Copeptin – Stellenwert in der Diagnostik des Polyurie-Polydipsie-Syndroms

Beide, sowohl Diabetes insipidus als auch primäre Polydipsie, zeichnen sich durch die Kardinalsymptome Durst, Polyurie und Polydipsie aus, sodass diese Symptome in der Unterscheidung nicht hilfreich sind [15]. Die Präsenz einer Nykturie sowie ein plötzlicher Beginn der Symptome weisen eher auf einen Diabetes insipidus hin, sind allerdings absolut nicht beweisend (Tab. 1). Psychiatrische Begleitdiagnosen wie zum Beispiel Suchterkrankungen oder Depression werden häufiger gesehen bei primärer Polydipsie, allerdings zeigte eine prospektive Studie mit 156 Patienten mit dem Polyurie-Polydipsie-Syndrom eine ähnliche Prävalenz von psychiatrischen Komorbiditäten bei primärer Polydipsie und Diabetes insipidus auf [15].

Radiologische Auffälligkeiten, wie das Fehlen des sogenannten Bright Spot im MRT – ein hyperintenses Gebiet im hinteren Hypophysenlappen, welches wahrscheinlich gespeichertes AVP angibt – wurde als pathognomonisch für einen zentralen Diabetes insipidus beschrieben [16, 17]. Größere Studien haben allerdings gezeigt, dass dieser Bright Spot auch altersabhängig fehlen kann bei gesunden Personen [18]. Zudem ergab eine prospektive Evaluation bei 92 Patienten mit dem Polyurie-Polydipsie-Syndrom, dass zwar in der Tat bei 70 % der Patienten mit zentralem Diabetes insipidus der Bright Spot fehlte, dies jedoch auch bei 39 % der Patienten mit primärer Polydipsie der Fall war [15]. Zudem sind einige Fälle von zentralem Diabetes insipidus beschrieben, bei denen der Bright Spot persistiert [19, 20], was wahrscheinlich auf ein sehr frühes Stadium der Krankheit hinweist, oder aber Oxytocinspeicher reflektiert und nicht AVP. So gesehen kann das Vorhandensein respektive das Fehlen des Bright Spot nicht als einzelnes differenzialdiagnostisches Kriterium zur Unterscheidung eines zentralen Diabetes insipidus von einer primären Polydipsie benutzt werden. Ein zweites radiologisches Zeichen ist ein verdickter Hypophysenstiel [21]. Dies ist zwar auch nicht spezifisch für einen zentralen Diabetes insipidus [15, 22], aber insbesondere wenn dies zusammen mit einem fehlenden Bright Spot auftritt, sollte eine Abklärung auf neoplastische oder infiltrative Erkrankungen der Hypophyse oder des Hypothalamus erfolgen [23].

In den vergangenen Jahrzehnten war der indirekte Durstversuch (ursprünglich beschrieben von Miller et al. [6]) der Goldstandard für die Differenzialdiagnose des Polyurie-Polydipsie-Syndroms. Die Evaluation des Durstversuchs basiert primär auf zwei Beobachtungen: Erstens wird die AVP-Aktivität indirekt evaluiert durch die Messung der Urinkonzentrationsfähigkeit während einer längeren Durstphase von 16 h. Und zweitens wird die Veränderung der Urinkonzentration nach Gabe von exogenem AVP (Desmopressin, ein synthetisches AVP) evaluiert. Die verschiedenen Ätiologien des Polyurie-Polydipsie-Syndroms werden wie folgt diagnostiziert: Patienten, bei denen die Urinosmolalität unter 300 mosm/kg bleibt trotz der langen Durstphase, haben einen kompletten Diabetes insipidus, komplett zentral, wenn die Urinosmolalität anschließend nach Desmopressin mehr als 50 % ansteigt, und komplett nephrogen, wenn die Urinosmolalität nach Desmopressin weniger als 50 % ansteigt. Im Gegensatz dazu sind Patienten mit partiell zentralem Diabetes insipidus und primärer Polydipsie fähig, ihren Urin in gewissem Maße zu konzentrieren (300–800 mosm/kg), mit einem weiteren Anstieg der Urinosmolalität über 9 % bei partiellem zentralem Diabetes insipidus, während Patienten mit primärer Polydipsie unter 9 % bleiben. Auch wenn diese Evaluation intuitiv erscheint, muss beachtet werden, dass die oben beschriebenen Kriterien und Cut-offs auf Werten von lediglich 36 Patienten beruhen mit einem Post-hoc-Assessment, welches nie prospektiv validiert wurde [6, 24]. Wie eingangs erwähnt können Patienten mit einer chronischen primären Polydipsie ein Wash-out-Phänomen entwickeln, was es besonders schwierig macht, sie von Patienten mit partiell zentralem Diabetes insipidus zu unterscheiden. Weitere Schwierigkeiten sind unter anderem, dass Patienten mit nephrogenem Diabetes insipidus teilweise nur eine partielle Resistenz gegenüber AVP aufweisen, was zu einem ähnlichen Bild führen kann wie bei partiell zentralem Diabetes insipidus. Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass die diagnostische Zuverlässigkeit des Durstversuchs nur bei rund 70 % liegt und für die Diagnose der primären Polydipsie besonders schlecht ist, was in zwei prospektiven Studien gezeigt wurde [15, 25].

Die Limitationen des Durstversuchs legen nahe, dass eine direkte Messung von AVP oder Copeptin eine genauere Diagnostik erlauben dürfte. Bereits 1981 hatten vielversprechende Daten gezeigt, dass die direkte AVP-Messung nach osmotischer Stimulation die Unterscheidung eines Diabetes insipidus von primärer Polydipsie besser erlaubt: AVP-Werte unter dem Normalbereich diagnostizierten einen zentralen Diabetes insipidus, über dem Normalbereich einen nephrogenen Diabetes insipidus, während Patienten mit primärer Polydipsie AVP-Werte innerhalb des Normalbereichs aufzeigten [44]. Wegen der bereits erwähnten technischen Limitationen der AVP-Messung und da die diagnostische Zuverlässigkeit kommerziell erhältlicher AVP-Assays enttäuschend war, konnte die AVP-Messung jedoch den Durstversuch als Goldstandard nicht ablösen und wurde in die klinische Praxis nicht eingeführt.

Die Verfügbarkeit der Copeptinmessung als Surrogatmarker für AVP hat nun zu einem „Revival“ dieser direkten Messung geführt. Erste Studien, welche Copeptin in der Differenzialdiagnose des Polyurie-Polydipsie-Syndroms evaluiert haben, zeigten, dass basale Copeptinspiegel von über 21,4 pmol/L ohne vorheriges Dursten einen nephrogenen Diabetes insipidus mit 100 % Sensitivität und Spezifität diagnostizierten [25, 45]. Allerdings zeigten die basalen Werte bei den anderen Ätiologien, d. h. dem zentralen Diabetes insipidus und der primären Polydipsie, eine starke Überlappung, was auf die Notwendigkeit einer Stimulation hinweist [15, 45]. Entsprechend stiegen die Copeptinwerte nach osmotischer Stimulation mit einer 3‑prozentigen NaCl-Lösung (welches zu einem Natriumanstieg von >147 mmol/L führte) signifikant an bei Patienten mit primärer Polydipsie, während sie bei zentralem Diabetes insipidius tief blieben. Ein Cut-off von 4,9 pmol/L hatte hier die beste (94 %) Sensitivität und Spezifität [45]. Dies konnte in der bisher größten prospektiven Studie bei 156 Patienten mit zentralem Diabetes insipidus und primärer Polydipsie bestätigt werden, bei der ein direkter Vergleich mit der diagnostischen Zuverlässigkeit des Durstversuchs durchgeführt wurde [15]. Auch in dieser Studie wurde eine 3‑prozentige NaCl-Lösung verabreicht, um eine genügende osmotische Stimulation zu erreichen. Nach einem initialen Bolus von 250 ml erfolgte die Infusion körpergewichtadaptiert bis zu einem Natriumspiegel von ≥150 mmol/L. Sobald dies erreicht wurde, wurde Copeptin gemessen (Testbeschreibung im Detail Abb. 2). Mit dem a priori definierten Copeptin-Cut-off von > 4,9 pmol/L konnten Patienten mit primärer Polydipsie mit einer hohen diagnostischen Zuverlässigkeit (97 % (93 % Sensitivität und 100 % Spezifität, Abb. 3)) [15] von Patienten mit zentralem Diabetes insipidus unterschieden werden. Dagegen hatte der Durstversuch nur eine diagnostische Zuverlässigkeit von 77 % (86 % Sensitivität und 70 % Spezifität). Diese Resultate unterstreichen die Limitationen des Durstversuchs, insbesondere da auch aufgezeigt wurde, dass Dursten allen keinen genügend starken osmotischen Stimulus darstellt für eine relevante AVP- oder Copeptinfreisetzung [15]. Ein weiterer Vorteil dieses neuen Tests ist die kürzere Testdauer (nur 2–3 h), was eine Diagnostik im ambulanten Setting ermöglicht, während Patienten für den Durstversuch oft hospitalisiert werden müssen. Nebenwirkungen waren zwar häufiger während des Kochsalztests, aber insbesondere dank der kürzeren Testdauer bewerteten die meisten Patienten dennoch den Kochsalztest als weniger unangenehm als den Durstversuch [15]. Trotzdem ist es wichtig anzumerken, dass seine korrekte Durchführung gemäß Protokoll sehr wichtig ist für die Patientensicherheit. Insbesondere muss eine halbstündliche Natriummessung gewährleistet sein (mittels venöser Blutgasanalyse), und die Natriumwerte müssen entsprechend engmaschig monitorisiert werden, um eine osmotische Überstimulation zu verhindern (Details siehe Abb. 2).

Um die Gefahr der osmotischen Überstimulation zu umgehen, wäre eine nichtosmotische Stimulation von Copeptin zu begrüßen. Es ist bekannt, dass Arginin verschiedene Hormone des vorderen Hypophysenlappens stimuliert, unter anderem Wachstumshormon und Prolaktin [46‐48]. Der Arginintest ist deshalb ein weit verbreiteter und gut tolerierter Test zur Diagnose eines Wachstumshormonmangels, vor allem bei Kindern [49].

Die Auswirkung einer Argininstimulation auf den hinteren Hypophysenlappen wurde aber bisher nicht untersucht. Erst eine kürzlich publizierte Studie zeigte, dass Arginin auch Copeptin stimuliert und somit einen neuen, nichtosmotischen Stimulus für Copeptin bei gesunden Erwachsenen und Kindern darstellt: Bei Erwachsenen stieg Copeptin von (median [IQR]) 5,2 pmol/L [3,3, 10,9] nach 60 min auf 9,8 pmol/L [6,4, 19,6] (p < 0,001) an, bei Kindern von 4,3 pmol/L [3,2, 6,0] auf 6,5 pmol/L [4,7, 8,5] (p < 0,001).

Bei Patienten mit Polyurie-Polydipsie-Syndrom hatte ein Copeptin-Cut-off von 3,8 pmol/L die höchste diagnostische Zuverlässigkeit, um zwischen einem zentralen Diabetes insipidus und einer primären Polydipsie zu unterscheiden. Gemessen 60 min nach Arginininfusion hatte dieser Cut-off eine Zuverlässigkeit von 93 % [95 %CI: 86, 97], mit einer Sensitivität von 93 % und einer Spezifität von 92 %.

Während der Arginininfusion blieben die klinischen und Laborparameter im Allgemeinen stabil und innerhalb des Normbereichs. Die Testverträglichkeit war gut, obwohl milde Nausea häufig auftrat. Im Vergleich mit dem Kochsalztest war die Verträglichkeit aber klar besser [15], und das Nebenwirkungsprofil ist attraktiver. Um die beiden Tests hinsichtlich ihrer diagnostischen Zuverlässigkeit und ihres Nebenwirkungsprofils aber genau vergleichen zu können, braucht es eine prospektive Studie, welche im Moment in verschiedenen Ländern durchgeführt wird.

Für den Moment kann eine schrittweise Abklärung empfohlen werden, mit dem einfacheren Arginintest als erstem Schritt und dem Kochsalztest bei unklaren Fällen als zweitem Test (Abb. 4).