Vitamin C bei myeloischen Niedrigrisiko-Malignomen und CCUS

Es klingt fast zu gut, um wahr zu sein: Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie deuten darauf hin, dass schnödes Vitamin C bei Personen mit myeloischen Niedrigrisiko-Malignomen und dem Vorläufersyndrom CCUS („clonal cytopenia of undetermined significance“) das Gesamtüberleben verbessern könnte. diego cervo / stock.adobe.com × Personen mit myeloischen Niedrigrisiko-Malignomen oder dem Vorläufersyndrom CCUS würden häufig über Jahre begleitet werden, um bei schweren Zytopenien supportive Maßnahmen ergreifen und Progressionen in Erkrankungsformen mit höherem Risiko bzw. in eine akute myeloische Leukämie (AML) rechtzeitig entdecken zu können, erinnerte Dr. Stine Ulrik Mikkelsen vom Rigshospitalet in Kopenhagen, Dänemark, auf dem EHA Congress 2024. Allerdings bestehe weiter ein ungedeckter Versorgungsbedarf, was die Beeinflussung des Erkrankungsgeschehens selbst betreffe. Mikkelsen präsentierte Daten aus der kleinen randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie EVI-2, die darauf hindeuten, dass eine orale Vitamin-C-Supplementierung ggf. als eine solche krankheitsmodifizierende Strategie infrage kommen könnte [Mikkelsen SU et al. EHA. 2024;Abstr LB3444]. Die Rationale hinter diesem Ansatz gründet unter anderem auf zwei Erkenntnislinien: Bei myeloischen Neoplasien und CCUS finden sich somatische Loss-of-function-Mutationen im TET2-Gen. Das Enzym TET2 reguliert epigenetische Prozesse und spielt eine wichtige Rolle für eine normale Hämatopoese. Vitamin C wiederum ist ein wichtiger Kofaktor von TET2 (vgl. [1]). Ein Vitamin-C-Mangel ist bei Personen mit myeloischen Neoplasien in der Literatur häufiger beschrieben (vgl. [2]). Primärer Endpunkt noch unreif In der aktuellen Studie ließ sich der Serum-Vitamin-C-Spiegel durch eine orale Supplementation (1.000 mg pro Tag für 12 Monate) im Experimentalarm (n = 55) anheben (sekundärer Endpunkt), während er im Placeboarm unverändert blieb. Bezüglich des primären Endpunkts – der Veränderung in der Größe des hämatopoetischen Klons – fanden sich dagegen keine Unterschiede. Die Analyse ist allerdings noch nicht reif, da bisher erst die Daten von 66 von 109 randomisierten Personen ausgewertet sind. Cave bei den OS-Daten! Ein überraschendes Signal habe sich dann beim Gesamtüberleben (OS; weiterer sekundärer Endpunkt) gezeigt, berichtete Mikkelsen. Nach einem Follow-up von median 33,5 Monaten war der Median für das OS im Verumarm noch nicht erreicht, unter Placebo lag er dagegen bei 42,2 Monaten (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 30,3 bis „nicht verfügbar“; Hazard Ratio 0,35; 95%-KI 0,17–0,71; pLog-rank-Test = 0,0025). Ob es sich dabei allerdings um einen realen Effekt oder um reinen Zufall handele, müsse in einer Phase-III-Studie abgeklärt werden. Es wäre nicht das erste spektakuläre Ergebnis, das in einer späteren klinischen Phase in sich zusammenfällt. Dafür, die Erwartungen zu zügeln, sprechen auch gewisse Unausgewogenheiten zwischen beiden Therapiearmen. Zum Beispiel war der Anteil von Älteren und Männern im Placeboarm etwas höher als im Vitamin-C-Arm. Im Verumarm sei dagegen der Anteil von Personen mit CCUS, der – so Mikkelsen – milderen Erkrankungsform, größer gewesen. Eine multivariable Analyse, aufgelegt, um diese Dysbalancen statistisch zu kontrollieren, habe aber am OS-Befund nichts substanziell verändert, so die Hämatologin. Die Therapie wurde insgesamt recht gut vertragen; im Vitamin-C-Arm waren es primär gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (AE), die im Vergleich mit dem Placeboarm häufiger auftraten. Schwere AE („serious AE“) wurden bei 56% im Placebo- und bei 33% im Vitamin-C-Arm registriert. Alle Auswertungen erfolgten als Intention-to-treat-Analysen. Die Größe des hämatopoetischen Klons wurde über die VAF („variant allele frequency“) von somatischen Mutationen in CD34-positiven hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen bestimmt, gemessen ab Studienaufnahme bis Therapieende nach zwölf Monaten. Die finalen Daten für diesen Endpunkt werden laut Mikkelsen im September dieses Jahres erwartet. Dasselbe gelte für explorative Endpunkte wie Veränderungen in epigenetischen und Entzündungsmarkern. Auch zur Prävalenz von TET2-Mutationen in der Studienpopulation sollen noch Daten folgen. Die Ergebnisse rechtfertigten es, eine orale Vitamin-C-Supplementierung in einem entsprechenden Patientenkollektiv im Rahmen einer Phase-III-Studie – gepowered für den Enpunkt OS – weiter zu untersuchen, schloss Mikkelsen. basierend auf: EHA 2024 Kongress vom 13. bis 16. Juni 2024 in Madrid, Session: LB3444; Vitamin C supplementation in patients with clonal cytopenia of undetermined significance or low-risk myeloid malignancies: results oft from evi-2, a randomizes, placebo-controlled phase 2 study

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