Krebserkrankungen können auf Basis verschiedener Mechanismen den Kalziumspiegel gefährlich steigen lassen. Wie die potenziell lebensbedrohliche Elektrolytentgleisung zu behandeln ist, schildern Onkologen von der University of Texas am Fall einer 60-jährigen Patientin.
Müdigkeit und Appetitverlust veranlassten eine 60-jährige Frau, die Notfallambulanz der Universitätsklinik in Houston aufzusuchen. Fünf Monate zuvor hatte sie die Diagnose eines invasiven High-Grade-Urothelkarzinoms erhalten und war mit neoadjuvanter Chemotherapie und anschließender Zystektomie behandelt worden. In der Blutanalyse fiel ein mit 16,1mg/dl deutlich erhöhter Serumkalziumspiegel auf (Referenz: 8,8-10,2mg/dl). Die Albumin- sowie die Harnstoffkonzentration waren mit 4 g/dl bzw. 27mg/dl normwertig, der Kreatininwert (1,2mg/dl) minimal erhöht, Phosphat mit 2,1mg/dl etwas unterhalb des als untere Grenze definierten Normwertes.
Der Parathormon(PTH)-Spiegel fiel mit 10pg/ml (Referenz: 15–65pg/ml) etwas niedrig aus, deutlich erhöht hingegen war das PTH-bezogene Protein (PTHrP) mit 187pg/ml (Referenz: 14–27pg/ml). Die Werte für 25-Hydroxycholecalciferol und 1,25-Dihydroxycholecalciferol betrugen 28ng/ml (Referenz: 20–50pg/ml) bzw. 77pg/ml (Referenz: 25–66pg/ml).
Kein Einzelfall
Laborwerte und Anamnese bestätigten somit die Diagnose „maligne Hyperkalzämie“, wie die Onkologin Theresa Guise von der Universität Texas in Houston und ihre Kollegen erklären; durchaus keine seltene tumorbedingte Komplikation (Inzidenz 10−30%), die bei allen Tumorentitäten auftreten kann und potenziell lebensbedrohlich ist. Vergleichsweise häufig betroffen sind nach Guises Ausführungen Patienten mit NSCLC, Urothelkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen an Kopf und Hals sowie Ovarialkarzinomen. Und auch wenn die Inzidenz wegen des frühen Einsatzes antiresorptiver Therapiemaßnahmen bei Knochenmetastasen zu sinken scheint, bleibt die maligne Hyperkalzämie eine onkologische Notfallsituation, wie das US-amerikanische Autorenteam betont.
Zu unterscheiden sind vier Subtypen
Mit Blick auf die Pathogenese werden vier Subtypen unterschieden. Am häufigsten mit einem Anteil von 80% ist die humorale maligne Hyperkalzämie, bedingt durch eine paraneoplastische Bildung von PTHrP. Insbesondere bei Plattenepithel- und Nierenzellkarzinomen entsteht die Hyperkalzämie über diese humorale Wirkung, auch ohne Knochenmetastasen.
Multiple osteolytische Metastasen des Knochens, wie sie vor allem bei Mammakarzinomen, Lymphomen und Myelomen vorkommen, können auf Basis einer forcierten Sekretion knochenabbauender Zytokine ebenfalls für eine Elektrolytentgleisung sorgen.
Ein weiterer Mechanismus beruht auf der extrarenalen Sekretion von 1,25-Dihydroxycholecalciferol, er wird vor allem bei Lymphompatienten beobachtet. Sehr selten ist die Hyperkalzämie auf eine tumorbedingte ektope Bildung von echtem PTH zurückzuführen.
Wichtige Behandlungsgrundsätze
Die Therapie basiert nach Ausführung der Studienautoren auf drei Grundprinzipien: Volumensubstitution, antiresorptive Therapie, Behandlung der zugrundeliegenden Krebserkrankung.
Ein umgehender Therapiebeginn ist immer dann erforderlich, wenn der Kalziumwert um mehr als 13 mg/dl gesenkt werden muss, der Kalziumspiegel rasant steigt oder der Patient eintrübt bzw. zunehmend desorientiert wird.
Am Anfang steht die Volumensubstitution
Da eine Hyperkalzämie neben Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen einen nephrogenen Diabetes insipidus bedingt, sind die Patienten oft stark dehydriert. Der Ausgleich des Volumenverlustes stehe daher an erster Stelle, so Guise. Infundiert werden sollte eine 0,9%ige NaCl-Lösung. Bei fehlenden Kontraindikationen umfasst ein übliches Hydrierungsschema die intravenöse Gabe von 200–500ml NaCl 0,9% pro Stunde. Bei schwerer maligner Hyperkalzämie mit deutlicher Dehydratation und fehlenden Komorbiditäten können zwischen 4 und 6 Liter 0,9%ige NaCl-Infusion in den ersten 24 Stunden verabreicht werden. Sobald die glomeruläre Filtration und der Volumenhaushalt des Patienten stabilisiert sind, wird mit dem Schleifendiuretikum Furosemid die renale Kalziumrückresorption reduziert.
Ohne antiresorptive Therapie geht es nicht
Die effektive antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab – in einigen Fällen auch Calcitonin − ist einer der wichtigsten Pfeiler der Behandlung, wie Guise und Kollegen erklären. Studien bescheinigten den Bisphosphonaten Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat einen großen therapeutischen Nutzen bei maligner Hyperkalzämie, wobei die intravenöse Gabe zu bevorzugen ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist allerdings Vorsicht geboten; nicht empfohlen wird die Anwendung bei einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml pro Minute.
Als gute Therapiealternative gilt der Antikörper gegen RANKL Denosumab, der die Reifung, Aktivierung und Funktion von Osteoklasten unterdrückt und nicht über die Niere ausgeschieden wird.
Die schnellste kalziumsenkende Wirkung, innerhalb der ersten 12-24 Stunden, entfaltet jedoch Calcitonin. Verglichen mit den beiden anderen Wirkstoffgruppen ist der Effekt aber eher gering und verliert sich innerhalb von 48-96 Stunden. Bei Patienten mit sehr hohen Kalziumwerten könne mit Calcitonin aber die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung der anderen antiresorptiven Therapien überbrückt werden.
Bei malignen Hyperkalzämien mit erhöhten 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Werten räumen Guise et al. zudem den Glukokortikoiden einen gewissen Stellenwert ein, wenn auch randomisierte klinische Studien bislang fehlen.
Wie erging es der Patientin?
Bei der 60-jährigen Krebspatientin diagnostizierten die Onkologen aufgrund der erhöhten PTHrP- und 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Spiegel eine humorale maligne Hyperkalzämie und veranlassten umgehend eine aggressive intravenöse Volumensubstitution (200−250ml/Std. 0,9%ige NaCl-Lösung). Bei ausreichender Hydratation erweiterten sie die Therapie um das Schleifendiuretikum Furosemid und das Peptidhormon Calcitonin, mit dem Ziel, den Kalziumspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden um 1 bis 2mg/dl zu senken. Außerdem erhielt die Patientin 4mg Zoledronat intravenös. Sinkt der Kalziumwert innerhalb der folgenden fünf bis sieben Tage nicht unter 12mg/dl, werde die Therapie um Denosumab und Glukokortikoide erweitert, wie Guise et al. erklären. Das Ziel müsse sein, den Zustand der Patientin so zu stabilisieren, dass eine effektive Krebstherapie möglich wird.
Referenz:
Guise TA et al. Cancer-Associated Hypercalcemia. N Engl J Med 2022; 386:1443-1451; https://doi.org/10.1056/NEJMcp2113128
Quelle:
springermedizin.de