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Wir berichten über den Fall einer 56-jährigen Patientin mit Morbus Basedow, ausgeprägter Hyperkalzämie und gesteigertem Knochenstoffwechsel. Die Patientin zeigte starken Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit und erhöhte Leberwerte, was zunächst auf eine mögliche maligne oder paraneoplastische Erkrankung hindeutete. Laboruntersuchungen bestätigten eine ausgeprägte manifeste Hyperthyreose und positive TSH-Rezeptor (TRAK)-Antikörper. Kalzium war mit 3,08 mmol/l deutlich erhöht, während Parathormon mit 0,95 pmol/l erniedrigt war, wodurch ein primärer Hyperparathyreoidismus ausgeschlossen werden konnte. Da einzelne Tumormarker initial leicht erhöht waren und die Serumelektrophorese eine Hypergammaglobulinämie ergab, standen mehrere Ursachen für die Hyperkalzämie und den gesteigerten Knochenstoffwechsel im Raum. Die weiterführende Bildgebung und Durchuntersuchung ergab jedoch keine Hinweise auf eine maligne Ursache. Nach Beginn einer Therapie mit Thiamazol, β‑Blocker und Flüssigkeitssubstitution besserten sich die klinischen Beschwerden rasch und die Schilddrüsenwerte, Kalzium und die Knochenstoffwechselparameter Osteocalcin und β‑Crosslaps normalisierten sich. Die Hyperkalzämie wurde somit als Folge der gesteigerten Schilddrüsenfunktion und des dadurch erhöhten Knochenstoffwechsels interpretiert. Dieser Fall zeigt, dass eine Hyperkalzämie im Rahmen eines unbehandelten Morbus Basedow auftreten kann und bei der differenzialdiagnostischen Abklärung erhöhter Kalziumwerte berücksichtigt werden sollte.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Der vorliegende Fallbericht beschreibt eine Patientin mit manifester Hyperthyreose bei Morbus Basedow, ausgeprägter Hyperkalzämie und gesteigertem Knochenstoffwechsel, deren initiales Erscheinungsbild differenzialdiagnostisch an eine neoplastische Genese erinnerte. Ziel ist es, die pathophysiologischen Zusammenhänge dieser seltenen Ursache einer Hyperkalzämie zu beleuchten sowie die differenzialdiagnostische Awareness für die klinische Symptomatik zu erhöhen.
Fallbericht
Eine 56-jährige Patientin kontaktierte im Juli 2020 ihren Hausarzt wegen seit Monaten anhaltender Appetitlosigkeit, diffusen abdominellen Druckbeschwerden, Obstipation sowie zunehmender Kraftlosigkeit und Müdigkeit. Zusätzlich berichtete die Patientin über einen Gewichtsverlust von 21 kg in den letzten 2 Monaten. Wegen des Verdachts auf eine Hyperthyreose wurde die Patientin an ein spezialisiertes Diagnosezentrum überwiesen. Die dort durchgeführte thyreologische Abklärung bestätigte die Verdachtsdiagnose einer Hyperthyreose; die Laborkonstellation zeigte eine manifeste Hyperthyreose mit supprimiertem TSH < 0,01 mU/l (Normbereich 0,35–3,5 mU/l) sowie stark erhöhtem fT3 von 39,84 pmol/l (Normbereich: 2,88–6,7 pmol/l) und fT4 von 68,2 pmol/l (Normbereich 9,01–19,05 pmol/l). Die TSH-Rezeptor (TRAK)-Antikörper waren stark positiv mit 36,4 IU/l (Normbereich: 0–1,8 IU/l; Tab. 1). Sonographisch stellte sich eine rechts überwiegend vergrößerte Schilddrüse mit diffus echoarmem Grundmuster dar. Schilddrüsenknoten waren keine abgrenzbar (Abb. 1 und 2). Das Schilddrüsenszintigramm mit 99mTc-Pertechnetat (Abb. 3) zeigte eine erhöhte Aktivitätsaufnahme über beiden Schilddrüsenlappen inklusive Darstellung des Lobus pyramidalis mit einem 99m Tc-Gesamtuptake von 31,15 %. Eine endokrine Orbitopathie war klinisch nicht vorhanden. Die Diagnose eines Morbus Basedow wurde gestellt (Abb. 1, 2 und 3) und eine thyreostatische Therapie mit Thiamazol wurde eingeleitet.
Tab. 1
Schilddrüsenwerte im zeitlichen Verlauf inklusive Dosierung von Thiamazol
Datum
TSH
(mU/l)
fT3
(pmol/l)
fT4
(pmol/l)
T3
(nmol/l)
T4
(nmol/l)
TRAK
(IU/l)
Thiamazol
(mg)
Referenzwert
0,35–3,5
2,88–6,7
9,01–19,05
0,98–2,34
62,6–150,8
0–1,8
14.07.2020
< 0,01
39,84
68,2
–
–
36,4
40
20.07.2020
< 0,01
24,58
54,96
–
–
–
20
22.07.2020
–
–
–
–
–
–
30
04.08.2020
< 0,01
9,78
18,22
3,0
149,2
40
40
02.09.2020
< 0,01
–
–
2,3
55,3
37
40
25.09.2020
0,03
–
–
1,4
35,3
31
40
03.11.2020
43
–
–
0,99
11
21
Pause
25.11.2020
0,17
12,88
10,2
4,6
9,31
–
30
01.12.2020
0,11
5,4
8,38
1,97
50,65
19
10
05.01.2021
11,95
4,95
6,71
1,77
31,53
15,8
10
08.11.2023
1,2
–
–
–
–
–
10
05.03.2024
1,01
4,89
14,67
–
–
–
Abgesetzt
Abb. 1
Sonographie der Schilddrüse, transversale Schnitte. Vergrößerte Schilddrüse mit betontem Tiefendurchmesser, verbreitertem Isthmus und echoarmem Grundmuster. Sonographisches Bild typisch für eine Immunthyreopathie
Sonographie der rechten Schilddrüse, longitudinaler Schnitt und transversaler Schnitt zur Volumenbestimmung. Vergrößerte Schilddrüse mit betontem Tiefendurchmesser und deutlich echoarmem Grundmuster
Schilddrüsenszintigraphie bei Erstvorstellung im Diagnosezentrum. Ausgeprägte 99mTc-Pertrechnetat-Anreicherung über der gesamten Schilddrüse inklusive Lobus pyramidalis, gesamtes 99mTc-Pertechnetat-Uptake 31,15 %
Sechs Tage später stellte sich die Patientin mit einer Blutdruckentgleisung von 190/100 mm Hg, einer Herzfrequenz von 94/min, anhaltender Übelkeit und Schwindel in der Notaufnahme des Landesklinikums Mistelbach vor.
Im Rahmen der stationären Aufnahme bestätigte sich im Labor die manifeste Hyperthyreose (Tab. 1). Die TRAK-Antikörper waren weiterhin deutlich erhöht (> 40 IU/l), die Kalzitoninwerte normal. Als weitere relevante Auffälligkeit konnten ein erhöhtes Serumkalzium von 3,08 mmol/l (Normbereich 2,05–2,60 mmol/l) und deutlich erhöhte Knochenstoffwechselparameter, wie Osteocalcin 20,3 nmol/l (Normbereich 2,54–7,8 nmol/l), β‑Crosslaps 1999 ng/l (Normbereich < 1007,99 ng/l), erhoben werten (Tab. 2). Bei leicht erniedrigtem 25-Hydroxy-Vitamin D mit 55 nmol/l (Zielbereich > 75 nmol/l) war Parathormon (PTH) initial mit 0,95 pmol/l (Normbereich 1,6–6,9 pmol/l) ebenfalls erniedrigt. Die Patientin zeigte keine Nierenfunktionsstörung und hatte keine bekannte Malignomanamnese, obwohl die Tumormarkerbestimmung grenzwertige Erhöhungen von β‑2-Mikroglobulin, α‑Fetoprotein (AFP), CYFRA 21‑1 und β‑HCG aufwiesen. Die Serumelektrophorese erbrachte den Nachweis einer polyklonalen Hypergammaglobulinämie, womit unterschiedliche Ursachen für die Hyperkalzämie und den gesteigerter Knochenstoffwechsel im Raum standen.
Tab. 2
Kalzium, Parathormon (PTH) und die Knochenstoffwechselparameter Ostecalcin und β‑Crosslaps im zeitlichen Verlauf inklusive Dosis von Thiamazol
Datum
Kalzium
(mmol/l)
PTH
(pmol/l)
Osteocalcin
(nmol/l)
β‑Crosslaps
(ng/l)
Thiamazoldosis
(mg)
Referenzwert
2,05–2,60
1,6–6,9
2,54–7,80
0–1007,99
14.07.2020
–
–
–
–
40
20.07.2020
–
–
–
–
20
22.07.2020
3,08
0,954
20,30
1999,00
30
04.08.2020
2,27
24,23
17,93
677
40
02.09.2020
2,53
9,44
10,53
521
40
25.09.2020
2,51
8,67
6,97
392
40
03.11.2020
2,39
8,30
6,4
692
Pause
25.11.2020
2,42
7,21
–
894
30
01.12.2020
2,39
7,39
8,64
792
10
05.01.2021
–
–
7,02
–
10
08.11.2023
–
–
–
–
10
05.03.2024
–
–
–
–
Abgesetzt
Die weitere Abklärung umfassten eine Abdomensonographie, die außer beidseitigen Nierenzysten keinen Hinweis auf intraabdominelle Raumforderungen oder Lebermetastasen ergab, obwohl im Labor erhöhte Leberwerte (ASAT, ALAT, γ‑GT) gefunden werden konnten. Eine Gastroskopie und Koloskopie war bis auf eine geringgradige chronische Antrum- und Korpusgastritis unauffällig, womit eine gastrointestinale maligne Genese ausgeschlossen werden konnte. Eine Mammographie sowie ein gynäkologisches Konsil waren unauffällig.
Die Therapie umfasste eine thyreostatische Therapie mit initialer Thiamazolgabe von täglich 40 mg sowie zusätzlich eine β‑Blockade mit Propanolol (Inderal®) zwecks Konversionshemmung von T4 zu T3 und eine Flüssigkeitssubstitution zur Unterstützung der Kalziumausscheidung.
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Die Patientin sprach innerhalb weniger Tage klinisch gut auf die Therapie an. Müdigkeit und gastrointestinale Beschwerden besserten sich und der Kalziumspiegel normalisierte sich sukzessive (Tab. 2).
In den folgenden Verlaufskontrollen von August 2020 bis April 2024 wurde die Schilddrüsenfunktion regelmäßig evaluiert. Die Dosis von Thiamazol wurde im Verlauf schrittweise reduziert. Die TRAK-Werte zeigten eine langsame Abnahme. In mehreren Laborkontrollen blieb das Serumkalzium nach Normalisierung der Schilddrüsenfunktion im Normbereich. Parathormon, das initial supprimiert gewesen war, zeigte wiederum in den Verlaufskontrollen pathologisch erhöhte Werte, wobei sich die Werte langfristig im oberen Normbereich einpendelten (Tab. 2).
In der Schilddrüsenambulanz wurde zuletzt eine Euthyreose unter niedrig dosierter Thiamazoltherapie von 10 mg dokumentiert, worauf die Thyreostatikatherapie abgesetzt wurde. Parallel zur normalisierten Schilddrüsenfunktion ergab sich auch eine Normalisierung der Kalziumwerte und Knochenstoffwechselparameter.
Diskussion
Neben der diffusen und knotigen Schilddrüsenautonomie ist Morbus Basedow ebenfalls eine häufige Ursache einer endogenen Hyperthyreose [1]. Die Erkrankung betrifft vorwiegend Frauen im mittleren Lebensalter und ist durch eine Stimulation des TSH-Rezeptors durch TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) charakterisiert, was zu einer autonomen Hormonproduktion und Schilddrüsenhyperplasie führt. Typischerweise manifestiert sich die Erkrankung mit Symptomen wie Tachykardie, Gewichtsverlust trotz gesteigertem Appetit, Schwitzen, Nervosität und gelegentlich mit endokriner Orbitopathie [1‐3]. Diagnostisch lässt sich diese, wie auch im angegebenen Fallbeispiel, neben der Anamnese und klinischen Symptomatik bereits mit einer Laboruntersuchung bestätigen. Typisch sind hierbei ein supprimiertes TSH, stark erhöhtes fT3 und fT4 sowie ein positiver TRAK-Wert. Die Bildgebung mittels Szintigraphie mit deutlich gesteigerter 99mTc-Pertechnetat-Aufnahme untermauert die Diagnose eines Morbus Basedow, so auch in unserem Fallbeispiel (Abb. 3).
Interessant ist die im vorliegenden Fall beschriebene gemischte Symptomenkonstellation der Patientin. Neben einem massiven Gewichtsverlust über mehrere Monate klagte sie über diffuse abdominelle Druckschmerzen, Appetitmangel, Übelkeit und Kraftlosigkeit. Die Kombination dieser Symptome lässt initial auch an maligne Prozesse denken, insbesondere angesichts der gleichzeitig bestehenden Hyperkalzämie, Hypergammaglobulinämie, erhöhter Tumormarker und Leberparameter [2, 4]. Schließlich überschneiden sich Symptome wie Schwäche und Appetitverlust mit vielen anderen internistischen, onkologischen oder endokrinologischen Krankheitsbildern. Dennoch ist zu vermerken, dass mit zunehmendem Alter Symptome einer Hyperthyreose oft maskiert sein können, sodass auch unspezifische Symptome, wie Kraftlosigkeit und Müdigkeit, in den Vordergrund treten können [2, 4, 5].
Bereits im internistischen Zentrum bestätigte sich die Verdachtsdiagnose einer manifesten Hyperthyreose. Die Szintigraphie zeigte mit der massiv gesteigerten Traceraufnahme in der Schilddrüse das typische Bild wie beim Morbus Basedow und untermauerte damit diese Diagnose. Bemerkenswert war das gleichzeitige Auftreten einer Hyperkalzämie bei initial supprimiertem PTH, was differenzialdiagnostische Aufmerksamkeit erforderte.
Hyperkalzämien stehen in der klinischen Praxis meist im Zusammenhang mit malignen Erkrankungen oder einem primären Hyperparathyreoidismus (pHPT; [4, 6, 7]). Die Differenzierung erfolgt laborchemisch anhand des Parathormonspiegels (PTH) und des parathormonverwandten Peptids (PTHrP): Beim pHPT (primärer Hyperparathyreoidismus) ist PTH inadäquat erhöht, während PTHrP nicht nachweisbar ist; bei tumorassoziierter Hyperkalzämie zeigt sich typischerweise ein supprimiertes PTH und häufig ein erhöhter PTHrP-Spiegel. Pathophysiologisch dominieren bei maligner Ursache der Hyperkalzämie 2 Mechanismen – osteolytische Knochenläsionen infolge lokaler Tumorinfiltration, etwa bei multiplem Myelom oder ossären Metastasen, sowie die paraneoplastische Sekretion von PTHrP, charakteristisch für Plattenepithelkarzinome, insbesondere der Lunge [4, 5, 8].
Vor diesem Hintergrund stellt das gleichzeitige Auftreten einer Hyperthyreose und Hyperkalzämie eine diagnostische Besonderheit dar. Morbus Basedow ist eine häufige Ursache der endogenen Hyperthyreose und führt typischerweise zu Tachykardie, Gewichtsverlust und Nervosität. In einzelnen Fällen wird jedoch eine begleitende Hyperkalzämie beschrieben, die durch eine thyreotoxisch bedingte Steigerung des Knochenstoffwechsels („high bone turnover“) verursacht wird [1, 2, 6, 9‐11].
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Eine Hyperkalzämie im Kontext einer thyreotoxischen Stoffwechsellage ist ein selten beschriebenes Phänomen, das vorwiegend durch einen gesteigerten Knochenstoffwechsel, auch bekannt als „high bone turnover“, erklärbar ist. Schilddrüsenhormone wirken stimulierend auf Osteoklasten, was eine vermehrte Knochenresorption mit konsekutivem Kalziumanstieg im Serum nach sich ziehen kann [1, 12, 13]. Dies führt einerseits zur Absenkung des PTH-Spiegels als kompensatorische Gegenregulation, andererseits erhöht es langfristig das Risiko für Osteoporose [10, 12, 13]. Bereits im diagnostischen Zentrum wurde eine Thiamazoltherapie begonnen. Eine Kontrolle des Kalziums erfolgte jedoch erst während des Krankenhausaufenthalts und zeigte trotz etablierter thyreostatischer Behandlung noch eine deutliche Erhöhung. Ziel war es daher, differenzialdiagnostisch weitere Ursachen der Hyperkalzämie auszuschließen. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf das Vorliegen von neoplastischen und endokrinen Syndromen gelegt.
Im vorliegenden Fall wurde durch gastroenterologische, gynäkologische und radiologische Zusatzuntersuchungen, inkl. Gastroskopie, Koloskopie, Mammographie, Sonographie des Abdomens und der Schilddrüse, kein Hinweis auf eine solche Ätiologie im Sinne einer möglicherweise zugrunde liegenden Neoplasie gefunden. Auch nachfolgend wieder normalisierte Tumormarker und die Normalisierung der Kalziumwerte sowie der Schilddrüsenfunktion im Verlauf sprachen gegen ein malignes Geschehen.
In den laborchemischen Untersuchungen wurde auch die Nierenfunktion überprüft. Da die Nierenwerte im Normbereich lagen, konnte eine sekundäre Hyperkalzämie aufgrund einer kompensatorischen Nierenfunktionsstörung im Sinne einer Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.
Ein weiteres differenzialdiagnostisches Kriterium einer Hyperkalzämie stellt der primäre Hyperparathyreoidismus (pHPT) dar, der ebenfalls mit einer normwertigen bis erhöhten Serumkalziumkonzentration einhergeht [8, 14]. Auffällig im vorliegenden Fallbeispiel ist, dass trotz initial erniedrigtem PTH die Verlaufskontrollen unter thyreostatischer Therapie einen Anstieg des PTH zeigten, obwohl noch eine Woche zuvor der Wert deutlich erniedrigt war. Dies lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass die Normalisierung der Schilddrüsenfunktion den zuvor gesteigerten Knochenumsatz reduzierte, wodurch es zu einem Abfall des Serumkalziums und in der Folge zu einer reaktiven PTH-Erhöhung kam. Bemerkenswert ist, dass sich der PTH-Wert unter thyreostatischer Therapie auch im vorgestellten Fall vergleichbar mit publizierten Fällen im Verlauf schrittweise weitgehend normalisierte [15, 16]. Eine mögliche falsche Lagerung der Blutröhrchen als Ursache des erhöhten PTH-Werts wird in der Literatur als eher unwahrscheinlich beschrieben, da eine falsche Lagerung der Blutröhrchen zu erniedrigten PTH-Werten führt.
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Die Hyperkalzämie wurde im Anschluss an die ausgiebige Durchuntersuchung schließlich im Kontext der thyreotoxischen Stoffwechsellage bei hohem Knochenumsatz interpretiert. Es bestand kein Anhalt für einen primären Hyperparathyreoidismus oder Knochenmetastasen.
Der dargestellte Fall zeigt, dass eine Hyperkalzämie nicht nur bei malignen Geschehen oder Hyperparathyreoidismus als häufigste Ursachen auftreten kann, sondern auch im Rahmen einer Hyperthyreose. Dieser Aspekt sollte bei der differenzialdiagnostischen Abklärung einer Hyperkalzämie durch fixe Mitbestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter mitberücksichtigt werden.
Förderung
Es bestehen keine finanziellen Förderungen im Zusammenhang mit dieser Arbeit.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
Y. Tünay und P. Mikosch geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Schriftliche Einwilligung der Patientin zur Veröffentlichung ist gegeben.
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Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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Mohammadrezaei F, Mubashir A, Chen K (2024) Hypercalcemia as an unusual presentation of hyperthyroidism. J Endocr Soc 8(Suppl 1):bvae163.1973CrossRefPubMedCentral
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