Evidenz: S1-Leitlinie: ohne Wirkung [1]; Cochrane: extrem niedrige Empfehlung [81]; Kanadisches Journal of Anesthesiology: keine Empfehlung [83]
Eminenz: keine Empfehlung der Verfasser:innen dieses Positionspapieres
Nebenwirkungen:
Geringes Nebenwirkungspotenzial
6.3.4 Dimethylsulfoxid (DMSO)
Option einer topischen medikamentösen Therapie des CRPS (für topisches Lidocain bzw. Capsaicin, Botulinum Toxin‑A gibt es hingegen keine Evidenz!)
Wirkung:
Antioxidativ, fängt freie Radikale, die bei Entzündungen und Ischämien entstehen, v. a. bei primär warmem CRPS
Substanzen und Dosierungen:
50 % DMSO in Vaseline 5‑mal am Tag, lokal
Empfehlung:
Evidenz: S1-Leitlinie: keine eindeutige Empfehlung [1]; Cochrane: sehr niedrige Empfehlung [81]; Harden et al.: positive Wirkung auf CRPS-Symptomatik, allerdings keine Schmerzlinderung [84]
Eminenz: kann als Therapieversuch bei primär warmem CRPS eingesetzt werden.
Antioxidativ > NAC fängt freie Radikale, die bei Entzündungen und Ischämien entstehen; v. a. bei primär kaltem CRPS
Substanzen und Dosierungen:
3 × 600 mg p.o.
Empfehlung:
Evidenz: S1-Leitlinie: geringe Evidenz für Wirkung [1]
Eminenz: Therapieversuch möglich, v. a. bei primär kaltem CRPS
Nebenwirkungen:
Geringes Nebenwirkungspotenzial
6.3.6 Vitamin C
Wirkung:
Antioxidativ
Substanzen und Dosierungen:
500–1000 mg pro Tag für 45 Tage
Empfehlung:
Evidenz: widersprüchlich – eventuell sogar höhere Inzidenz [84]
Eminenz: nicht nur prophylaktisch, sondern in akuter Phase auch als Therapieversuch möglich
Nebenwirkungen:
Kaum Nebenwirkungspotenzial
Zusätzlich wurden in der Literatur Substanzen auf die Möglichkeit hin untersucht, nicht nur Symptome zu bekämpfen, sondern den Krankheitsverlauf zu modulieren: Für intravenöse Immunglobuline bzw. TNF-α-Blocker liegen bislang keine Nachweise einer Wirkung vor [1, 84] zu Low-dose-Naltrexon fehlen derzeit noch entsprechende Studiendaten.
Uneinheitlich ist die Evidenz zu den Vasodilatatoren: Vor allem beim primär kalten CRPS kann es zur endothelialen Dysfunktion kommen, d. h. zu einem Missverhältnis/Dysbalance zwischen NO (Stickstoffmonoxid) und Endothelin (zugunsten von Endothelin). Ein solches Ungleichgewicht schädigt die Gefäße und ist ein Frühwarnzeichen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Keine Effekte zeigten sich bei Clodinin [84], eine positive Wirkung wurde zumindest in Fallberichten bei Nifedipin berichtet [84]. Der Phosphodiesterasehemmer Tadalafil zeigt zwar keinen Effekt auf die Durchblutung, könnte sich aber eventuell positiv auf den Schmerz auswirken [81, 85].
Bei Baclofen ist eventuell eine intrathekale Applikation zielführend (siehe interventionelle Therapie), da Baclofen p.o. sehr hohe Dosen erfordern würde, was zu einer entsprechend starken Sedierung führt.
Esketamin blockiert die NMDA-Rezeptoren zentral und peripher, was eine analgetische Wirkung haben kann. Empfohlen wird eine Dauerinfusion über vier Tage, wobei die Dosistitration je nach Wirkung/Nebenwirkungen erfolgt.
Evidenz:
AWMF beschreibt eine gute analgetische Wirkung auch für 12 Wochen danach, jedoch keine Verbesserung der Funktion [1].
Cochrane gibt nur eine geringe Empfehlung ab [81].
Harden et al. bestätigen positive Effekte bei der zentralen Sensibilisierung, verweisen jedoch auf die Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, psychomimetische Effekte, dysphorische Stimmung) [85].
Bei NSAR konnten bislang kaum positive Wirkungen gezeigt werden. Aufgrund der Nebenwirkungsprofile wird eine Langzeittherapie nicht empfohlen.
Gabapentin zeigt ein schwach positives Ergebnis [84], für andere Antikonvulsiva sowie Antidepressiva und Opioide muss auf Responder geachtet werden. Nur bei entsprechend positiver Reaktion kann eine Dauertherapie versucht werden.
6.4 5.3 Interventionelle Therapie
Beim CRPS können interventionelle Verfahren peripher (periphere Nervenstimulation), über das Rückenmark („spinal cord stimulation“ [SCS], „dorsal root ganglion stimulation“ [DRG]) oder supraspinal („repetitive transcranial magnetic stimulation“ [rTMS]) durchgeführt werden.
Die Evidenz der einzelnen Verfahren liegt zwischen moderat (z. B. Sympathikusblockaden, Neurostimulation, elektrische Stimulation), schwach (u. a. intrathekale Applikation von Wirkstoffen) und sehr schwach (Amputationen).
6.4.1 Intrathekale Applikation von Wirkstoffen
Für eine intrathekale Applikation gibt es in erster Linie Empfehlungen für Ziconotid und Baclofen [86].
6.4.2 Sympathikusblockaden
Sympathikusblockaden kommen bei klinischem Verdacht auf eine sympathische Mitbeteiligung des Schmerzes („sympathetically maintained pain“, SMP) in Betracht. Die Durchführung sollte bildgebungsgezielt erfolgen, vorzugsweise ultraschallgestützt.
Bei Schmerzen in den oberen Extremitäten können Stellatumblockaden gesetzt werden. Hierfür werden die Lokalanästhetika Bupivacain 0,25% und Ropivacain 0,2% (Dosierung: 6–10 ml) verwendet, ergänzend kann das Opioid Sufentanil (7,5 µg) appliziert werden [87].
Bei Schmerzen in den unteren Extremitäten stehen lumbale Sympathikusblockaden (LSB) zur Verfügung. Eingesetzt werden die Lokalanästhetika Bupivacain 0,25/0,5%, Mepivacain 0,5/1% oder Lidocain 1% (Dosierung: 1–5 ml je Segment). In ausgewählten Fällen können auch neurolytische Substanzen eingesetzt werden.
6.4.3 Neurostimulation
Eine Neurostimulation – SCS oder DRG – kann eine risikoarme, sinnvolle therapeutische Option für Patient:innen mit CRPS darstellen, wenn alle Versuche einer konservativen Therapie ohne dauerhaften Erfolg blieben. Sie sollte im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes rechtzeitig erwogen werden, bevor eine Chronifizierung eintritt. Insbesondere sollte überprüft werden, ob eine Stimulation vor der Langzeiteinnahme von Opiaten indiziert ist oder nicht.
Eine Neurostimulation sollte immer unter Beibehaltung einer intensiven physikalischen und bewegungstherapeutischen Behandlung angeboten werden. Die Literatur zeigt, dass eine Neurostimulation (nicht als First-Line-Therapie, aber als Teil eines multimodalen Therapiekonzeptes) bei CRPS-Patient:innen sehr effektiv ist. Mattie et al. etwa wiesen in einem Review 2024 bezüglich einer klinisch relevanten Reduktion der Schmerzintensität und funktioneller Verbesserungen Erfolgsquoten zwischen 56 und 81 % nach [88].
6.4.4 „Repetitive transcranial magnetic stimulation“
In einer rezenten Pilotstudie aus 2025 wurde die Wirkung der rTMS an sechs Patient:innen getestet [89]. Die Studienautor:innen kamen zu folgender Schlussfolgerung: Die rTMS wird über mehrere Wochen gut toleriert und führt zu einem therapeutischen Erfolg und einer Verbesserung der Lebensqualität bei Patient:innen mit CRPS.
Interessenkonflikt
W. Stromer, R. Crevenna, R. Drdla-Schutting, W. Jaksch, G. Kienbacher, R. Likar, N. Mitrovic und B. Taxer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Diagnostik und Therapie des komplexen regionalen Schmerzsyndroms (CRPS)
Positionspapier der Österreichischen Schmerzgesellschaft (ÖSG)
Verfasst von
Dr. Waltraud Stromer
Univ.-Prof. Dr. Richard Crevenna, MBA, MSc, MSc
Assoc.-Prof. Dr. Ruth Drdla-Schutting
Dr. Wolfgang Jaksch
Prim. Mag. Dr. Gregor Kienbacher, MSc
Prim. Univ.-Prof. Dr. Rudolf Likar, MSc
Prim. PD Dr. Nenad Mitrovic
Bernhard Taxer, MSc, PhD
M N, Vlaeyen JWS, Treede RD, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: Chronic primary pain. PAIN. 2019;160(1):28–37.CrossRef
5.
Treede RD, Rief W, Wang SJ, et al. Chronic pain as a symptom or a disease: The IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). PAIN. 2019;160(1):19–27.PubMedCrossRef
6.
Fitzcharles MA, Cohen SP, Häuser W, et al. Nociplastic pain: Towards an understanding of prevalent pain conditions. The Lancet. 2021;397(10289):2098–110.CrossRef
7.
Kosek E, Clauw D, Sterling M, et al. Chronic nociplastic pain affecting the musculoskeletal system: Clinical criteria and grading system. Pain. 2021;Publish Ahead of Print. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002324.
8.
de Mos M, de Bruijn AG, Sturkenboom MC, et al. The incidence of complex regional pain syndrome: a population-based study. Pain. 2007;129:12–20.PubMedCrossRef
9.
Sandroni P, Benrud-Larson LM, McClelland RL, Low PA. Complex regional pain syndrome type I: incidence and prevalence in olmsted county, a population-based study. Pain. 2003;103:199–207.PubMedCrossRef
10.
Ferraro MC, O’Connell NE, Sommer C, et al. Complex regional pain syndrome: advances in epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and treatment. The Lancet Neurology. 2024;23(5):522–33.PubMedCrossRef
11.
Birklein F, Ajit SK, Sommer C, et al. Complex regional pain syndrome — phenotypic characteristics and potential biomarkers. Nat Rev Neurol. 2018;14(5):272–84.PubMedPubMedCentralCrossRef
12.
Gierthmühlen J, Binder A, Baron R. Mechanism-based treatment in complex regional pain syndromes. Nat Rev Neurol. 2014;10(9):518–28.PubMedCrossRef
13.
Bruehl S, Maihöfner C, Stanton-Hicks M, et al. Complex regional pain syndrome: evidence for warm and cold subtypes in a large prospective clinical sample. Pain. 2016;157(8):1674–81.PubMedCrossRef
14.
Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009;139(2):267–84.PubMedPubMedCentralCrossRef
15.
Birklein F, Drummond PD, Li W, Schlereth T, et al. Activation of cutaneous immune responses in complex regional pain syndrome. J Pain. 2014;15(5):485–95.PubMedPubMedCentralCrossRef
16.
Littlejohn G. Neurogenic neuroinflammation in fibromyalgia and complex regional pain syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(11):639–48.PubMedCrossRef
17.
Baron R, Schattschneider J, Binder A, et al. Relation between sympathetic vasoconstrictor activity and pain and hyperalgesia in complex regional pain syndromes: a case-control study. Lancet. 2002;359(9318):1655–60.PubMedCrossRef
18.
Albrecht PJ, Hines S, Eisenberg E, et al. Pathologic alterations of cutaneous innervation and vasculature in affected limbs from patients with complex regional pain syndrome. Pain. 2006;120(3):244–66.PubMedCrossRef
19.
Sandkühler J. Models and Mechanisms of Hyperalgesia and Allodynia. Physiological Reviews. 2009;89:707–58.PubMedCrossRef
20.
Borchers AT, Gershwin ME. Complex regional pain syndrome: a comprehensive and critical review. Autoimmun Rev. 2014;13(3):242–65.PubMedCrossRef
21.
Dietz C, Reinhold AK, Escolano-Lozano F, et al. Complex regional pain syndrome: role of contralateral sensitisation. British Journal of Anaesthesia. 2021;127(1):e1–e3.PubMedCrossRef
22.
Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):2–15.CrossRef
23.
Del Valle L, Schwartzman RJ, Alexander G. Spinal cord histopathological alterations in a patient with longstanding complex regional pain syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. 2009;23(1):85–91.
24.
Barad MJ, Ueno T, Mackey S, et al. Complex Regional Pain Syndrome Is Associated With Structural Abnormalities in Pain-Related Regions of the Human Brain. The Journal of Pain. 2014;15(2):197–203.PubMedCrossRef
25.
Geha PY, Baliki MN, Apkarian AV, et al. The Brain in Chronic CRPS Pain: Abnormal Gray-White Matter Interactions in Emotional and Autonomic Regions. Neuron. 2008;60(4):570–81.PubMedPubMedCentralCrossRef
26.
Dharmalingam B, Singh P, Schramm P, et al. Autoantibodies from patients with complex regional pain syndrome induce pro-inflammatory effects and functional disturbances on endothelial cells in vitro. PAIN. 2022;163(12):2446.PubMedCrossRef
27.
Dubuis E, Thompson V, Leite MI, et al. Longstanding complex regional pain syndrome is associated with activating autoantibodies against alpha-1a adrenoceptors. Pain. 2014;155(11):2408–17.PubMedCrossRef
28.
Kohr D, Singh P, Tschernatsch M, et al. Autoimmunity against the β2 adrenergic receptor and muscarinic‑2 receptor in complex regional pain syndrome. Pain. 2011;152(12):2690–700.PubMedCrossRef
29.
Kohr D, Tschernatsch M, Schmitz K, et al. Autoantibodies in complex regional pain syndrome bind to a differentiation-dependent neuronal surface autoantigen. PAIN. 2009;143(3):246.PubMedCrossRef
30.
Helyes Z, Tékus V, Szentes N, et al. Transfer of complex regional pain syndrome to mice via human autoantibodies is mediated by interleukin-1–induced mechanisms. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2019;116(26):13067–76.CrossRef
31.
Birklein F, Schlereth T. Aktuelles zur Therapie des komplex-regionalen Schmerzsyndroms. Nervenarzt. 2013;84:1436–44.PubMedCrossRef
32.
Moseley GL. Distorted body image in complex regional pain syndrome. Neurology. 2005;65(5):773–773.PubMedCrossRef
33.
Goebel A, Birklein F, Brunner F, et al. The valencia consensus-based adaptation of the IASP complex regional pain syndrome diagnostic criteria. Pain. 2021;162:2346–8.PubMedPubMedCentralCrossRef
34.
Vaneker M, Wilder-Smith OH, Oerlemans HM, et al. Patients initially diagnosed as ’warm’ or ’cold’ CRPS 1 show differences in central sensory processing some eight years after diagnosis: a quantitative sensory testing study. Pain. 2005;115(1-2):204–11.PubMedCrossRef
Ott S, Maihöfner C. Signs and Symptoms in 1,043 Patients with Complex Regional Pain Syndrome. The Journal of Pain. 2018;19(6):599–611.PubMedCrossRef
37.
Frettlöh J, Hüppe M, Maier C. Severity and specificity of neglect-like symptoms in patients with complex regional pain syndrome (CRPS) compared to chronic limb pain of other origins. Pain. 2006;124(1-2):184–9.PubMedCrossRef
38.
Wüppenhorst N, Maier C, Frettlöh J, et al. Sensitivity and specificity of 3‑phase bone scintigraphy in the diagnosis of complex regional pain syndrome of the upper extremity. Clin J Pain. 2010;26(3):182–9.PubMedCrossRef
39.
Krämer HH, Hofbauer LC, Szalay G, et al. Osteoprotegerin: a new biomarker for impaired bone metabolism in complex regional pain syndrome? Pain. 2014;155:889–95.PubMedCrossRef
40.
Wasner G, Schattschneider J, Baron R. Skin temperature side differences—a diagnostic tool for CRPS? Pain. 2002;98:19–26.PubMedCrossRef
41.
Krumova EK, Frettlöh J, Maier C, et al. Long-term skin temperature measurements—a practical diagnostic tool in complex regional pain syndrome. Pain. 2008;140:8–22.PubMedCrossRef
42.
Gradl G, Steinborn M, Schurmann M, et al. Das akute CRPS I (Morbus Sudeck) nach distaler Radiusfraktur— Methoden der Frühdiagnostik. Zentralbl Chir. 2003;128:1020–6.PubMedCrossRef
43.
Graif M, Schweitzer ME, Mandel S, et al. Synovial effusion in reflex sympathetic dystrophy: an additional sign for diagnosis and staging. Skeletal Radiol. 1998;27:262–5.PubMedCrossRef
44.
Jo YH, Kim K, Lee BG, et al. Incidence of and Risk Factors for Complex Regional Pain Syndrome Type 1 after Surgery for Distal Radius Fractures: A Population-based Study. Sci Rep. 2019;9:4871.PubMedPubMedCentralCrossRef
45.
Petersen PB, Mikkelsen KL, Lauritzen JB, Krogsgaard MR. Risk Factors for Post-treatment Complex Regional Pain Syndrome (CRPS): An Analysis of 647 Cases of CRPS from the Danish Patient Compensation Association. Pain Practice. 2018;18:341–9.PubMedCrossRef
46.
Martel M, Laumonerie P, Pecourneau V, et al. Type 1 Complex Regional Pain Syndrome After Subacromial Shoulder Surgery: Incidence and Risk Factor Analysis. JOIO. 2020;54:210–5.CrossRef
47.
Savaş S, İnal EE, Yavuz DD, et al. Risk factors for complex regional pain syndrome in patients with surgically treated traumatic injuries attending hand therapy. Journal of Hand Therapy. 2018;31:250–4.PubMedCrossRef
48.
Moseley GL, Herbert RD, Parsons T, et al. Intense pain soon after wrist fracture strongly predicts who will develop complex regional pain syndrome: prospective cohort study. J Pain. 2014;15:16–23.PubMedCrossRef
49.
Lagueux E, Charest J, Tousignant-Laflamme Y, et al. Modified graded motor imagery for complex regional pain syndrome type 1 of the upper extremity in the acute phase: A patient series. International Journal of Rehabilitation Research. 2012;35(2):138–45.PubMedCrossRef
50.
Limerick G, Christo DK, Tram J, et al. Complex Regional Pain Syndrome: Evidence-Based Advances in Concepts and Treatments. Curr Pain Headache Rep. 2023;27:269–98.PubMedCrossRef
51.
Moseley LG. I can’t find it! Distorted body image and tactile dysfunction in patients with chronic back pain. PAIN. 2008;140:239–43.PubMedCrossRef
52.
Moseley LG, Wiech K. The effect of tactile discrimination training is enhanced when patients watch the reflected image of their unaffected limb during training. Pain. 2009;144:314–9.PubMedCrossRef
53.
Elomaa M, Hotta J, de C Williams AC, et al. Symptom reduction and improved function in chronic CRPS type 1 after 12-week integrated, interdisciplinary therapy. Scand J Pain. 2019;19:257–70.PubMedCrossRef
54.
Maier C, Bingel U, Pogatzki-Zahn E. Schmerzmedizin Interdisziplinäre Diagnose- und Behandlungsstrategien. 6 ed. 2024.
55.
Matheve T, Baets LD, Moog ME, et al. Graded-Modelle – eine Einführung. MSK – Muskuloskelettale Physiotherapie. 2023;27:73–82.CrossRef
56.
Gifford L. Aches and Pains. Kestresl, Swanpool, Falmouth, Cornwall, TR11 5BD, UK: CNS Press Ltd.; 2014.
57.
Coronado RA, Brintz CE, McKernan LC, et al. Psychologically informed physical therapy for musculoskeletal pain: current approaches, implications, and future directions from recent randomized trials. PR9. 2020;5:e847. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000000847.CrossRef
58.
Smart KM, Ferraro MC, Wand BM, O’Connell NE. Physiotherapy for pain and disability in adults with complex regional pain syndrome (CRPS) types I and II. Cochrane Database Syst Rev 2022:CD010853. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010853.pub3.
59.
Bowering KJ, O’Connell NE, Tabor A, et al. The effects of graded motor imagery and its components on chronic pain: a systematic review and meta-analysis. J Pain. 2013;14:3–13.PubMedCrossRef
60.
Johnson S, Hall J, Barnett S, et al. Using graded motor imagery for complex regional pain syndrome in clinical practice: Failure to improve pain: GMI in CRPS. European Journal of Pain. 2012;16:550–61.PubMedCrossRef
61.
Moseley GL, Butler DS, Beames T. The graded motor imagery handbook. Noigroup Publ, Adelaide; 2012.Ramachandran VS, Rogers-Ramachandran D, Cobb S. Touching the phantom limb. Nature. 1995;377:489–90.
62.
Reinersmann A, Maier C, Schwenkreis P, Lenz M. Complex regional pain syndrome: more than a peripheral disease. Pain Management. 2013;3:495–502.PubMedCrossRef
63.
Mancini F, Wang AP, Schira MM, et al. Fine-Grained Mapping of Cortical Somatotopies in Chronic Complex Regional Pain Syndrome. The Journal of Neuroscience. 2019;39:9185–96.PubMedPubMedCentralCrossRef
64.
Kiverstein J, Kirchhoff M, Thacker M. An Embodied Predictive Processing Theory of Pain Experience. RevPhilPsych. 2022;13:973–98.
65.
Lewis JS, Newport R, Taylor G, et al. Visual illusions modulate body perception disturbance and pain in Complex Regional Pain Syndrome: A randomized trial. Eur J Pain. 2021;25:1551–63.PubMedCrossRef
66.
Ramachandran VS, Rogers-Ramachandran D, Cobb S. Touching the phantom limb. Nature. 1995;377:489–90.PubMedCrossRef
67.
Ramachandran VS, Rogers-Ramachandran D. Synaesthesia in phantom limbs induced with mirrors. Proc. Biol. Sci. 1996;263:377–86.PubMedCrossRef
68.
Bonini L, Rotunno C, Arcuri E, Gallese V. Mirror neurons 30 years later: implications and applications. Trends in Cognitive Sciences. 2022;26:767–81.PubMedCrossRef
69.
Cacchio A, De Blasis E, Necozione S, et al. Mirror Therapy for Chronic Complex Regional Pain Syndrome Type 1 and Stroke. New England Journal of Medicine. 2009;361:634–6.PubMedCrossRef
70.
Moseley LG. I can’t find it! Distorted body image and tactile dysfunction in patients with chronic back pain. PAIN. 2008;140:239–43.PubMedCrossRef
71.
Belmonte LAO, Martins TC, Salm DC, et al. Effects of Different Parameters of Continuous Training and High-Intensity Interval Training in the Chronic Phase of a Mouse Model of Complex Regional Pain Syndrome Type I. The Journal of Pain. 2018;19:1445–60.PubMedCrossRef
72.
Kluding PM, Pasnoor M, Singh R, et al. The effect of exercise on neuropathic symptoms, nerve function, and cutaneous innervation in people with diabetic peripheral neuropathy. Journal of Diabetes and its Complications. 2012;26:424–9.PubMedPubMedCentralCrossRef
73.
Matesanz-García L, Billerot C, Fundaun J, Schmid AB. Effect of Type and Dose of Exercise on Neuropathic Pain After Experimental Sciatic Nerve Injury: A Preclinical Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Pain. 2023;S1526590023000196.
74.
Zhang YH, Hu HY, Xiong YC, et al. Exercise for Neuropathic Pain: A Systematic Review and Expert Consensus. Front Med (Lausanne). 2021;8:756940.PubMedPubMedCentralCrossRef
75.
Li TS, Wang R, Su X, Wang XQ. Effect and mechanisms of exercise for complex regional pain syndrome. Front Mol Neurosci. 2023;16:1167166.PubMedPubMedCentralCrossRef
Leake HB, Moseley GL, Stanton TR, et al. What do patients value learning about pain? A mixed-methods survey on the relevance of target concepts after pain science education. Pain. 2021;162:2558–68.PubMedCrossRef
78.
Louw A, Zimney K, Puentedura EJ, Diener I. The efficacy of pain neuroscience education on musculoskeletal pain: A systematic review of the literature. Physiother Theory Pract. 2016;32:332–55.PubMedCrossRef
79.
Moseley GL, Mardon A, Watson J, et al. From didactic explanations to co-design, sequential art and embodied learning: challenges, criticisms and future directions of patient pain education. Front Pain Res. 2025;6:1536112.CrossRef
80.
Nijs J, Wijma AJ, Willaert W, et al. Integrating Motivational Interviewing in Pain Neuroscience Education for People With Chronic Pain: A Practical Guide for Clinicians. Physical Therapy. 2020;100:846–59.PubMedCrossRef
81.
Ferraro MC, Cashin AG, O’Connell NE, et al. Interventions for treating pain and disability in adults with complex regional pain syndrome- an overview of systematic reviews (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2023;2023(6)CD009416. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009416.pub3.CrossRef
82.
Van den Berg C, de Bree PN, Tiemensma J, et al. Glucocorticoid treatment in patients with complex regional pain syndrome: A systematic review. EJP. 2022;26:2009–35.PubMedPubMedCentralCrossRef
83.
Duong S, Bravo D, Tran DQ, et al. Treatment of complex regional pain syndrome: an updated systematic review and narrative synthesis. Can J Anesth/J Can Anesth. 2018;65:658–84.
Duong S, Bravo D, Tran DQ, et al. Treatment of complex regional pain syndrome: an updated systematic review and narrative synthesis. J Can Anesth. 2018;65:658–84.CrossRef
86.
Deer TR, Pope JE, Mekhail N, The Polyanalgesic Consensus Conference (PACC), et al. Recommendations on Intrathecal Drug Infusion Systems Best Practice and Guidelines. International Neuromodulation Society. 2017;20:96–132.CrossRef
87.
Harris CL, Hamid B, Schultz-Stubner SHW, et al. Ganglion Local Opioid Application (GLOA) for treatment of Chronic Headache and Facial Pain. Reg Anesth Pain Medicine. 2006;31(5):460–2.CrossRef
88.
Mattie R, Lin AB, Saltychev M, et al. Spinal cord stimulation for the treatment of complex regional pain syndrome: A systematic review of randomized controlled trials. Interv Pain Medicine. 2024;3(4)100527.
89.
Foglia SD, Drapeau CC, Nelson AJ, et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for the Treatment of Complex Regional Pain Syndrome: A Pilot Study. Journal of Pain Research. 2025:18;367-77.
