Ketamin: Einsatz bei chronischen Schmerzen und Depression

Sowohl racemisches Ketamin als auch S‑Ketamin sind in Verwendung. Ein rezenter Review weist allerdings darauf hin, dass S‑Ketamin besser titrierbar sein dürfte, da es eine höhere Clearance und einen steileren Anstieg des Effekts mit der Konzentration aufweist (concentration–effect curve) und das Fehlen des R‑Enantiomers metabolische Interaktionen vermeidet. In der Anästhesie werden für S‑Ketamin i.v. Induktionsdosen von 0,5–1,0 mg/kg, gefolgt von wiederholten Erhaltungsdosen von 0,25–0,5 mg/kg (Bolus) oder kontinuierlicher Infusion von 0,5–3,0 mg/kg/h empfohlen. Im analgetischen Einsatz liegen die Bolus-Dosen bei 0,1–0,25 mg/kg gefolgt von Dauerinfusion mit 0,2–1,0 mg/kg/h. Beim Einsatz von racemischen Ketamin sind diese Dosierungen zu verdoppeln. Nach intravenöser Applikation von Ketamin kommt es zu einem initialen Anfluten (Alpha-Phase) mit einer Halbwertszeit von zehn bis 15 min und einer Gesamtdauer von ca. 45 min [3].

Die Bioverfügbarkeit von oralem Ketamin ist aufgrund eines ausgeprägten First-Pass Metabolismus schlecht. Nur rund 17–24 % von oralem racemischem Ketamin und 8–11 % von oralem S‑Ketamin erreichen die systemische Zirkulation. Aufgrund der Metabolisierung in der Leber gelangt nach oraler Einnahme von S‑Ketamin sehr viel mehr S‑Norketamin als Ketamin in die Zirkulation. Ein steady state von oralem S‑Ketamin wird nach der dritten Dosis erreicht, es kommt zu keiner Akkumulation von S‑Ketamin oder seinen Metaboliten, wenn S‑Ketamin zweimal täglich oral eingenommen wird [5]. Da S‑Norketamin ein schwächeres Analgetikum als S‑Ketamin ist, wird geschätzt, dass bei oraler Einnahme im Vergleich zur intravenösen die Dosis um einen Faktor 2,4 erhöht werden muss, um die gleiche AUC (area under the curve) zu erreichen [3].

Ketamin kann auch intramuskulär injiziert werden. Dabei kommt es zu rascher Absorption bei einer Bioverfügbarkeit von 93 %. Bereits nach vier Minuten ist Ketamin im Plasma nachweisbar, Peak-Konzentrationen werden nach fünf bis 30 min erreicht. Bereits ein bis fünf Minuten nach der Injektion setzt die Wirkung ein. Aufgrund des schnellen Wirkeintritts ist die i.m. Injektion eine Alternative zur intravenösen Applikation, wenn kein geeigneter intravenöser Zugang verfügbar ist [3].

Sublinguale Formulierungen von Ketamin sind in Entwicklung als anwenderfreundliche Optionen für die Drittlinien-Therapie von Schmerzpatienten. Die Bioverfügbarkeit ist nicht besser als bei oraler Einnahme. Allerdings ist die Metabolisierung zu Norketamin weniger ausgeprägt und der maximale Plasma-Spiegel (Cmax) wird schneller erreicht (0,5 vs. 2 h). Die sublinguale Administration kann vorteilhaft sein, wenn schnelle Wirkung angestrebt wird, was beim Akutschmerz oder bei Durchbruchschmerzen in der onkologischen Schmerztherapie der Fall sein kann [3, 6, 7].

Die intranasale Administration von Ketamin umgeht die First Pass Metabolisierung in der Leber. Damit bleibt auch die Metabolisierung zu Norketamin gering. Mit rund 45 % ist die Bioverfügbarkeit von nasalem Ketamin etwas besser als bei oraler Einnahme. Cmax wird mit Ketamin-Nasenspray zehn bis 17 min nach Applikation erreicht, was zu einem schnelleren Wirkeintritt als bei oraler, sublingualer oder rektaler Administration führt. Der schnelle Wirkeintritt macht nasales Ketamin zu einer Option in der Behandlung von Durchbruchschmerzen, die exakte Dosierung ist allerdings schwer kontrollierbar [3].

Bei rektaler Applikation werden ähnliche Bioverfügbarkeit und eine ähnliche AUC von Norketamin erreicht wie mit sublingualem Ketamin. Die rektale Verabreichung kann eine Option für Patienten sein, die nicht in der Lage sind zu schlucken [3].

Eine weitere Besonderheit von Ketamin liegt in seiner Wirksamkeit gegen neuropathischen Schmerz. Diese wird auf die Bedeutung des NMDA Rezeptors in der Genese neuropathischer Schmerzen zurückgeführt [29]. Darüber hinaus gibt es jedoch auch Hinweise, dass Ketamin die absteigende Schmerzhemmung beeinflusst und antiinflammatorische Effekte ausübt. Hinweise auf eine Wirkung von Ketamin in subanästhetischen Dosen auf Mechanismen der absteigenden Schmerzhemmung wurden mittels funktioneller MRT nachgewiesen. Studiendaten legen auch nahe, dass diese Effekte nicht nur bei gesunden Probanden, sondern auch bei Patienten mit small fibre Neuropathie auftreten. Ketamin könnte also dazu beitragen, dass bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen die physiologische Schmerz-Inhibition wiederhergestellt wird [30, 31].

Eine kontrollierte Studie verglich die Wirksamkeit von Ketamin in der Behandlung neuropathischer Schmerzen sowohl mit Methadon als auch mit der Kombination von Ketamin und Methadon. Die Ketamin-Monotherapie erwies sich dabei als überlegen im Vergleich zu den beiden anderen Armen, was auf eine bessere Wirkung von Ketamin auf das Symptom Allodynie zurückzuführen war [32].

Die Wirkung von Ketamin bei chronischen Schmerzen, insbesondere wenn diese eine neuropathische Komponente aufweisen, wurde in einer Vielzahl von Studien demonstriert. Allerdings hält ein Review [33] fest, dass die meisten dieser Arbeiten keine praktisch verwertbaren Aussagen liefern, weil sie Ketamin-Infusionen untersuchten und damit oft nur eine auf wenige Stunden begrenzte Wirkung erreichten. In mehreren Studien wurde langanhaltende Schmerzreduktion gesehen, wenn die Ketamin-Infusion über einen Zeitraum von mehreren Tagen ausgedehnt wurde. So konnte beim chronischen, therapieresistenten komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) mit Infusionen analgetischer Ketamin-Dosen über mehrere Tage eine bis zu drei Monate anhaltende Besserung der Schmerzsymptomatik erreicht werden [34]. Der Review betont allerdings, dass zum Einsatz von Ketamin bei chronischem Schmerz keine belastbaren Langzeitdaten vorhanden sind [33]. Ein weiterer Review aus dem Jahr 2016 weist auf die höchst heterogene Datenlage zum Einsatz von Ketamin in der Schmerztherapie hin. So lag in den Studien zum Einsatz von oralem Ketamin die Behandlungsdauer zwischen einer Einmalgabe und einer Dauer-Therapie über 660 Tage. In den meisten Studien wurde zwischen 20 und 80 Tage behandelt. Auch die eingesetzten Dosierungen bewegen sich in einem breiten Spektrum von sehr niedrigen oralen Dosen bis zu 62,5 mg/kg/d. Die Autoren betonen, dass sie keine Dosis-Wirkungsrelation identifizieren konnten. Während in manchen Arbeiten orales Ketamin in minimalen Dosierungen effektiv war, fanden andere Arbeiten mit hohen intravenösen Dosierungen keine analgetische Wirkung. Sehr wohl wurde jedoch eine Abhängigkeit der Nebenwirkungen von der Dosis gefunden. Die häufig beschriebenen schweren neurologischen und urologischen Komplikationen im Zusammenhang mit chronischem Ketamin-Missbrauch sind erst nach längerem Konsum sehr hoher Dosen zu erwarten, die weit über den gebräuchlichen analgetischen Dosierungen liegen [4].

Daten aus Fallserien weisen eine gute Wirksamkeit von Ketamin bei chronischer, therapierefraktärer Migräne hin. Mittels niedrig dosierter Ketamin-Infusionen wurde bei den Betroffenen über mindestens acht Stunden eine ausgeprägte Besserung der Symptomatik bei guter Verträglichkeit erreicht [35]. Auch hier fehlen noch Langzeitdaten.

Vergleichbare Erfahrungen wurden in einer kürzlich publizierten Fallserie mit Patienten mit refraktärer Migräne oder chronischem Kopfschmerz (new daily persistent headache – NDPH) berichtet. Die 77 Patienten erhielten nach verschiedenen frustranen (auch stationären) Therapieversuchen Infusionen von niedrig dosiertem Ketamin über einen längeren Zeitraum – im Durchschnitt 4,8 Tage. Damit wurde eine signifikante Verbesserung der Symptomatik erreicht. Die Patienten litten bei Aufnahme unter Schmerzen von einer Stärke von 7,1 auf einer Schmerzskala von null bis zehn. Bei Entlassung war der Schmerz auf durchschnittlich 3,8 zurückgegangen (P < 0,0001). Von den insgesamt 77 Patienten wurden 55 (71,4 %) als Responder eingestuft. Von diesen 55 Respondern hielt der Effekt bei 15 (27,3 %) auch bis zu einem weiteren Kontrollbesuch an, dieser Vorteil verfehlte jedoch die statistische Signifikanz. Die Autoren betonen, dass Ketamin gut vertragen wurde und fordern kontrollierte Studien [36].

Der Einsatz von Ketamin bei onkologischen Schmerzpatienten ist besonders dort von Interesse, wo der Schmerz eine deutliche neuropathische Komponente aufweist, und wurde in mehreren offenen Studien untersucht. Dabei wurde bei rund 70 bis 80 % der Patienten gute Schmerzlinderung festgestellt. Bei zehn bis 30 % der Patienten kann jedoch keine suffiziente Analgesie erreicht werden [37].

In einer Fallserie mit jungen Krebspatienten konnte durch den Einsatz von Ketamin als Adjuvans bei acht von elf Patienten eine Reduktion der Opioid-Dosis erreicht werden [38]. Im Gegensatz dazu fand eine randomisierte, placebokontrollierte Studie keinen günstigen Effekt für den Einsatz von subkutanem Ketamin als Adjuvans zur Opioid-Therapie. Ketamin erwies sich in diesem Setting als nicht überlegen im Vergleich zu Placebo, entwickelte dabei jedoch substantielle Nebenwirkungen [39]. Aufgrund dieser Arbeit wurde der Einsatz von Ketamin in der onkologischen Schmerztherapie für einige Jahre weitgehend verlassen. Erst in letzter Zeit regt sich neues Interesse. So gelangte ein 2015 publizierter Review zu dem Ergebnis, dass Ketamin eine interessante Option in der Behandlung von Krebs-Schmerzen darstellt, die nicht mehr auf Opioide ansprechen. Die Autoren betonen allerdings, dass die Evidenz zum Einsatz von Ketamin bei Krebs-Schmerz bei weitem dünner ist als bei nicht-onkologischen Schmerzen. Die meisten der identifizierten Studien waren klein, oftmals methodisch schwach und insgesamt sehr heterogen, fanden jedoch mehrheitlich günstige Effekte durch den Einsatz von Ketamin bei schwer beherrschbarem Krebs-Schmerz. Die orale Applikation scheint dabei verträglicher zu sein als die parenterale [40].

Ganz in diesem Sinne empfehlen die Palliative Care Guidelines der European Society for Medical Oncology (ESMO) auf Basis eines systematischen Reviews der Literatur den Einsatz von Ketamin zur palliativen Behandlung von Patienten mit neuropathischen Schmerzen im onkologischen Setting. Diese Behandlung soll unter der Leitung von Spezialisten erfolgen. Empfehlung besteht auch bei komplexen neuropathischen und vaskulären Schmerzsyndromen, bei denen Opioide ihre Wirkung verloren haben. Grundsätzlich sollte Ketamin laut ESMO nur zum Einsatz kommen, wenn Kombinationen aus oralen Opioiden und adjuvanten Analgetika ineffektiv geworden sind. Delir, Anfallsleiden oder Psychose sind Kontraindikationen [41]. Bei erhöhtem intrakraniellem Druck besteht Kontraindikation, wenn der Patient spontanatmend ist.

Wie der Einsatz von Ketamin in der onkologischen Schmerztherapie in der klinischen Praxis aussehen kann, zeigt ein im Wiener Wilhelminenspital eingesetzter Algorithmus [42]. Er kommt bei Patienten mit therapieresistenten Schmerzen trotz Ausschöpfung aller Analgetika-Optionen zum Einsatz und trägt dem individuell sehr unterschiedlichen Ansprechen auf Ketamin sowie dem individuellen Nebenwirkungsprofil Rechnung. Der Patient erhält zunächst eine Probedosis von 5–10 mg S‑Ketamin als Kurzinfusion. Wird damit keine Wirkung erzielt, oder treten erhebliche Nebenwirkungen (meist psychotroper Art) auf, so erfolgen keine weiteren Ketamin-Gaben. Bei Respondern, die gute Analgesie bei minimalen Nebenwirkungen erreichen, wird weiter mit Ketamin in intravenöser oder oraler Form behandelt. Auch der Einsatz von Ketamin in der Schmerzpumpe ist eine Option, wobei die Hoffnung besteht, dass die frühe Kombination von Opioiden mit Ketamin Dosiseskalationen eine Toleranzentwicklung verhindern kann. Kandidaten sind Patienten mit einem Morphinbedarf (Pumpe oder i.v.) von mehr als 200 mg pro Tag.

Der Versuch, chemotherapieinduzierte, periphere Neuropathie mit topischem Ketamin/Amitriptylin zu behandeln, erwies sich in einer kontrollierten Studie als wirkungslos [43].