Hyperthyreose – Fokus Immunthyreopathie Basedow

Zusätzlich zu typischen Symptomen der Hyperthyreose kann es beim Morbus Basedow zum Auftreten einer endokrinen Orbitopathie kommen, die mit Beschwerden eines trockenen Auges, z. B. Augenbrennen oder vermehrtem Tränenfluss, einem retrobulbären Druckgefühl, einer Chemosis bzw. Konjunktivitis oder einem periorbitalen Ödem gekennzeichnet ist. Die endokrine Orbitopathie ist meist mit dem Auftreten eines Morbus Basedow assoziiert, kann jedoch in seltenen Fällen (in etwa 6 % laut einer Studie aus 2016 [25]) auch bei PatientInnen mit Hashimoto vorkommen. Therapeutisch – dieses Thema soll hier aber nur am Rande berührt werden – ist der Einsatz von Glukokortikoiden nach wie vor der Goldstandard für die moderate bis schwere endokrine Orbitopathie, wiewohl die Datenlage hierfür schwach und die Therapie häufig ineffektiv ist [26]. Nun scheint es jedoch, basierend auf 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenterstudien, gute Daten zum Einsatz eines humanen monoklonalen Antikörpers gegen den Insulin-like Growth-Factor-1-Rezeptor (IGF-1R), Teprotumumab, zu geben [27, 28].

Der Morbus Basedow wird durch eine humorale Immunantwort vermittelt mit bislang ungeklärter Ätiologie und polygenetischer Prädisposition. Die Gene, die zu einer erhöhten Prädisposition führen, sind unter anderem Thyreoglobulin, TSH-Rezeptor [29] – codierend für das Ziel der TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) –, HLA-DRβ-Arg74, der protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22), das cytotoxic T‑lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4), CD25 und CD40 [15]. Umweltfaktoren werden diskutiert, wobei Nikotinkonsum nur ein geringer Risikofaktor für den Morbus Basedow zu sein scheint, jedoch das Auftreten und den Schweregrad der endokrinen Orbitopathie nachteilig beeinflusst [30].

Die TRAK sind hochspezifisch für den Morbus Basedow. TRAK-Assays der 2. und 3. Generation haben Sensitivitäten und Spezifitäten von bis zu 98 % bzw. 99 % [31], wobei eine Aussage ihre Funktionalität betreffend, d. h. eine Unterscheidung zwischen stimulierenden und blockierenden Antikörpern, nicht möglich ist. Neue hochsensitive, kommerzielle Assays sind aber bereits in der Lage, diese Unterscheidung zu treffen und stimulierende TRAK nachzuweisen [32‐34].

Da eine überstimulierte Schilddrüse üblicherweise mehr fT3 produziert, haben PatientInnen mit Immunthyreopathie Basedow typischerweise deutlich höhere fT3-Werte und eine höhere fT3/fT4-Ratio verglichen mit PatientInnen mit destruktiver Thyreoiditis, die höhere fT4-Werte aufweisen [2, 35, 36]. So konnte gezeigt werden, dass die fT3/fT4-Ratio eine Verwendung in der Differenzierung zwischen Basedow und destruktiver Thyreoiditis und Postpartum-Thyreoiditis haben könnte [35‐37]. In einer Studie an 126 PatientInnen mit untherapierter Immunthyreopathie Basedow, 36 mit schmerzloser Thyreoiditis, 18 mit subakuter Thyreoiditis de Quervain und 63 gesunden Kontrollen konnte ein fT3/fT4-Ratio-Cut-off-Wert (beide in pmol/L, auch unserem Labor in Graz entsprechend) von 0,4056 mit einer Sensitivität von 87,3 %, einer Spezifität von 91,4 %, und einer Area under the Curve von 0,940 (95 % CI: 0,912–0,969) zur Unterscheidung einer Immunthyreopathie Basedow ermittelt werden.

Zusätzlich zu TSH, fT3, fT4 und TRAK kann natürlich der Schilddrüsenultraschall rasch zusätzliche wertvolle Informationen liefern, um die Ätiologie der Hyperthyreose schneller zu identifizieren und gegebenenfalls ebenfalls vorhandene Schilddrüsenknoten darzustellen. Sonographisch präsentiert sich die Immunthyreopathie Basedow häufig mit einem vergrößerten Schilddrüsenvolumen. Das Parenchym kann homogen sein, bei länger dauernder Erkrankung aber auch knotig transformiert und inhomogen, typischerweise diffus hypoechogen. Die Vaskularisation ist in typischer Weise verstärkt und zeigt häufig ein Muster, das auch als „Schilddrüseninferno“ bezeichnet wird. Dieses Muster besteht aus vielen kleinen, über die gesamte Schilddrüse verteilten Arealen mit intrathyreoidalem Flow, der sich sowohl in Systole als auch Diastole zeigt [38]. Ein weiteres sonographisches Tool zur quantitativen Bestimmung des Blutflusses – gemeinsam mit der hohen Sensitivität und Spezifizität der TRAK – hat die Szintigraphie zur Diagnosestellung des Morbus Basedow in den Hintergrund gedrängt: die Bestimmung der „peak systolic velocity“ (PSV) (Abb. 1). Diese kann sowohl intrathyreoidal als auch in der A. thyreoidea inferior oder superior gemessen werden. Ein großer Vorteil ist auch die Tatsache, dass die PSV hilfreich in Situationen ist, in denen eine Szintigraphie kontraindiziert ist, und innerhalb von Minuten bereits eine differenzialdiagnostische Abgrenzung erlaubt: in Schwangerschaft und Stillzeit. Die Szintigraphie wird jedoch gemäß Richtlinienempfehlung ohnehin meistens nicht benötigt.

Die Messung der PSV kann hilfreich sein zur Abgrenzung des Morbus Basedow von der destruktiven Thyreoiditis [39, 40] – so konnte in einem koreanischen Kollektiv ein optimaler PSV-Cut-off in der A. thyredoidea superior von 41,3 cm/s (mit einer Sensitivität von 95 % und einer Spezifiziert von 85 %) zur Unterscheidung der Immunthyreopathie Basedow von der destruktiven Thyreoiditis ermittelt werden. Überdies kann die PSV Hilfestellung bei der Amiodaron-induzierten Hyperthyreose [41] (siehe den entsprechenden Beitrag von Christian Trummer, https://​doi.​org/​10.​1007/​s41969-020-00109-6) sowie bei der Diskriminierung zwischen der hyperthyreoten Postpartum-Thyreoiditis und dem Morbus Basedow bieten [42].

Therapeutisch stehen 3 Verfahren in der Behandlung des Morbus Basedow zur Verfügung: die Radiojodtherapie, die Thyreoidektomie und die medikamentöse Behandlung mit Thyreostatika, wobei Letztere die primäre Erstlinientherapie darstellt. Die Limitierung der thyreostatischen Therapie ist aber die hohe Rezidivrate des Morbus Basedow, der eine Remissionsrate nach einem Zyklus thyreostatischer Therapie von 30 bis 50 % [43‐45] aufweist. Der sogenannte Graves’ Recurrent Events After Therapy Score (GREAT-Score) wurde entwickelt und auch in einer weiteren Studie validiert, um bereits vor Therapiebeginn das Risiko eines Rezidiv abschätzen zu können und gegebenenfalls so bereits PatientInnen mit hohem Rezidivrisiko zu identifizieren, mit dem Ziel, diese PatientInnen womöglich frühzeitig einer definitiven Therapie zuzuführen. Der GREAT-Score beinhaltet klinische Parameter, der GREAT+-Score kombiniert klinische Marker (Alter < 40 Jahre [+ 1], fT4 ≥ 40 pmol/L [+ 1], TRAK 6–19,9 [+ 1] oder ≥ 20 IU/L [+ 2], Strumagröße 0–I [+ 0], II–III [+ 2]) mit genetischen Markern. Die Strumagröße wird wie folgt eingeteilt: Grad 0: Schilddrüse gar nicht bis kaum tastbar, meist nicht sichtbar; Grad I: leicht tastbar, sichtbar, wenn Kopf in normaler oder erhöhter Position; Grad II: leicht sichtbar mit Kopf in normaler Position; Grad III: Struma auf Distanz sichtbar. Für den (klinischen) GREAT-Score beträgt die maximale Punktezahl 6, 0–1 entspricht Klasse I, 2–3 Klasse II, 4–6 Klasse III, die jeweils mit einem Rezidivrisiko von 16 %, 44 % bzw. 68 % einhergehen. Gerade in der intermediären Klasse kann die Analyse des HLA-Polymorphismus (HLA = humanes Leukozyten-Antigen) sowie des PTPN22-Gens zur Ermittlung des GREAT+-Scores hilfreich sein, ist jedoch natürlich für den klinischen Alltag erheblich aufwendiger.

Für die thyreostatische Behandlung, d. h. für die Hemmung der Schilddrüsenhormonsynthese, stehen in Österreich die Medikamente Thiamazol (im englischsprachigen Raum häufig als Methimazol bezeichnet) oder Propylthiouracil zur Verfügung, weiters wird international auch noch Carbimazol, ein Prodrug von Methimazol, eingesetzt. Diese Medikamente, die auch als Thionamide bezeichnet werden, hemmen dosisabhängig intrathyreoidal die Jodoxidation und -organifikation durch Inhibierung der Thyreoperoxidase (die für den Einbau von Jod in Tyrosinreste des Thyreoglobulins und die Koppelung von Jodtyrosinresten zu proteingebundenem T3 und T4 zuständig ist). Bereits gebildete und gespeicherte Hormone werden nicht beeinflusst, sodass erst nach deren Verbrauch die volle Wirkung einsetzt. Spannend ist die Tatsache, dass Thyreostatika klinisch relevante immunsuppressive Effekte aufzuweisen scheinen – über die Zeit der Thyreostatika-Einnahme nehmen die TRAK-Konzentrationen der PatientInnen ab. Parallel dazu gibt es aber die Thyreostatika-induzierte Verbesserung der Schilddrüsenfunktion, die an sich auch einen günstigen Effekt auf den autoimmunen Prozess des Morbus Basedow hat [46].

Die initiale Thiamazol-Dosierung ist abhängig vom Therapie-Schema – hierzulande wird das Titrationsschema dem „Block-and-Replace“-Schema, in dem eine hochdosierte thyreostatische Therapie und Thyroxin zeitgleich verabreicht werden, vorgezogen – und dem Schweregrad der Hyperthyreose. Als grobe Orientierung gilt: 5–10 mg Thiamazol, wenn fT4 1–1,5 × dem oberen Referenzbereich entspricht, 10–20 mg Thiamazol bei 1,5- bis 2‑fachen und 30–40 mg bei 2‑ bis 3‑fachen fT4-Werten [2]. Die erste Kontrolle sollte – je nach Leitlinie variieren diese Empfehlungen – nach 2–6 Wochen [2, 23] durchgeführt werden, wobei viele PatientInnen in Graz bereits nach 2 Wochen kontrolliert werden, vor allem bei ausgeprägten Ausgangslagen, und die Kontrollintervalle in weiterer Folge auf 4 Wochen ausgedehnt werden. Manche ExpertInnen empfehlen eine Dosisreduktion von 30–50 % sobald eine Euthyreose erreicht ist [2, 23]. Abgesehen davon und von der Feststellung, dass typische Erhaltungsdosen für Thiamazol bei 2,5–10 mg täglich und für Propylthiouracil bei 50–100 mg liegen, gibt es keine klare Empfehlung für die weitere Dosisreduktion der thyreostatischen Therapie. Einzig zur Therapiedauer gibt es die Empfehlung, die thyreostatische Therapie für 12 bis 18 Monate durchzuführen [47], ein Absetzversuch soll erst bei im Normbereich gelegen TRAK unternommen werden, um das Risiko eines Rezidivs gering zu halten [2, 23]. Wenn kein Absetzen möglich ist, sollte eine definitive Therapie erwogen werden oder aber Thiamazol weitergeführt werden mit nochmaliger Bestimmung der TRAK nach 12 Monaten [23]. Diese Empfehlungslücke für die Dosisreduktion, die sicherlich letztlich den individuellen Verläufen jedes einzelnen Patienten mit Morbus Basedow geschuldet ist und die eine allumfassende Handlungsanweisung schlicht unmöglich macht, zeigt auf, dass in diesem Bereich der Basedow-Behandlung noch ein großer Bedarf an Verbesserung vorhanden ist. Aus diesem Grund gibt es bereits Bestrebungen, mittels eines Computer-unterstützten Algorithmus, in den fT4, TSH und TRAK Eingang finden, die Therapiesteuerung von PatientInnen mit Morbus Basedow zu optimieren [48].

Ganz grundsätzlich sollte – mit Ausnahme von Schwangeren (siehe dazu den entsprechenden Beitrag in dieser Ausgabe, https://​doi.​org/​10.​1007/​s41969-020-00107-8) – Thiamazol Propylthiouracil vorgezogen werden – zum einen aufgrund der längeren Halbwertszeit und der dadurch bedingten nur einmal täglich notwendigen Einnahme (versus der 3 × täglichen Einnahme bei Propylthiouracil), zum anderen aber vor allem aufgrund des etwas günstigeren Nebenwirkungsprofils. Bei Thiamazol ist in 15 % der PatientInnen, bei Propylthiouracil (PTU) in 20 % mit Nebenwirkungen zu rechnen [23], insbesondere kommen eine Vaskulitis [46] sowie eine Leberschädigung bei PTU häufiger vor als bei Thiamazol/Carbimazol (Letztere in 2,7 % versus 0,4 % der Fälle) vor [2]. Die gravierendste Nebenwirkung der Thyreostatika ist die Agranulozytose, die bei beiden Medikamenten in der gleichen Häufigkeit beobachtet wird (PTU 0,37 %, Thiamazol 0,35 %) [46] und zumeist abrupt innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auftritt [49]. Aufgrund dieses abrupten Eintritts empfehlen die Leitlinien keine routinemäßigen Blutbild- oder Leberwertkontrollen [23], dennoch werden diese in unserer Ambulanz regelmäßig durchgeführt. Das Wichtigste ist in diesem Zusammenhang sicherlich die ausführliche Aufklärung aller PatientInnen zu Behandlungsbeginn über die Symptome der Agranulozytose und die Festlegung einer Strategie: Bei Fieber, Pharyngitis, Ulzera im Mund, Zystitis, etc. sollten die Thyreostatika pausiert und eine Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

Die häufigsten Thyreostatika-Nebenwirkungen sind aber Ausschlag, Urtikaria und Arthralgien (1–5 %). Bei geringen Hautnebenwirkungen reicht es aus, ein Antihistaminikum zu verabreichen und die thyreostatische Therapie weiterzuführen und erst, wenn sich die Nebenwirkungen nicht legen, auf PTU zu wechseln. Der Umrechnungsfaktor liegt hier bei Thiamazol : PTU ca. 1:10. Bei schweren allergischen Reaktionen müssen jegliche Thyreostatika jedoch abgesetzt werden. Grundsätzlich sollte bei schweren Nebenwirkungen wie z. B. einer Agranulozytose auch nicht von z. B. Thiamazol auf PTU gewechselt werden (cave: Cross-Reaktivität), sondern es sollte dann in erster Linie eine definitive Therapie (Operation oder Radiojodtherapie) angestrebt werden.

Vor allem in der Anfangsphase ist es oft notwendig, eine Betablocker-Therapie zur Kontrolle der Symptome wie Tremor, Tachykardie etc. einzusetzen. Propranolol ist hier immer noch die erste Wahl, in hohen Dosen (40 mg 4 × täglich) hemmt Propranolol auch die periphere Konversion von T4 zu T3. Aber auch andere eventuell länger wirksame Betablocker, wie beispielsweise Bisoprolol, haben ihren Stellenwert. Eine vor Diagnosestellung eingeleitete Betablocker-Therapie aus anderen Gründen kann beibehalten werden.

In einer japanischen retrospektiven Analyse an 356 PatientInnen mit thyreotoxischer Krise konnte eine signifikant erhöhte Mortalität bei jenen PatientInnen gezeigt werden, die nichtselektive Betablocker erhalten hatten, sodass die Schlussfolgerung gezogen wurde, dass in dieser PatientInnengruppe ein multimodales Management inklusive selektivem Betablocker dem nichtselektiven vorzuziehen wäre [50].

Bei TRAK-Persistenz nach 12–18 Monate dauernder Therapie oder bei Rezidiv nach erfolgter Thyreostatika-Therapie – nach Absetzen der medikamentösen Therapie ist das Risiko eines Rezidivs innerhalb der ersten 6–12 Monate am höchsten [51] – sollte eine definitive Therapie erwogen werden, wofür die Radiojodtherapie (RJT) und die Thyreoidektomie zur Verfügung stehen. Wenn keine endokrine Orbitopathie vorliegt, eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist und auch in den nächsten 6 Monaten kein Kinderwunsch besteht, ist die RJT eine Option [23]. Schwangerschaft und Kinderwunsch sind deshalb Kontraindikationen, da es im Gegensatz zur Operation nach Radiojodtherapie häufig zu einem TRAK-Anstieg mit dem Risiko einer fetalen/neonatalen Hyperthyreose kommt. Die Schilddrüsenfunktion normalisiert sich innerhalb von 3–12 Monaten in 50–90 % der PatientInnen [52]. Auf längere Sicht ist eine permanente Hypothyreose bei Morbus Basedow meist unumgänglich, das Risiko bei RJT des autonomen Adenoms ist diesbezüglich geringer [52]. Bei großer Schilddrüse, zusätzlichem Malignitätsverdacht und schwerer endokriner Orbitopathie wird eine Thyreoidektomie bevorzugt [23]. Vorteil ist – neben dem fehlenden Risiko für die Aggravierung einer endokrinen Orbitopathie – auch die rasche Behebung der Hyperthyreose. Grundsätzlich ist aber auch, im Gegensatz zu früheren Richtlinien, eine langjährige Thyreostatika-Therapie eine mögliche Therapieoption. Es konnte gezeigt werden, dass eine Langzeittherapie sicher ist [53]. Daten einer longitudinalen Studie an 1186 Basedow-PatientInnen beleuchten jedoch die mögliche Problematik einer Langzeit-Thyreostatika-Therapie. Die Autoren konnten zeigen, dass ein Patient mit Immunthyreopathie Basedow, der sich für eine thyreostatische Therapie entscheidet, nur eine Chance von 50,3 % hat, eine ablative Therapie zu vermeiden, und nur eine Chance von 40 %, eine Euthyreose ohne medikamentöse Therapie zu erreichen [54]. Zudem fühlten sich 25,3 % der PatientInnen nach 6–10 Jahren nicht vollständig genesen [54]. Das Problem an dieser Situation ist, dass PatientInnen somit den Risiken mehrerer Therapiemodalitäten ausgesetzt werden.

Bei Immunthyreopathie Basedow könnte Selen die biochemische Remission unterstützen und auch die Augenbeteiligung vermindern. Aktuelle europäische Leitlinien empfehlen den Einsatz von Selen bei der milden endokrinen Orbitopathie für einen Zeitraum von 6 Monaten [23, 62].