Hippocampussklerose im Alter: eine unterdiagnostizierte Entität bei Demenz

Die Hippocampussklerose oder Ammonshornsklerose (AHS) stellt bei älteren Menschen eine deutlich unterdiagnostizierte Pathologie dar. Allerdings ist sie neben M. Alzheimer, Silberkörnchenpathologie und der sog. tangle-only Demenz bzw. primary age-related tauopathy (PART) auch eine häufige Ursache von Demenz im hohen bis höchsten Lebensalter.

Eine 91-jährige Frau verstirbt mit der Diagnose einer Demenz vom Alzheimer-Typ mit eher langsamem Verlauf und vorherrschender Gedächtnisstörung. Im MRT hatte sich 6 Jahre vor ihrem Tod ein typischer Befund mit hippocampal und mesiotemporal betonter Hirnatrophie gezeigt. Die neuropathologische Untersuchung zeigt eine Sklerose des Hippocampus li. mehr als re., ein weitgehendes Fehlen von Amyloidplaques und Tau-Pathologie sowie TDP-43-positive neuronale Einschlüsse im Sektor CA1 und der Granularzellschicht des Hippocampus. Diagnose: LATE: „limbic age-related TDP-43 encephalopathy“ (Abb. 1; makroskopischer Aspekt einer einseitigen Ammonshornsklerose).

Neurophysiologisch ist der Hippocampus eine wesentliche Relaisstation in der Konsolidierung von Gedächtnisinhalten. Bilaterale Läsionen, z. B. i. R. eines Traumas führen zu einem amnestischen Syndrom.

Unter dem Begriff „Sklerose“ versteht man aus morphologischer Sicht eine Gewebsverödung bzw. einen Residualzustand nach Verlust des Normalgewebes, welches durch Stützgewebe ersetzt wird (in peripheren Organen zumeist durch Bindegewebe, im Gehirn durch proliferierende Gliazellen). Im Ammonshornbereich bedeutet dies einen Verlust an Nervenzellen entlang des Pyramidenzellbandes. Hier ist der CA1-Sektor (auch sensibler Sommersektor genannt) am Übergang zum Subiculum besonders vulnerabel (Abb. 2a). Von hier ausgehend kann sich die Pathologie progressiv entlang des gesamten CA1-Sektors ausbreiten, eine sehr ausgedehnte Ammonshornsklerose hervorrufen (Abb. 2i–l) und sich vom Subiculum Richtung Entorhinalrinde erstrecken. Initial kommt es zu einer reaktiven Proliferation der Gliazellen, vor allem der Mikroglia und von Astrozyten. Letztere bilden dann ein Gliafasergerüst in den Regionen, in denen die Nervenzellen untergegangen sind. Es entsteht die sog. „Sklerose“ oder Verhärtung. Die Gliafasern können jedoch nicht die Nervenzellstruktur und auch nicht das Volumen der multiplen Synapsen ersetzen. Somit kommt es zu einer sekundären Volumenreduktion oder Atrophie des Ammonshorns (Abb. 2i).

Die „neurodegenerative“, im Alter auftretende Ammonshornsklerose entsteht nicht akut, es handelt es sich vielmehr um einen chronischen und progredienten Prozess. Dies kann man auch anhand der Gliazellmorphologie erkennen, da immer wieder aktivierte Gliazellen mit breitem, seitlich ausladendem Zytoplasma in den Progressionszonen der Sklerose zu erkennen sind und auf eine kontinuierliche Aktivität des neurodegenerativen Prozesses hinweisen.

Bei fortgeschrittenen AHS kann man oft eine sekundäre Atrophie des ipsilateralen Corpus mamillare antreffen, da beide Strukturen eng miteinander verbunden sind.

Wie bei sehr vielen neurodegenerativen Erkrankungen finden sich bei der altersassoziierten AHS zumeist abnorm konfigurierte Proteinablagerungen. Zumeist handelt es sich um klumpige neuronale Einschlüsse des Proteins TDP-43 (transactive response DNA-binding protein 43 KD). TDP-43 befindet sich physiologischerweise im Zellkern aller Zellen und verlagert sich in pathologischen Umständen, vor allem durch Phosphorylierung und Fehlfaltung, ins Zytoplasma. Hier können oft kompakte Einschlusskörper mittels immunhistochemischer Färbungen nachgewiesen werden, oft finden sich auch diffuse feinkörnige Ablagerungen, unter anderem entlang der Nervenzellfortsätze (Neuriten; Abb. 2m, n). Bei der Ammonshornsklerose findet man die neuronalen zytoplasmatischen Einschlüsse zumeist in den Körnerzellen des Gyrus dentatus (Abb. 2m, p), und auch in den Pyramidenzellen des CA1-Sektors. Diese können sich bis zum Mandelkern oder zur ento- und transentorhinalen Rinde ausbreiten und sogar oberflächliche Neurone der Temporalrinde und auch der Frontalrinde befallen. Diese Pathologie wird derzeit unter dem Oberbegriff „LATE“ (vom Englischen „limbic age-related TDP-43 encephalopathy“) bzw. limbische altersassoziierte TDP-43-Enzephalopathie, zusammengefasst. LATE muss nicht immer mit AHS assoziiert sein, hingegen ist die AHS ein Teilmerkmal von LATE.

Eine zweite zugrunde liegende Ursache oder Assoziation ist eine abnorme Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins (ein Mikrotubuli bindendes Protein, das vor allem bei M. Alzheimer, aber auch bei anderen neurodegenerativen Pathologien abgelagert wird) in den Pyramidenzellen und auch in den Körnerzellen des Gyrus dentatus. Diese Proteinablagerungen sind zumeist unabhängig von der TDP-43-Pathologie. Es entstehen sog. „pretangles“ (diffuse zytoplasmatische Nervenzellanfärbung) variabel von CA1 bis CA4, reichlich zarte Nervenzellfortsätze werden angefärbt, neurofibrilläre „tangles“ und sog. „ghost tangles“ können auch im CA2- und anderen Sektoren angetroffen werden. Es kommt zu einer ringförmigen Ansammlung des Tau-Proteins in den Körnerzellen des Gyrus dentatus. Zudem können immer wieder Tau-positive Astrozyten in der Umgebung identifiziert werden. Dieses Tau-Protein besteht überwiegend aus 4‑repeat Tau-Isoformen und zeigt morphologisch Teilmerkmale einer Silberkörnchenpathologie.

Des Weiteren kann eine AHS im Rahmen einer frontotemporalen lobären Degeneration, eines M. Alzheimer und auch einer vaskulären Enzephalopathie angetroffen werden.

Die AHS stellt zudem eine asymmetrische Pathologie dar (oft links betont), entsteht anfangs unilateral und kann erst nach vielen Jahren, bei sehr alten Patienten, auch bilateral angetroffen werden. Darauf kann schon die immunhistochemische Färbung für das TDP-43-Protein hinweisen, indes beim morphologisch nicht sklerotischen Ammonshorn oft schon zahlreiche dichte Neuriten im CA1-Sektor anzutreffen sind (Abb. 2n, o); diese werden derzeit als Frühzeichen einer zukünftigen AHS interpretiert.

Im Vergleich dazu zeigt die Epilepsie-assoziierte AHS oft einen Befall weiterer Ammonshornsektoren (CA4, CA3 und seltener CA2) ohne abnorme Proteinablagerungen. Auch der Gyrus dentatus zeigt häufig eine Lichtung der Körnerzellen. Sie verursacht Epilepsie und tritt bei deutlich jüngeren Menschen auf.

Die AHS findet sich somit in 5 klinischen bzw. neuropathologischen Entitäten:

Diese Arbeit fokussiert auf die AHS im Rahmen einer TDP-43-Proteinopathie im hohen bis sehr hohen Lebensalter, die – wenngleich umstritten – 2019 als Krankheitsentität definiert wurde. Mit einer steilen Zunahme jenseits des 90.–95. Lebensjahres liegt sie als pathologische Veränderung in den Gehirnen von normalen Senioren, Patienten mit milder kognitiver Störung und Demenz bei bis zu 20 % aller Menschen vor (Abb. 3). Als wichtigstes pathologisches Kriterium gelten die Sklerose des Hippocampus verbunden mit zytoplasmatischen Ablagerungen von TDP-43 in Neuronen sowie das weitgehende Fehlen von Alzheimer-typischen Veränderungen, im Besonderen Amyoid und Tau-Protein. Der Terminus LATE als Akronym für „limbic age-related TDP-43 encephalopathy“ wurde kreiert und wegen des Fehlens klinischer Kriterien oder Biomarker kritisiert. Derzeit handelt es sich wohl noch um eine neuropathologische Entität, deren klinische Kriterien zu erarbeiten sind. In der klinischen Routine – auch an spezialisierten Demenzzentren – werden diese Patienten in aller Regel als Demenz vom Alzheimer-Typ diagnostiziert. Eine Blitzumfrage ergab, dass unter sehr erfahrenen österreichischen Demenzspezialisten diese Verdachtsdiagnose ante mortem nicht oder nur ganz vereinzelt in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einfließt.

Klinikopathologische Korrelationen an limitierten Patientenzahlen konnten zeigen, dass sich das neuropsychologische Profil von LATE von jenem der Alzheimer-Demenz unterscheidet, insofern als eine sehr deutlich prädominante Einschränkung des verbalen Kurzzeitgedächtnisses vorliegt und verbale oder globale kognitive Funktionen vergleichsweise wenig betroffen sind. Ferner scheint LATE einen langsameren Verlauf als die Alzheimer-Krankheit zu nehmen. Interessanterweise sind epileptische Anfälle nicht vermehrt zu beobachten, wenngleich klinische Daten einerseits ein erhöhtes Risiko von Demenz bei Epilepsiepatienten beschreiben, und andererseits Demenzerkrankungen das Risiko epileptischer Anfälle erhöhen.

Wahrscheinlich stellt LATE einen großen Teil der Patienten dar, die als sog. SNAP = „suspected non-Alzheimer disease pathophysiology“ in der Vergangenheit auf Basis ihres Amyloid- und Tau-negativen Biomarkerprofils beschrieben worden sind.

Derzeit handelt es sich klinisch wohl um eine Ausschlussdiagnose, unterstützt durch eine ausgeprägte, meist asymmetrische hippocampale Atrophie in der MRT (Abb. 4). Bei weiterer intensiverer diagnostischer Abklärung weisen die Patienten in typischen Fällen ein negatives Amyloid-PET auf, wobei auch konkomitante Pathologien, z. B. AHS und präklinische Alzheimer-Krankheit möglich sind. Im Rahmen von Studien konnte auch gezeigt werden, dass LATE-Patienten in PET-Scans für das Tau-Protein negativ bleiben (Abb. 5). In der biologischen Klassifikation bzw. Laborsignatur entsprechen diese Patienten der A‑T-N+-Kategorie. Die A‑T-N-Klassifikation (Amyloid-Tau-Neurodegeneration) beschreibt eine intra vitam auf Basis von MRT, Amyloid- und Tau-PET sowie Liquormarkern nachweisbare Konstellation von Gewebsmerkmalen der Alzheimer-Krankheit ohne Bezug zu klinischen Symptomen.

Das Vorkommen der ApoE4-Allels bei LATE ist im Vergleich zur Alzheimer-Krankheit deutlich geringer. Daten zu biologischen Markern aus dem Liquor fehlen bislang, ebenso wie der Nachweis des pathologischen TDP-43 am lebenden Patienten. Auch hinsichtlich neurochemischer Daten und der Wirksamkeit verfügbarer Antidementiva existieren derzeit noch keine Daten.

Mit der rasanten Zunahme des Bevölkerungsanteils in der potenziell betroffenen Altersgruppe verdient die LATE sicherlich weitere intensive wissenschaftliche Aufarbeitung, im Besonderen die Erarbeitung klinischer Diagnosekriterien und die Charakterisierung eines spezifischen Biomarkerprofils als Basis künftiger Therapiestudien.