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Ärzte Woche

04.07.2022 | Innere Medizin

Genesung verschoben – Fragen um postakutes COVID-19

verfasst von: Thomas Felzmann

Nach mehr als zwei Jahren Pandemie ist das Phänomen Long-COVID noch lange nicht geklärt. Derzeit gibt es drei dominierende Hypothesen zur Ätiologie, die gemeinsam mit der Auslese großer Datenpools klären sollen, wer besonders gefährdet ist.

„[…] dort, wo keine Virusreste gefunden wurden, gab es auch keine Long-COVID-Symptome“, sagte Professor Herbert Tilg von der Medizinischen Universität Innsbruck gegenüber dem ORF Radio . Ist damit die Frage beantwortet, was hinter Long-COVID steht?

Die Gruppe der von COVID-19 genesenen Patientinnen und Patienten wächst mit jeder neuen Variante des SARS-CoV-2 und mit jedem neuen Tag der Pandemie. Als Folge wächst auch die Zahl der zwar von akutem COVID-19-Genesenen, jedoch weiterhin an postakutem COVID-19-Leidenden. Das Long-COVID rückt daher mehr ins Zentrum des Interesses. Doch was ist Long-COVID? Wie entsteht es? Kann es behandelt werden?

Long-COVID ist ein umgangssprachlicher Ausdruck für eine auch als postakutes COVID-19-Syndrom bezeichnete Symptomatik. Das akute COVID-19 ist eine Multiorganerkrankung mit einem breiten Spektrum von etwa 200 verschiedenen Manifestationen. Prominent unter diesen Symptomen sind Kopf- und Brustschmerzen, Atemnot, Müdigkeit, ein Schwächegefühl und das, was von manchen Erkrankten als „vernebeltes Gehirn“ bezeichnet wird.

Ein Persistieren einzelner Symptome

Das postakute COVID-19-Syndrom wird zumeist als ein Persistieren einzelner Symptome für mehr als zwölf Wochen nach einer akuten SARS-CoV-2-Infektion beschrieben. Angaben über die Häufigkeit eines postakuten COVID-19-Syndroms reichen von weniger als zehn Prozent bis weit über die Hälfte der Patienten mit akutem COVID-19. Uneinigkeit besteht, ob Long-COVID bevorzugt nach einem schweren COVID-19-Verlauf auftritt oder ob auch Personen mit milden Symptomen oder symptomlosem Verlauf ein postakutes COVID-19-Syndrom entwickeln können.

An den National Institutes of Health (NHI) in Bethesda, USA, versucht eine Forschungsgruppe mithilfe von Künstlicher Intelligenz (KI) dem Long-COVID-Syndrom auf die Spur zu kommen. In der Studie analysierten die Forscher Daten aus den elektronischen Patientenakten von etwa 100.000 Erwachsenen mit oder ohne Krankenhausaufenthalt, die positiv auf das Virus getestet worden waren. Darunter waren circa 600, die als Langzeiterkrankte diagnostiziert und in einer Long-COVID- Klinik behandelt worden waren. Die in drei Modellen geschulte KI suchte nach Datenpunkten, die Langzeiterkrankte von denen unterscheiden, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde, jedoch ohne dass eine anschließende postakute COVID-19-Phase identifiziert werden konnte.

Mit dieser Schulung war die KI in der Lage, eine größere Datenbank mit elektronischen Patientenakten zu sichten, die etwa fünf Millionen Menschen repräsentierte, die positiv auf SARS-CoV-2 getestet worden waren. Bis Oktober 2021 konnte das Modell mehr als 100.000 Menschen identifizieren, die viele der Risikofaktoren und Symptome eines Long-COVID hatten. Die Forscher schätzen, dass sich diese Zahl seither verdoppelt hat.

„Sobald wir in einer großen Datenbank von Personen feststellen können, wer an einem postakuten COVID-19-Syndrom erkrankt ist, können wir damit beginnen, Fragen zu stellen“, sagte Dr. Josh Fessel, der wissenschaftliche Projektleiter. „War etwas bei diesen Personen anders, bevor sie Long-COVID entwickelten? Hatten sie bestimmte Risikofaktoren? Gab es etwas an der Art und Weise, wie sie während einer akuten COVID-19-Phase behandelt wurden, das ihr Risiko für Long-COVID erhöht oder verringert haben könnte?“

In ihrer Analyse konnte die KI mehrere Faktoren ermitteln, die das größte Gewicht bei der Identifizierung von Person zu haben scheinen, die ein Long-COVID entwickeln würden. Dazu gehört das Vorhandensein von langfristigen respiratorischen Symptomen, Schlafstörungen, Brustschmerzen und Unwohlsein nach dem Abklingen eines akuten COVID-19.

Risikofaktoren, die zu schwereren akuten Verlaufsformen des COVID-19 beitragen können, einschließlich chronischer Erkrankungen wie Diabetes, chronische Nieren- und Lungenerkrankung, erhöhten die Wahrscheinlichkeit der Betroffenen, Long-COVID zu entwickeln.

Impfen schützt auch nach Genesung

Das Modell zeigte auch, dass das Verabreichen einer Corona-Impfung nach der Genesung von der akuten Infektion das Risiko verringerte, als potenzieller Long-COVID-Patient eingestuft zu werden. In der Publikation ihrer Studie kamen die Autoren zu der Schlussfolgerung, dass „dieses Ergebnis darauf hinweist, dass die Impfung gegen SARS-CoV-2 nicht nur vor einer Krankenhauseinweisung und Tod, sondern auch vor Long-COVID schützen könnte“.

Neben den klinischen Beobachtungen werden drei molekular- und zellbiologische Hypothesen zur Entstehung des Long-COVID in Erwägung gezogen:

  • Ein Persistieren des SARS-CoV-2 im Körper nach Ende der akuten Krankheitsphase
  • eine durch die Infektion mit dem SARS-CoV-2 ausgelöste Autoimmunerkrankung
  • eine durch Gefäßentzündungen und Mangeldurchblutung im Rahmen der akuten SARS-CoV-2-Infektion verursachte Symptomatik im betroffenen Gewebe

Virus nach Monaten nachweisbar

Der von Professor Herbert Tilg und Dr. Timon A. Aldolph geleiteten Forschungsgruppe an der Medizinischen Universität Innsbruck gelang es, neue Evidenz zu liefern, dass ein Persistieren des SARS-CoV-2 im Körper eine der biologischen Ursachen des postakuten COVID-19-Syndroms sein könnte. Die Wissenschaftler führten bei 46 an COVID-19 erkrankten Personen mit chronischen Darmerkrankungen (Inflammatory Bowel Disease) Biopsien durch. Dabei konnten sie zeigen, dass nach im Durchschnitt sieben Monaten bei 32 der 46 Erkrankten SARS-CoV-2 in der Biopsie nachweisbar war. Etwa zwei Drittel der Erkrankten, bei denen mithilfe biologischer Methoden SARS-CoV-2 in einer Biopsie nachgewiesen werden konnte, hatten klinische Symptome eines postakuten COVID-19.

Adolph erinnerte jedoch daran, dass alle an der Innsbrucker Studie Teilnehmenden eine entzündliche Autoimmunerkrankung des Darms hatten. Er gab weiters zu bedenken, dass diese Daten nicht zwingend belegen, dass bei den positiv Getesteten tatsächlich ein aktives Virus vorhanden war oder dass das virale Material das Long-COVID verursachte.

Tausende Kilometer entfernt in Kalifornien machte die mit dem Innsbrucker Team kooperierende Forschungsgruppe von Dr. Ami Bhatt an der Stanford University ergänzende Beobachtungen. Im Gegensatz zu den Untersuchungen von Biopsien, konnte Bhatts Forschungsgruppe bei Stuhluntersuchungen bei etwa der Hälfte von 133 Testpersonen, die an einer milden oder moderaten Form von COVID-19 erkrankt waren, Viruspartikel nachweisen. Nach vier Monaten waren bei noch immer zwölf Prozent und nach sieben Monaten bei vier Prozent der Genesenen SARS-CoV-2 im Stuhl vorhanden. Der Nachweis im Stuhl korrelierte mit gastrointestinalen Symptomen wie abdominelle Schmerzen, Schwindel und Erbrechen. Dagegen konnte bei dieser Kohorte SARS-CoV-2 im Respirationstrakt nicht nachgewiesen werden.

Virusreservoirs in mehreren Geweben

Weitere Studien deuten darauf hin, dass nicht nur im Darm, sondern auch in anderen Geweben Virusreservoirs nach der akuten Infektionsphase bestehen bleiben. Ein Forschungsteam an den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland und der University of Maryland untersuchte Autopsien von 44 Verstorbenen, vor deren Tod COVID-19 diagnostiziert worden war. An verschiedenen Stellen des Körpers, einschließlich Herz, Augen und Gehirn, konnten Hinweise auf virale RNA bis zu 230 Tage nach der Infektion gefunden werden.

Die neuen Erkenntnisse des Innsbrucker Teams liefern Evidenz dafür, dass Long-COVID entsprechend der oben gelisteten Hypothese (i) eine Folge einer nicht völligen Eliminierung des SARS-CoV-2 sein könnte. Doch gibt es wie gesagt auch alternative Hypothesen zur Erklärung des Entstehens eines postakuten COVID-19-Syndroms.

Autoimmunes Geschehen beteiligt?

Die konkurrierende Theorie, dass es sich bei Long-COVID um eine Autoimmunerkrankung handelt, wird nicht zuletzt dadurch unterstützt, dass Long-COVID nicht das einzige postakute Syndrom einer Virusinfektion ist. Das Chronische Erschöpfungssyndrom, Chronic Fatigue Syndrome , ist, wie der Name vermuten lässt, eine durch Erschöpfung und Müdigkeit gekennzeichnet Erkrankung, die mehrere Monate anhalten kann. Die Müdigkeit verschlimmert sich bei körperlicher oder geistiger Aktivität. Ruhe bessert das Erschöpfungsgefühl jedoch nicht. Eine zugrunde liegende Ursache konnte bisher nicht eindeutig identifiziert werden. Doch wie beim Long-COVID erscheint auch beim Chronic Fatigue Syndrome eine autoimmunologische Ursache plausibel.

Multifaktorielles Geschehen?

Grundsätzlich sollte auch ein multimodales Geschehen für die Entstehung des postakuten Verlaufs einer Virusinfektion in Erwägung gezogen werden. Die drei zu Beginn genannten Erklärungen – persistierende Infektion, entzündungsbedingte Gefäßschäden und ein autoimmunologisches Geschehen – könnten sich gegenseitig bedingen und verstärken. Ein persistierendes Virus würde nahelegen, dass auch eine Immunreaktion gegen dieses Virus nach der akuten Krankheitsphase bestehen bleibt. Je länger die Immunreaktion anhält, desto größer ist das Risiko, dass dabei etwas schief geht, also beispielsweise eine Autoimmunreaktion entsteht.

Eine Mangeldurchblutung von Geweben führt zu pathologischem Zelltod. Zellen, die nicht ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden, ersticken und verhungern, was zu Nekrosen in dem unzureichend durchbluteten Gewebe führt. Das Immunsystem reagiert primär auf Gefahr, die auf unterschiedlichen Wegen und in der Folge verschiedener pathologischer Situationen signalisiert wird.

Nekrosen stellen ein starkes Gefahrensignal für das Immunsystem dar. Nekrotische Zellen zerfallen unkontrolliert, was die Freisetzung von Zellinhalt zur Folge hat. Das Vorhandensein intrazellulärer Moleküle im Extrazellulärraum signalisiert nekrotischen Zelltod und damit eine Bedrohung für den Organismus an das Immunsystem.

Im Gegensatz zur Nekrose wird bei der Apoptose, dem normalen physiologischen Zelltod, eine Zelle aktiv abgeschaltet und systematisch abgebaut. Sämtliche Zellfragmente bleiben sorgfältig in Membranen eingehüllt, sodass kein Zellinhalt den extrazellulären Raum erreichen kann. Das Gefahrensignal der Nekrose, intrazelluläre Proteine im extrazellulären Raum, wird bei der Apoptose vermieden. Die in Membranen eingewickelten Zellfragment werden von Phagozyten im Ganzen aufgenommen und abgebaut.

Mikrobielle Infektionen werden ebenfalls über Gefahrensignale an das Immunsystem kommuniziert. Auf molekularer Ebene handelt es sich dabei um mikrobielle Moleküle, die in höheren Organismen nicht vorkommen. Ein klassisches Beispiel unter vielen sind die Endotoxine, Lipopolysaccharide, in der Membran von Bakterien. Ein anderes Beispiel ist doppelsträngige RNA, wie sie im Genom von RNA-Viren zu finden ist, aber nicht in den Zellen höherer Organismen. Diese und andere mikrobiellen Moleküle werden von sogenannten „Pattern Recognition Rezeptoren“, also Mustererkennungsrezeptoren, an der Oberfläche von Immunzellen detektiert und als Signal für Gefahr im Verzug identifiziert. Das mikrobielle Gefahrensignal löst eine Immunreaktion aus und hält diese aufrecht, solange die mikrobiellen Mustermoleküle nicht vollständig eliminiert sind.

Die Folge einer persistierenden SARS-CoV-2 Infektion nach der akuten Krankheitsphase und das Entstehen von Nekrosen als Folge von Durchblutungsstörungen durch Thrombosen und Embolien rufen das Immunsystem auf den Plan. Beide Ursachen für das postakute COVID-19-Syndrom aktivieren also das Immunsystem und können in weiterer Folge zu Autoimmunerkrankungen führen. Damit hätten wir die drei wichtigsten Hypothesen zur Entwicklung von Long-COVID auf das Immunsystem zurückgeführt. Das könnte neue Behandlungsansätze für die immer größer werdende Zahl der an Long-COVID leidenden Menschen nahelegen.

Metadaten
Titel
Genesung verschoben – Fragen um postakutes COVID-19
Publikationsdatum
04.07.2022
Zeitung
Ärzte Woche
Ausgabe 27/2022

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