Autoimmunhepatitis – Klinik, Diagnostik, Therapie

Laborchemisch ist ein hepatitisches Bild mit Auslenkung der Transaminasen und des Bilirubins auffällig, während die Cholestaseparameter in der Regel nur mild oder überhaupt nicht erhöht sein können. Die Höhe der Transaminasen kann zwischen einer minimalen Auslenkung über dem oberen Grenzwert und einer über 50-fachen Erhöhung liegen. Nichtsdestoweniger spiegelt das Ausmaß der Transaminasenerhöhung nicht zwingend die klinische Schwere bzw. den Schweregrad der Inflammation und Fibrose auf histopathologischer Ebene wider. Unabhängig vom Fortbestehen der nekroinflammatorischen Aktivität können schwankende Leberwerte, die zeitweise auch Normalwerte annehmen können, unter Umständen eine biochemische Remission suggerieren. Dies stellt insofern ein Problem dar, als hierdurch die Einleitung einer Therapie verzögert und ein Fortschreiten der Erkrankung in der Folge ermöglicht wird. Dies erklärt auch das häufige Auftreten einer Zirrhose bereits zum Zeitpunkt der Diagnose [18].

Erhöhte γ‑Globulin- bzw. IgG-Spiegel finden sich in etwa 85 % der Patienten mit AIH [19], wobei von niedrigeren Prävalenzen bei Patienten mit akuten Verlaufsformen berichtet wurde. So finden sich bei 25–39 % dieser Patientengruppe normale IgG-Spiegel [20].

Autoantikörper sind eines der wesentlichen Kennzeichen der AIH und spielen im Rahmen der Diagnostik eine entscheidende Rolle. Indirekte Immunfluoreszenz stellt hierbei den Goldstandard in der Diagnose dar [21, 22]. Daneben stellen andere Verfahren, wie z. B. ELISA oder „immunoblotting“, eine Möglichkeit zur Bestimmung der Autoantikörper dar; zur Bestimmung der SLA-/LP-Antikörper stellt Letzteres die einzige Möglichkeit dar. ANA und ASMA finden sich in bis zu 75 % aller Patienten, sind jedoch nicht erkrankungsspezifisch. Das Fluoreszenzmuster der ANA bei AIH ist meist homogen, gefleckte Muster („speckled“) sind aber auch bei anderen Lebererkrankungen (NAFLD, PBC, Hepatitis C) und sogar bei Lebergesunden häufig. ANA finden sich bei 43 % [18] der Patienten mit AIH-1, während die Prävalenz für ASMA mit 41 % angegeben wird. Anti-LKM1- und Anti-LC1-Antikörper gelten als serologische Marker für die AIH-2. In einer Studie [18] an einem kleinen Kollektiv von Patienten mit AIH-2 lag die Prävalenz für Anti-LKM1-Antikörpern bei 66 %, jene der Anti-LC1-Antikörper bei 53 %. Wie schon die ANA und ASMA sind weder die Anti-LKM1- noch die Anti-LC1-Antikörper erkrankungsspezifisch. So fanden sich Anti-LKM-1- bzw. Anti-LC1-Antikörper in etwa 5–10 % der Fälle bei chronischer Hepatitis C [23].

Neben diesen für die AIH etablierten Autoantikörpern erscheint auch das Testen für andere Autoantikörper sinnvoll. Antimitochondriale Antikörper (AMA) – als spezifischer Antikörper bei der PBC – finden sich bei 8–12 % der Patienten mit klassischer AIH, ohne dass gleichzeitig klinische Zeichen einer PBC bestehen müssen [24]. Eine positive Serologie auf AMA kann auf der anderen Seite aber auch ein Hinweis für das gleichzeitige Vorliegen einer PBC im Sinne eines Overlap-Syndroms sein. Perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (p-ANCA) gelten als spezifische Antikörper bei PSC und bei Colitis ulcerosa und finden sich in gehäuftem Ausmaß bei AIH-1 [25]. Die zusätzliche Bestimmung von p‑ANCA kann möglicherweise zur Diagnose der AIH genutzt werden, insbesondere wenn andere Antikörper negativ sind.

Die Leberbiopsie und deren histologische Aufarbeitung ist ein wesentlicher Bestandteil der diagnostischen Abklärung der AIH und sollte noch vor Beginn der Therapie erfolgen. Im Fall einer schweren Koagulopathie (z. B. bei akuten oder fulminanten Verlaufsformen) sollte ein transjugulärer Zugangsweg für die Leberbiopsie gewählt werden. Die sog. Interface-Hepatitis (eine Hepatitis an der Grenze zwischen Portalfeld und Parenchym) mit dichtem lymphoplasmozytärem Infiltrat, die hepatozelluläre Rosettenbildung sowie die Emperipolesis gelten als die histologischen Kennzeichen der AIH [26, 27]. Nichtsdestoweniger ist keines der histologischen Kennzeichen pathognomonisch für die AIH. So findet sich die Interface-Hepatitis auch bei medikamentös-toxischem (DILI) oder viral induziertem Leberschaden. Auf der anderen Seite sind eine panlobuläre Hepatitis und ausgeprägte Nekrosen als Ausdruck schwerer inflammatorischer Aktivität auch im Rahmen der AIH zu beobachten. Panazinäre Hepatitis und perizentrale Nekrose zeigen sich insbesondere bei akuten Verlaufsformen als charakteristische Histopathologie und können hierbei einem medikamentös-toxischen Leberschaden stark ähneln [28]. Auch andere histologische Pathologien, wie z. B. Steatose/Steatohepatitis, Granulome oder Cholangitis, können auftreten, reduzieren jedoch insgesamt eher die Wahrscheinlichkeit für die Diagnose einer AIH [29]. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung können alle Fibrosestufen präsent sein und bei etwa einem Drittel der Patienten findet sich bereits eine Zirrhose [26, 30].

Wie bereits erwähnt spiegelt die Höhe der Transaminasen nicht immer das Ausmaß der nekroinflammatorischen Aktivität bzw. der Fibrosestufe wider [18]. Die Leberbiopsie liefert somit wichtige Informationen in Bezug auf die Prognose sowie das weitere Management des Patienten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Zirrhose und deren Screening auf Komplikationen wie das Vorhandensein von Ösophagusvarizen oder eines HCC.

Zur Vereinfachung der Diagnose und zur Homogenisierung von Patientenkollektiven für klinische Studien wurde bereits im Jahr 1999 von der IAIHG ein Scoringsystem etabliert [31], das in der Folge mehrfach validiert wurde [32]. Obwohl eigentlich für Studien in der klinischen Forschung gedacht, fand dieses Scoringsystem auch breite Anwendung in der klinischen Praxis. Aufgrund der Komplexität wurde schließlich im Jahr 2008 von der IAIHG ein einfacheres Scoringsystem für den klinischen Alltag vorgestellt [33]. Dieses basiert auf nur 4 Parametern (siehe Tab. 2):

Verglichen mit dem älteren Scoringsystem zeigte sich beim neueren vereinfachten Scoringsystem zwar eine geringere Sensitivität (95 vs. 100 %), dafür aber eine höhere Spezifität (90 vs. 73 %). Insgesamt ist das neuere System ein gutes Hilfsmittel für die klinische Praxis; dennoch ist gerade in Fällen mit akutem bzw. fulminantem Krankheitsbeginn die Diagnose weiterhin eine Herausforderung. Bis zu 39 % dieser Fälle präsentieren sich mit normalen IgG-Spiegeln und 9–17 % sind negativ in Bezug auf zirkulierende Antikörper [20, 34]. Die Leberbiopsie bleibt insbesondere in diesen Fällen für ein eindeutiges klinisches Urteil unverzichtbar. Eine prospektive Evaluation der Scoringsysteme im Setting der akuten oder fulminanten AIH ist somit unbedingt erforderlich.

Obwohl die meisten Studien sehr alt sind, konnte doch gezeigt werden, dass hinsichtlich Effektivität und Sicherheit bzw. Nebenwirkungsprofil die Kombinationstherapie aus Prednisolon und Azathioprin in der AIH den größten Erfolg verspricht [38]. Eine Monotherapie aus Azathioprin erwies sich nicht nur als weniger effektiv im Vergleich zur Kombinationstherapie bzw. Steroidmonotherapie, sondern resultierte auch in deutlich höheren Mortalitätszahlen. Die Kombinationstherapie scheint hinsichtlich ihrer Effektivität der Steroidmonotherapie ebenbürtig, der Vorteil besteht jedoch in der niedrigeren Nebenwirkungsrate durch die Möglichkeit der Reduktion bzw. des Ausschleichens des Prednisolons [39]. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für steroidinduzierte Nebenwirkungen wie postmenopausale Frauen, Patienten mit Osteoporose, arterieller Hypertonie bzw. Adipositas oder Diabetiker. Vor allem bei jungen Patienten könnten Bedenken hinsichtlich Gewichtszunahme oder kosmetischer Nebenwirkungen die Adhärenz negativ beeinflussen. Vorsicht ist im Hinblick auf die Anwendung von Azathioprin bei Patienten mit vorbestehenden malignen Erkrankungen, bei Zytopenie oder bekannter Thiopurinmethyltransferase(TPMT)-Defizienz sowie in der Schwangerschaft geboten. Azathioprin sollte verzögert gegeben werden, um diagnostische Unsicherheiten auszuräumen und eine allfällige, wenn auch seltene azathioprininduzierte Hepatotoxizität nicht als Therapieversagen zu missinterpretieren. Generell sollte die immunsuppressive Therapie bei AIH individualisiert sein und sich am jeweiligen Therapieerfolg orientieren. Tab. 3 gibt einen Vorschlag der EASL-Leitlinien zur Remissionsinduktion für erwachsene AIH-Patienten mit Azathioprin-Prednisolon-Kombinationstherapie wieder.

Budesonid ist ein synthetisches Glukokortikoid mit einem über 90 %igen First-pass-Metabolismus über die Leber. Eine rezente prospektive randomisiert-kontrollierte Studie [40] konnte zeigen, dass Budesonid (9 mg/Tag) in Kombination mit Azathioprin zu einer raschen Normalisierung der Transaminasen führt. Im Vergleich zum Kontrollarm mit Prednisolon/Azathioprin konnte das kombinierte Studienziel aus biochemischer Remission nach 6 Monaten ohne steroidspezifische Nebenwirkungen signifikant häufiger erreicht werden (47 vs. 18,4 %). Trotz der (auch in anderen kleinen Fallserien) beschriebenen Wirksamkeit und des guten Nebenwirkungsprofils bestehen einige Ungewissheiten bezüglich des Einsatzes von Budesonid. Aufgrund des hohen hepatalen First-pass-Metabolismus ist der Einsatz bei Patienten mit Leberzirrhose oder mit perihepatischen Shunts kontraindiziert. Darüber hinaus sind keine Daten hinsichtlich der Langzeiteffektivität bzw. der Sicherheit gegeben. Eine eindeutige Empfehlung zur Dosisreduktion fehlt ebenfalls und deren Sinnhaftigkeit ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit auch fraglich.

Als alternative Therapien für die Standardtherapie mit Prednisolon/Azathioprin (bzw. Budesonid/Azathioprin) kommen im Wesentlichen Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kalzineurininhibitoren (CNI: Tacrolimus, Cyclosporin A) zum Einsatz. Darüber hinaus gibt es Erfahrungsberichte zu mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Sirolimus), Cyclophosphamid, aber auch Rituximab und Infliximab [41].

Insbesondere für Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Azathioprin bietet sich MMF als gute und sichere Alternative an. Im Rahmen einer rezenten prospektiven Studie [42] bei 109 Patienten mit AIH unter MMF/Prednisolon als First-line-Therapie erreichten 78 (71,6 %) ein komplettes Therapieansprechen (Normalisierung der Transaminasen und IgG-Spiegel), 61 Patienten hiervon waren in stabiler Remission unter MMF-Monotherapie nach Ausschleichen von Prednisolon. Eine andere kürzlich publizierte Studie [43] berichtete über die Sicherheit und Effektivität von MMF oder Tacrolimus als Zweitlinientherapie. Sowohl MMF als auch Tacrolimus wurde gut vertagen; nur 8,3 % der mit MMF bzw. 12,5 % der mit Tacrolimus behandelten Patienten mussten die Therapie dauerhaft abbrechen. Hinsichtlich der Effektivität zeigten sich bei Patienten mit Unverträglichkeit auf die Standardtherapie (Azathioprin/Prednisolon) keine Unterschiede zwischen MMF (91,9 % biochemische Remission) und Tacrolimus (94,1 %). Bei der Gruppe mit Nichtansprechen war der Prozentsatz mit vollkommenem Ansprechen in der Tacrolimusgruppe signifikant höher als bei jenen mit MMF (56,5 % vs. 34,9 %; p = 0,029).

Insgesamt ist die Datenlage hinsichtlich Effektivität und Sicherheit zu den Zweitlinientherapien bescheiden. Dennoch sollte insbesondere bei Patienten mit inkomplettem oder gar fehlendem Ansprechen auf die Standardtherapie oder bei Patienten mit Abhängigkeit von hohen Steroiddosen (und damit erhöhtem Risiko für Langzeitnebenwirkungen) ein Therapiewechsel in Erwägung gezogen werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit atypischen Verlaufsformen (Overlap-Syndrome, AIH-2). Auch sollte zur Reevaluation der Diagnose eine neuerliche Biopsie in Betracht gezogen werden.

Regelmäßige Kontrollen zur Überwachung des Therapieerfolgs und allfälliger Therapienebenwirkungen sind erforderlich. Die Häufigkeit richtet sich nach der Schwere der Erkrankung (Aktivität, Leberfibrose/-zirrhose), der Dauer der Therapie und dem Erreichen einer stabilen Remission. Sind insbesondere zu Beginn der Therapie während der Zeit des Ausschleichens von Prednisolon häufige und engmaschige Kontrollen erforderlich, können diese nach Erreichen der Remission auf 3‑monatige und gegebenenfalls noch längere Abstände erhöht werden. Dennoch benötigen Patienten eine lebenslange Kontrolle, da die AIH durch Rückfälle und neuerliches Aufflackern der Krankheit gekennzeichnet ist.

Ein Absetzen der Therapie ist prinzipiell möglich, obwohl es keine Daten hinsichtlich der optimalen Therapiedauer gibt. Prinzipiell sollten die Patienten mindestens 3 Jahre unter Therapie stehen und davon zumindest 2 Jahre in stabiler biochemischer Remission sein. Vor Absetzen der Therapie sollte eine Leberbiopsie angestrebt werden, da bei Fortbestehen einer histologischen Entzündungsaktivität (HAI ≥4) ein rascher Rückfall sehr wahrscheinlich ist. Eine unlängst publizierte Studie [44] konnte nachweisen, dass die Höhe der Transaminasen und IgG-Spiegel zum Zeitpunkt des Therapieabbruchs einen Rückfall vorhersagen konnte. So hatten Patienten mit ALT-Werten weniger als die Hälfte des oberen Grenzwerts und mit einem IgG-Spiegel unter 12 g/l eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für anhaltende Remission nach Behandlungsende. Insgesamt ist eine höhere Rückfallrate mit verzögertem Therapieansprechen, bleibend erhöhten Transaminasen und IgG-Spiegeln, Inflammation in einer Kontrollbiopsie und kürzerer Behandlungsdauer assoziiert [45].

Der Einsatz nichtinvasiver Verfahren, wie z. B. mittels transienter Elastographie, zur Evaluation hinsichtlich einer histologischen Remission sowie einer Regression der Fibrose ist derzeit Gegenstand intensiver Untersuchung. Eine jüngst publizierte Studie konnte einen signifikanten Zusammenhang zwischen kompletter biochemischer Remission und Lebersteifigkeit nachweisen [46]. Der Nutzen der transienten Elastographie im Rahmen des Therapiemonitorings sowie zur Vorhersage einer anhaltenden Remission nach Beendigung der Immunsuppression ist jedoch zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch unklar und bedarf weiterer eingehender Studien.