Komorbiditäten bei Cushing-Syndrom – sind mit der Grunderkrankung auch die Folgeerkrankungen geheilt?

Gewichtszunahme ist das häufigste klinische Zeichen des CS und kann in 82 % der Patienten beobachtet werden. 21–48 % der Patienten mit CS leiden an Übergewicht, 32–41 % an Adipositas. Hierbei handelt es sich um vorwiegend viszerale Adipositas mit abdominaler Fettakkumulation. Zusätzlich findet sich bei Patienten mit CS ein modifiziertes Adipokin-Profil mit erhöhten Konzentrationen von proinflammatorischen Adipokinen (Interleukin‑6, sTNF-Rezeptor 1), erhöhtem Leptin und erniedrigtem Ghrelin [3, 4].

Die Mechanismen der CS-assoziierten Adipositas beinhalten eine vermehrte Lipoprotein-Lipase-Aktivität der Adipozyten sowie eine vermehrte Lipogenese. Darüber hinaus wird die viszerale Fettakkumulation möglicherweise durch eine modifizierte gewebsspezifische Expression der 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 (11β-HSD1) oder des Glukokortikoidrezeptors begünstigt, was zu einer höheren Wirksamkeit von Glukokortikoiden im viszeralen Fettgewebe führen könnte. Zusätzlich könnte es einen Einfluss von Cortisol auf den Appetit geben; Patienten mit Morbus Cushing präferierten fettreichere Nahrung im Vergleich zu Gewichts-gematchten Kontrollen.

Nach CS-Heilung verzeichnet man eine Verbesserung von BMI, Gewicht, Taille-Hüft-Quotient und Taillenumfang. Trotzdem findet man ein und fünf Jahre nach erfolgreicher CS-Therapie weiterhin einen höheren Taillenumfang und Taille-Hüft-Quotienten als in BMI-gematchten Kontrollen; weiters elf Jahre nach Heilung eine erhöhte Gesamt- und Rumpffettmasse. Auch die Erhöhung von Adipokinen (sTNF-R1, IL‑6, Adiponectin) und C‑reaktivem Protein kann persistieren.

Zu einer gestörten Glukosetoleranz kommt es in 14–64 % der Patienten mit CS, zu einer gestörten Nüchternglukose in 21–64 % und zu einem manifesten Diabetes mellitus in 21–47 %. Die Prävalenz des Diabetes ist möglicherweise unterschätzt, da 64 % der Patienten mit Diabetes und CS eine normale Nüchternglukose hatten. Das Auftreten des Diabetes im Rahmen des CS ist nicht nur durch die Adipositas zu erklären: Im Vergleich zu BMI-gematchten Kontrollen haben Patienten mit CS eine höhere Prävalenz von gestörter Glukosetoleranz und Diabetes mellitus [3, 4].

Glukokortikoide begünstigen die Entstehung von Glukosestoffwechselstörungen auf mehreren Ebenen. Durch Cortisol kommt es zu einer erhöhten hepatischen Glukoneogenese, zu einer Hemmung der Insulinsezernierung und Störung der Betazellfunktion, sowie zur Beeinträchtigung der zellulären Glukoseaufnahme durch verminderte Glukosetransporter-4-(GLUT4)-Translokation.

Aufgrund der metabolischen Komorbiditäten sind Metformin und Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Agonisten besonders vorteilhaft in der Behandlung; Insulin kann besonders bei Entgleisung sowie kurzfristigen (auch) therapieabhängigen Schwankungen hilfreich sein.

Ein Jahr nach Remission des CS kommt es zu einer Abnahme der Prävalenz von gestörter Glukosetoleranz und Diabetes. Fünf Jahre nach Remission des Morbus Cushing konnte jedoch weiterhin eine höhere Prävalenz bei Störungen des Glukosemetabolismus (Insulin- und Glukosespiegel nach Glukosebelastung) verglichen mit BMI-gematchten Kontrollen verzeichnet werden.

Eine Dyslipidämie tritt in 12–72 % der CS-Patienten auf. Es konnten erhöhte Triglyzeride, Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie vermindertes HDL-Cholesterin gezeigt werden. Eine Steatosis hepatis findet sich in 20 % der CS-Patienten. In einer Kohorte mit subklinischem CS war die Dyslipidämie mit dem gestörten Glukosestoffwechsel assoziiert und unabhängig von der Hypercortisolämie [3].

Im Rahmen des CS kommt es zu vermehrter Lipolyse und erhöhten freien Fettsäuren und daher in weiterer Folge zu einer Akkumulation von hepatischem Fett und zu einer Verminderung der Glukoseaufnahme und der Insulin-Signaltransduktion. Weiters wurde eine vermehrte hepatale Expression der 11β-HSD1 beobachtet.

Nach Remission des CS kommt findet man eine signifikante Abnahme von Triglyzeriden, Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin (Abb. 3). Nach kurz- oder langfristiger Heilung konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen CS und BMI-gematchten Kontrollen festgestellt werden, sodass eine Persistenz der Dyslipidämie möglicherweise durch Übergewicht bzw. Adipositas bedingt sein könnte.

Bei der arteriellen Hypertonie handelt es sich um die häufigste chronische Komorbidität beim CS (siehe auch Abb. 1); 50–93 % der Patienten mit CS leiden an Hypertonie. Oft ist sie auch die erste Komplikation vor CS-Diagnosestellung. Man verzeichnet einen Anstieg des systolischen und des diastolischen Blutdrucks. In 50 % der Betroffenen kommt es zusätzlich zu einem Verlust der Nachtabsenkung [3, 5].

Multiple Mechanismen bedingen die Glukokortikoid-assoziierte Hypertonie. Es kommt zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, zu vermehrter Angiotensin II-Rezeptor-Expression und hepataler Angiotensinogen-Synthese. Stark erhöhte Glukokortikoide führen auch zur vermehrten Aktivierung der Mineralokortikoidrezeptoren, was eine renale Natrium- und Flüssigkeitsretention sowie Kaliumausscheidung bewirkt. Der renale Glukokortikoidrezeptor führt darüber hinaus zur Aktivierung des epithelialen Natriumkanals, einer glomerulären Hyperfiltration sowie renaler Flüssigkeitsretention. Durch eine erhöhte Sensitivität für β‑Adrenorezeptor-Agonisten kommt es zu vermehrter Sympathikusaktivierung. Zusätzlich bewirkt die veränderte Regulation vasoaktiver Substanzen (z. B. Endothelin‑1, Stickoxid und Prostaglandine) eine vermehrte Vasokonstriktion. Aufgrund dieser Mechanismen ist der bevorzugte therapeutische Einsatz von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blockern und Aldosteron-Antagonisten zu empfehlen [5].

In 30–70 % der geheilten Patienten mit CS kommt es auch zu einer Verbesserung der Hypertonie. Eine Wiederherstellung der Nachtabsenkung kann jedoch im langfristigen Verlauf nur bei wenigen Patienten verzeichnet werden. Eine Persistenz der Hypertonie erklärt sich möglicherweise durch irreversible strukturelle Schäden an Herz und Gefäßen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Patienten mit CS. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für Herzinfarkte (HR 2,1, 95 % CI 0,5–8,6) und Herzinsuffizienz (HR 6,0, 95 % CI 2,1–17,1) festgestellt. Oft werden eine linksventrikuläre Hypertrophie (mehr als in hypertensiven Kontrollen) sowie eine beeinträchtigte Relaxation und eine verminderte diastolische Füllung beobachtet. Es kommt zu myokardialer Fibrose und ventrikulärem Remodeling, was möglicherweise zu einer Exazerbation der durch die Hypokaliämie ohnehin schon verlängerten QT-Zeit und dadurch zu einem erhöhten Risiko für Arrhythmien führt [3].

Weiters kann eine vermehrte Atheroskleroseneigung festgestellt werden; CS-Patienten haben eine höhere Intima-media-Dicke in A. Carotis, Aorta und A. femoralis, zusätzlich eine Glukokortikoid-induzierte endotheliale Dysfunktion. Diese Faktoren in Kombination mit den anderen metabolischen Risikofaktoren sowie dem erhöhten Thromboembolierisiko sind die Ursache für das deutlich erhöhte kardiovaskuläre Risiko in Patienten mit CS.

46 Monate nach Remission des CS konnten nach wie vor persistierende strukturelle Veränderungen (linksventrikuläre Hypertrophie, konzentrisches Remodeling) festgestellt werden. Fünf Jahre nach Remission fand man noch eine persistierend erhöhte Intima-Media-Dicke, weiters elf Jahre nach Heilung eine höhere Prävalenz an Koronarverkalkungen und atheromatösen Plaques.

CS ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für arterielle Thrombosen und venöse thromboembolische Ereignisse assoziiert. Die pathophysiologische Erklärung hierfür sind nicht nur CS-assoziierte kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Adipositas, Hypertonie, Diabetes und Dyslipidämie, sondern hauptsächlich eine durch die Hypercortisolämie verursachte Erhöhung der prokoagulatorischen Faktoren sowie eine verminderte Fibrinolyse, was zusammen zu einer deutlichen Aktivierung der Gerinnungskaskade führt. Die Inzidenz der venösen Thromboembolien bei Patienten mit CS ist 10-fach höher als in der allgemeinen Bevölkerung. Postoperativ kommt es auch bei geheilten Patienten zu einer weiteren Steigerung des Thromboembolierisikos, und dieses steigt weiter in den ersten 4 Wochen nach operativer Heilung: Mindestens ein postoperatives thromboembolisches Event wurde bei 3–5 % der Patienten beobachtet. Daher wäre besonders in der frühen postoperativen Phase (ca. 4 Wochen postoperativ), aber auch bei Patienten mit aktivem CS eine prophylaktische Antikoagulation zu erwägen bzw. personalisiert je nach Risikofaktoren für Thromboembolien und Blutungsrisiko zu entscheiden.

Das Thromboembolierisiko sinkt deutlich nach langfristiger CS-Remission, bleibt jedoch verglichen mit der Allgemeinbevölkerung trotzdem weiterhin erhöht.

Infektionen gehören zu den akuten und manchmal lebensbedrohlichen Komplikationen bei CS und sind die Haupttodesursache in den ersten 90 Tagen nach der Krankheitsdiagnose [6]. Beobachtet werden hauptsächlich Pneumonien, Harnwegsinfekte, (rezidivierende) Weichteilabszesse, Sepsis und Meningitis. Pathophysiologisch führt die Glukokortikoid-induzierte Immunsuppression zu einer erhöhten Infektanfälligkeit und ermöglicht so Infekte eines breiten Erregerspektrums, oft auch durch opportunistische Mikroorganismen: Bakterien (Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae, Mycobacterium Listeria, Nocardia, Legionella), Fungi (Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, Candida und Cryptococcus), Protozoen (Toxoplasma) sowie Viren (Herpes simplex, Herpes zoster, Zytomegalievirus).

Mehrere Studien zeigten eine deutliche Steigerung der Infektinzidenz in der frühen postoperativen Phase. Eine Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe sollte kurz vor Beginn der (operativen oder medikamentösen) Behandlung bei Patienten mit über 10-fach erhöhter Cortisolausscheidung erwogen werden, um die mit einer 60-prozentigen Sterblichkeit assoziierte Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie zu verhindern; die große Anzahl der anderen möglichen Erreger erlaubt keine andere spezifische Prophylaxe.

Eine Beeinträchtigung des Knochenstatus findet sich in 64–100 % der Patienten mit CS (Osteopenie 40–78 %, Osteoporose 22–57 %, Frakturen 11–76 %). In Männern wurde eine höhere Prävalenz der Osteoporose und Wirbelkörperfrakturen verzeichnet, was möglicherweise den negativen Einfluss von gleichzeitig auftretendem Hypogonadismus widerspiegeln könnte [3].

Bei CS-assoziierter Osteoporose unterscheidet man zwischen direkten Mechanismen (Hemmung der Osteoblastendifferenzierung, Förderung der Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten, Verlängerung der Lebensdauer der Osteoklasten) und indirekten Mechanismen (Myopathie-induzierte Reduktion des Muskeltonus und daher verminderter trophischer Effekt auf Knochen, vermehrte renale Kalziumausscheidung, verminderte intestinale Kalziumaufnahme, Wachstumshormonmangel).

Mittel- und langfristig nach CS-Remission findet man eine zunehmende Verbesserung der Knochendichte; im Verlauf nach 71 Monaten beobachtete man eine Normalisierung der Knochendichte in Lendenwirbelsäule und Schenkelhals.

Die CS-assoziierte Myopathie betrifft in etwa 42–83 % der Patienten. Hierbei sind die proximalen Extremitäten mehr betroffen. Es kommt zu einer Hemmung der Proteinsynthese bzw. der Myogenese durch verminderte Aminosäurenaufnahme und IGF-1-Pathway-Aktivität.

Langfristig nach Heilung des CS (13 Jahre) bestand weiterhin eine niedrigere Extremitätenmuskelmasse bei jedoch vergleichbarer Lean Body Mass im Vergleich zu Kontrollen.

Langfristig erhöhte Glukokortikoidspiegel führen zu einer Suppression der Wachstumshormon(GH)-Sezernierung. Im Rahmen dessen kommt es z. B. im Rahmen des pädiatrischen Cushing-Syndroms zu Kleinwuchs bzw. Wachstumsverzögerung. Sogar in Patienten mit subklinischem adrenalem CS konnte bereits eine reduzierte GH-Stimulierbarkeit (GHRH + Arginin-Test) gezeigt werden. Der relative GH-Mangel in adrenalem CS war nur teilweise (30 %) durch Übergewicht bzw. Adipositas erklärbar [4].

Die GH-Sekretion verbesserte sich nach Heilung in Patienten mit subklinischem adrenalen CS. In zentralem CS persistierte jedoch der GH-Mangel auch nach langfristiger Heilung (drei Jahre) in 65 % der Patienten. Eine GH-Substitution in pädiatrischen Patienten mit CS führte nach Heilung zu einer Verbesserung von Körpergröße und BMI. In geheilten adulten Patienten mit CS und GH-Defizienz konnten verglichen zu denen mit hormoninaktiven Hypophysentumoren nach GH-Substitution eine Verbesserung der Lebensqualität, allerdings auch eine höhere Prävalenz von CS-assoziierten Komorbiditäten (Diabetes, Hypertonie, Frakturen) festgestellt werden.

Eine verminderte Libido wird in 24–90 % der Patienten mit CS beobachtet. Bei Männern kommt es in 50–75 % zu einem Hypogonadismus (häufig in Verbindung mit erektiler Dysfunktion oder Oligospermie). 43–80 % der betroffenen Frauen leiden an Menstruationsstörungen [3].

Die Ursache des Hypogonadismus ist eine Kombination aus direkten Mechanismen (reduzierte GnRH- und LH/FSH-Ausschüttung) und indirekten Mechanismen (abnormer Sexualsteroidstoffwechsel, vermindertes Sexualhormon-bindendes Globulin und vermehrte Androgenproduktion im Rahmen der viszeralen Adipositas und Steatosis hepatis).

Häufig kommt es zu einer dauerhaften Normalisierung des Hypogonadismus nach erfolgreicher Behandlung der Hypercortisolämie. Während im Rahmen eines aktiven CS keine diesbezügliche Therapie empfohlen ist (Thromboembolierisiko), sollte im mittelfristigen Verlauf ein nach CS-Heilung persisitierender hypogonadotroper Hypogonadismus substituiert werden.

Im Vergleich zu alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen haben Patienten mit aktivem CS eine deutlich niedrigere Lebensqualität in allen Domänen. Auch im Vergleich zu Patienten mit Akromegalie, Prolaktinomen oder hormoninaktiven Hypophysenadenomen haben Patienten mit Morbus Cushing eine niedrigere Lebensqualität.

Die Ursachen dafür sind nicht vollständig geklärt, man vermutet jedoch eine Kombination aus dauerhaften strukturellen Schäden durch die Hypercortisolämie im Gehirn (Atrophie, reduzierte graue Substanz und reduziertes Hippocampus-Volumen), zentraler Adipositas und niedriggradiger systemischer Inflammation, Myopathie-assoziierter körperlicher Ermüdbarkeit sowie der erhöhten Prävalenz anderer CS-assoziierter Komorbiditäten und des Hypopituitarismus.

Auch langfristig nach Remission leiden Patienten mit CS dauerhaft an einer schlechteren Lebensqualität verglichen mit Kontrollen. Hierbei sind Frauen, Patienten mit Hypopituitarismus oder nach bilateraler Adrenalektomie besonders betroffen.