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29.10.2019 | Gynäkologie und Geburtshilfe | Der rätselhafte Fall | Ausgabe 4/2019

Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz 4/2019

Der rätselhafte Fall

Zeitschrift:
Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz > Ausgabe 4/2019
Autoren:
Mathias Lehmann, Prof. Dr. med. Arthur Helbling
Wichtige Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Anamnese

Eine 40-jährige Patientin wurde uns wegen rezidivierend auftretender Schwellung der Augen und im Intimbereich sowie urtikariellen Hauteffloreszenzen in die allergologisch-immunologische Poliklinik zugewiesen. Anamnestisch litt die Patientin seit mehr als 10 Jahren an intermittierenden Hauterscheinungen, die initial im Rahmen einer unspezifischen Mastzellaktivierung bei Autoimmunthyreoiditis interpretiert wurden. Die Patientin wies weiter mehrfach auf eine prämenstruelle Exazerbation der Beschwerden hin, die erstmalig vier Jahre vor der Diagnose der Autoimmunthyreoiditis auftraten. Ausser einer atopischen Dermatitis war die persönliche Anamnese bland. Es wurde zunächst die Diagnose einer chronischen spontanen Urtikaria (CSU) mit Angioödemen und intermittierend einer konkomitierenden Neurodermitis gestellt. Es wurde eine konsequente Therapie mit einem oralen Antihistaminikum verschrieben. Die rezidivierenden Ekzeme wurden topisch mit Mometason und Pimecrolimus-Crèmen behandelt. Aber die Symptome waren nur partiell kontrolliert und nicht unterdrückbar.

Befunde

Im Hautstatus fanden sich über das gesamte Integument verteilte, insbesondere an Armen und Beinen sowie an den Flanken betonte, erythematöse, vesikulopapulöse Plaques sowie exkoriierte, teils mit Krusten belegte knotige Hautveränderungen. Im Gesicht imponierten perioral, im Kapillitium und am Haaransatz sowie im Bereich der Gehörgänge multiple erythrosquamöse Veränderungen. Daneben konnte ein urtikarieller Dermografismus evoziert werden.
Histopathologisch ergab sich eine unspezifische, subakute ekzematöse Reaktion. Basierend auf der direkten Immunfluoreszenz wie der serologischen Untersuchung („Enzyme-linked immunosorbent assay“ [ELISA]) Antigliadin bzw. Antiendomysium/Antigewebetransglutaminase) fanden sich keine Aspekte für eine Dermatitis herpetiformis Duhring. Im Basophilenaktivierungstest (bei CSU) waren keine Autoantikörper gegen Fc-IgE-RI-Rezeptoren nachweisbar.

Verlauf

Aufgrund der zyklischen prämenstruellen Akzentuierung der Hauterscheinungen zusammen mit den histologischen Befunden, inkl. Immunfluoreszenz, wurde nach ungefähr 12 Jahren die Diagnose einer autoimmunen Progesterondermatitis (APD) gestellt. Zur Bestätigung der Diagnose wurde eine Hauttestung mittels Prick- und Intradermaltestung mit Progesteron (Prolutex® Injektionslösung 25 mg/1,112 ml, IBSA Institut Biochimique SA, Pambio-Noranco, Schweiz) in wässriger Lösung in einer Konzentration von 50 mg/ml durchgeführt. Zwei Stunden nach der Testung zeigte sich im Bereich der Intradermaltestung (1:100 und 1:10) eine erythematöse Papel, vereinbar mit einer typischen Spättypreaktion (Immunglobulin [Ig] G-, T‑Zell-vermittelt), was die Verdachtsdiagnose einer APD bekräftigte.

Autoimmune Progesterondermatitis

Die APD ist eine sehr seltene Erkrankung, die sich in der Lutealphase des Menstruationszyklus manifestiert, wenn das Progesteron seinen Peak erreicht [ 1]. Die klinischen Hauterscheinungen sind zwar variabel, aber rezidivierend und typischerweise prämenstruell. Am häufigsten werden Urtikaria, Angioödeme und Erythema multiforme beobachtet, aber auch Ekzeme wie z. B. Pompholyx, Stomatitiden oder Anaphylaxien sind beschrieben worden [ 1]. In der medizinischen Literatur finden sich rund 200 beschriebene Fälle, meist Kasuistiken [ 2]. Am häufigsten sind Frauen im gebärfähigen Alter betroffen. Als möglicher Risikofaktor wird eine exogene Progesteronzufuhr vermutet [ 2].
Die genaue Pathogenese der APD ist nicht geklärt. Es wird eine Hypersensitivität auf das endogene Progesteron postuliert [ 3], wobei eine Sensibilisierung auch durch exogen zugeführtes Progesteron (z. B. Kontrazeptiva) hervorgerufen werden kann, wenngleich eine Exposition nicht immer eindeutig zu eruieren ist [ 1]. Es wird vermutet, dass Frauen im gebärfähigen Alter eine tiefe Dosis ihrer körpereigenen Hormone tolerieren, aber dass sich beim Anstieg des Progesteronspiegels eine Hypersensitivität einstellt [ 3]. Als weiterer Mechanismus für eine Sensibilisierung auf Progesteron wird eine Kreuzreaktivität mit Glukokortikosteroiden diskutiert.

Behandlung der APD

Die Therapie der APD ist meist interdisziplinär, aber auch individuell zu gestalten. Sie basiert auf der Symptomatik und dem Leidensdruck der Beschwerden [ 2]. Milde und ekzematoide Hauterscheinungen lassen sich oft durch eine topische Behandlung mit Kortikosteroiden oder Calcineurininhibitoren gut kontrollieren [ 1]. Bei starkem Juckreiz, urtikariellen Effloreszenzen oder Angioödem können orale Antihistaminika eingesetzt werden [ 2]. Andere Behandlungen zielen auf die Hemmung der Progesteronfreisetzung ab. Zu diesen Wirkstoffen zählen attenuierte Androgene wie Danazol, Antiöstrogene wie Tamoxifen oder Antagonisten der „Gonadotropin-Releasing“-Hormon(GnRH)-Rezeptoren, welche die Ausschüttung der Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) unterdrücken [ 1].
Falls diese Therapien zu keinen zufriedenstellenden Ergebnissen führen und eine Salpingoovarektomie nicht zur Diskussion steht, kann eine immunsuppressive Therapie mit Methotrexat, Azathioprin oder Ciclosporin oder aber – wie in unserem Fall – eine Desaktivierung (sog. Desensibilisierung) mit Progesteron erwogen werden. Mittels einer „Desensibilisierung“ wird eine Toleranzinduktion auf Progesteron angestrebt, wobei nicht immer eine Remission erzielt werden kann. Insbesondere bei ekzematösen Hautveränderungen ist ein befriedigender Behandlungseffekt oft schwierig zu erzielen.
Nach ausführlicher Besprechung der verschiedenen Therapieoptionen wurde bei unserer Patientin eine orale Desensibilisierung mit Progesteron nach folgendem Schema durchgeführt (Tab.  1):
Tab. 1
Protokoll für die langsame orale Desensibilisierung mit einem Progestin. (Aus dem Englischen übersetzter Nachdruck aus [ 4], mit freundl. Genehmigung von Elsevier)
Tag
Dosis (auf Basis der Progestinkomponente)
Anzahl der Tabletten × Tablettendosis pro Tag
Tagesdosis gesamt
1
1,25 μg in AM, 2,5 μg in PM
1 × 1,25 μg; 2 × 1,25 μg
3,75 μg
2
2,5 μg in AM, 12,5 μg in PM
2 × 1,25 μg; 1 × 12,5 μg
15 μg
3
12,5 μg in AM, 25 μg in PM
1 × 12,5 μg; 2 × 12,5 μg
37,5 μg
4
37,5 μg in AM, 37,5 μg in PM
3 × 12,5 μg; 3 × 12,5 μg
75 μg
5
50 μg in AM, 75 μg in PM
1 × 50 μg; 1 × 50 μg + 2 × 12,5 μg
125 μg
6
250 μg
2 × 125 μg
250 μg
7
500 μg
4 × 125 μg
500 μg
8
500 μg
4 × 125 μg
500 μg
9
1 mg
1 × 1 mg
1 mg
Zieldosis für dieses Protokoll: Norethindron 1 mg/Ethinylestradiol 0,02 mg
AM ante meridiem, PM post meridiem
Die Aufdosierungsphase wurde problemlos toleriert. Rund vier Monate nach Therapiebeginn schien sich eine gewisse Besserung des Hautzustands abzuzeichnen bei einer subjektiven Einschätzung von 30 bis 40 %. Die topische Therapie konnte während einiger Monate komplett sistiert werden. Allerdings wurde die Behandlung nach weiteren sechs Monaten bei erneuter heftiger Exazerbation sistiert.

Konklusion

Die APD ist eine zwar seltene, wahrscheinlich aber unterdiagnostizierte Erkrankung mit heterogenem Erscheinungsbild [ 5]. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Aufgrund der klinischen Manifestationen, welche von kutanen Symptomen – wie Dermatitis, Urtikaria, Angioödem, Erythema multiforme und „fixem Arzneimittelexanthem“ – bis hin zu Soforttypreaktionen – wie Bronchospasmus oder Anaphylaxie – reichen, ist eine multifaktorielle Genese zu vermuten.
Ganz wichtig aber ist, dass bei Frauen im gebärfähigen Alter bei Auftreten von zyklischen kutanen Symptomen eine APD differenzialdiagnostisch miteinzubeziehen ist. Vielen betroffenen Frauen mit APD könnte der Leidensweg erspart oder verkürzt werden, wenn das Gegenüber sich Zeit zum Zuhören nimmt. Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Anamnese. Durch einfach durchzuführende kutane Provokationstests mit Progesteron kann die Verdachtsdiagnose bekräftigt werden. Eine histopathologische Untersuchung zur Diagnosefindung ist oft nicht erforderlich. Die Behandlung reicht – je nach Ausmass der Hauterscheinungen und des Leidensdrucks der Patientinnen – von topischer Therapie, Hemmung der Progesteronfreisetzung über Immunsuppression bis hin zur Ovarektomie oder einer Toleranzinduktion auf das körpereigene Progesteron.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Lehmann und A. Helbling geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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