Gestagengabe in der Menopause: Was sind Unterschiede, Vorteile und Nachteile der einzelnen Präparate?

„Gestagen“ ist ein kollektiver Begriff für eine ganze Reihe Sexualsteroide, welcher natürliches Progesteron, Dydrogesteron (ein Stereoisomer von Progesteron) und diverse synthetische Verbindungen einschliesst.

Der physiologische Zweck des natürlichen Progesterons ist die sekretorische Umwandlung des durch Östrogene proliferierten Endometriums in der Gebärmutter, um die Bedingungen für die Einnistung eines Embryos für eine Schwangerschaft bereitzustellen. Danach ist Progesteron für den Erhalt der Schwangerschaft zuständig, in dem es Kontraktionen des Myometriums verhindert. Tritt keine Schwangerschaft ein, löst sich das Corpus luteum unweigerlich auf und bewirkt so einen Abfall der Progesteronkonzentration im Blutkreislauf. Als Folge dessen kommt es zur Menstruation.

Im natürlichen ovulatorischen Menstruationszyklus entsteht die Progesteronkonzentration im Blut durch eine Kombination von hauptsächlicher Sekretion im Corpus luteum des Ovars nach stattgehabter Ovulation und zu einem geringeren Beitrag aus dem Kortex der Nebennieren. Während der Follikelphase beträgt die Progesteronkonzentration im Blut < 2 nmol/l. Postovulatorisch steigt die Progesteronkonzentration im Serum auf Spiegel über mindestens 7 nmol/l.

In der Perimenopause kommt es zu einem zunehmenden Mangel an Progesteron aufgrund der in dieser Phase häufigen anovulatorischen Zyklen, und im Zuge dessen auch zu einem Ungleichgewicht zwischen Östrogenen und Progesteron. Dadurch kommt es in der Perimenopause häufig zu uterinen Blutungsstörungen. In der Postmenopause kommt die endogene Progesteronproduktion in den Ovarien zum Erliegen.

In der Postmenopause führt der chronische Östrogenmangel bei vielen Frauen zu klimakterischen Beschwerden, welche durch eine Östrogensubstitution reduziert werden können. Bei erhaltenem Uterus muss die Östrogentherapie zwingend mit einer Gestagengabe kombiniert (kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie) werden, um das Endometrium vor unkontrollierter Proliferation und damit auch vor maligner Entartung zu schützen. Eine fehlende Zugabe von Gestagenen bei erhaltenem Uterus gilt heutzutage als ärztlicher Kunstfehler [1].

Leider sind es aber gerade oft die Nebenwirkungen der Gestagene, welche zum unkontrollierten Absetzen einer bereits begonnenen Hormontherapie führen, da es besonders die Gestagenkomponente ist, welche Nebenwirkungen verursachen kann: Durchbruchsblutungen, Brustspannen, „Bloating“, Nausea, Somnolenz, Kopfschmerzen, reduzierte Libido sowie Depressionen [2]. Zudem können Gestagene negative metabolische Effekte beispielsweise auf das Lipidprofil oder die Glukosehomöostase ausüben. Dazu kommt seit Veröffentlichung der WHI-Studie die grosse Angst vor einem erhöhten Mammakarzinomrisiko, welches überwiegend den Gestagenen angelastet wird. Wie also wählt man das ideale beziehungsweise „unschädlichste“ Gestagen für die individuelle Frau aus?

Hier sollen im Folgenden nun Indikation, Anwendung, Vorzüge und Nachteile der verschiedenen Gestagene in der Hormontherapie der Peri- und Postmenopause (MHT) dargestellt werden.

Da natürliche Gestagene, wie Progesteron, nach oraler Applikation rasch in der Leber abgebaut, konjugiert und als wasserlösliche Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, wurden synthetische Gestagene mit längerer Halbwertszeit entwickelt, sodass uns heute eine Vielzahl von Präparaten mit verschiedenen Partialwirkungen und Darreichungsformen für therapeutische Anwendungen zur Verfügung stehen.

Die synthetischen Gestagene leiten sich chemisch überwiegend von natürlichen Sexualsteroiden ab, entweder von Progesteron/OH-Progesteron (17α-OH-Progesteron-Derivate und 19-Norprogesteron-Derivate) oder von Testosteron (19-Nortestosteronderivate). Eine Sonderform ist das Spirolactonderivat Drospirenon.

Die 19-Nortestosteron-Derivate verlieren, obwohl vom Androgen 19-Nortestosteron abgeleitet, durch das Einführen einer Ethinylgruppe an Position C‑17α ihre androgene Wirkung zugunsten einer gestagenen Aktivität. Eine weitere Aufgliederung erfolgt in die Estrane, welche Norethisteron (Norethindron) und seine Metaboliten einschliessen, und die Gonane, welche aus Levonorgestrel und seinen Derivaten bestehen ([3]; Abb. 1).

In ihrer zeitlichen Entwicklung unterscheidet man bei den Testosteronderivaten eine 1., 2. und 3. Generation. Sinnvoller ist allerdings eine Einteilung nach ihrem Wirkspektrum.

Ihre Wirkung vermitteln Gestagene einerseits durch Bindung an den beiden nuklearen Progesteronrezeptoren sowie zusätzlich durch Interaktion mit membranären Bindungsstellen. Letztere sind dadurch gekennzeichnet, dass die endokrine Signalvermittlung viel schneller erfolgt. Synthetische Gestagene docken, je nach Molekül, aber auch an anderen Steroidrezeptoren an und besitzen dadurch ein breites Spektrum an Partialwirkungen, die sie vom Progesteron, aber auch voneinander unterscheiden. Je nach Abkömmling binden sie mehr oder weniger stark an Androgen‑, Glukokortikoid‑, Mineralokortikoid- und, seltener, an Östrogenrezeptoren. Dort können sie agonistisch oder antagonistisch wirken. Dies erklärt ihr jeweils unterschiedliches Wirkspektrum (Tab. 1).

Wie das natürliche Progesteron verfügen alle synthetischen Gestagene über eine antiöstrogene Wirkung. Nahezu alle 19-Nortestosteron-Derivate verfügen zusätzlich über eine androgene Partialwirkung. Eine Ausnahme ist Dienogest, welches chemisch ein 19-Nortestosteron-Derivat ist, sich jedoch wie ein Abkömmling des Progesterons oder 17α-OH-Progesterons verhält. Dienogest wirkt nicht androgen, sondern antiandrogen. Wenige synthetische Gestagene besitzen auch eine geringe östrogene Restwirkung [3].

Die in der Menopause gebräuchlichen Gestagene können in oraler Form allein oder in Kombination mit Östrogenen, als transdermales Pflaster in fixer Kombination mit Östrogen, vaginal (cave: nur Progesteron!) oder als Intrauterinpessar angewendet werden. In Europa häufig gebrauchte Gestagene der menopausalen Hormontherapie (MHT) sind Progesteron, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethisteronacetat, Nomegestrolacetat, Levonorgestrel und Dienogest [4].

Bei Frauen, welche sich erst seit Kurzem in den Wechseljahren befinden, ist ein sequenzielles MHT-Regime (tägliches Östrogen mit einem Gestagen für 12–14 Tage/Zyklus) angezeigt. Bei Frauen, welche seit mindestens einem Jahr postmenopausal sind, und bei denjenigen mit schwachen oder fehlenden Entzugsblutungen kann auf ein kontinuierliches (tägliches) kombiniertes Östrogen/Gestagen-Regime gewechselt werden. Blutungsfreie kontinuierliche MHT ist bei Patienten mit einer Endometriumdicke < 5 mm möglich [4].

Epidemiologische Daten zur MHT haben immer wieder gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zum Östrogen das Risiko einer Brustkrebsdiagnose im Vergleich zur Östrogenanwendung allein erhöht. In einer Studie von Kerlikowske und Mitarbeitern war die Verwendung von Östrogen und Gestagen über einen Zeitraum von mehr als 5 Jahren mit einem höheren Risiko für die Diagnose von Brustkrebs verbunden (RR 1,49), verglichen mit Nichtanwenderinnen und alleiniger Östrogeneinnahme, welche beide keine Risikoerhöhung zeigten [10]. Dies wurde durch eine Metaanalyse bestätigt, die ein durchschnittliches relatives Risiko für die Diagnose eines invasiven Mammakarzinoms von 0,79 bei alleiniger Östrogeneinnahme und von 1,24 bei Östrogen/Gestagen-Einnahme ergab (vier randomisierte Studien; [11]).

In der französischen E3N-Kohortenstudie wurde der Zusammenhang zwischen verschiedenen MHT-Regimen und dem Brustkrebsrisiko bei 80.377 Frauen nach der Menopause bewertet und verglichen. Östrogen wurde mit verschiedenen Gestagenen kombiniert, einschliesslich Progesteron (MP), Dydrogesteron, Medrogeston, Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, Promegeston, Nomegestrolacetat, Norethindronacetat und Medroxyprogesteronacetat (MPA) [12].

Östrogen-MP- und Östrogen-Dydrogesteron-Kombinationen waren mit keinem Anstieg des Risikos für Mammakarzinom verbunden bei Anwendung unter 5 Jahren. In einem Follow-up der Kohorte wurde dann allerdings bei Anwendung von MP oder Dydrogesteron von mehr als 6 Jahren doch ein erhöhtes relatives Risiko von 1,31 festgestellt, im Vergleich zur Risikoerhöhung von 2,02 bei Gebrauch synthetischer Gestagene über mehr als 5 Jahre. Die Risikoerhöhung durch synthetische Gestagene unterschied sich nicht signifikant zwischen den verschiedenen Präparaten.

Nach Absetzen einer länger als 5‑jährigen MHT mit MP oder Dydrogesteron verschwand das Brustkrebsrisiko rasch. Im Gegensatz dazu war das Brustkrebsrisiko auch 5–10 Jahre nach Absetzen von MHT mit synthetischen Gestagenen, eingenommen > 5 Jahre, noch erhöht [13].

Murkes und Mitarbeiter untersuchten, ob ein direkter Effekt der unterschiedlichen Gestagene auf das Brustgewebe gemessen werden kann: Das synthetische Gestagen Medroxyprogesteronacetat (konjugierte equine Östrogene [CEE] und MPA) wurde mit mikronisiertem Progesteron (E2 und MP) verglichen: 71 Frauen wurden in jeweils einen Behandlungsarm randomisiert und vor Therapiestart sowie nochmals nach 2 Monaten Hormoneinnahme biopsiert: Die Proliferation von Ki-67 (Proliferationsmarker für sich schnell teilende Zellen) in den Brustbiopsaten war signifikant erhöht im Arm der CEE/MPA-Einnahme, nicht jedoch bei E2/MP-Einnahme [14]. Eine mögliche Erklärung dafür sind Unterschiede in der Partialwirkung dieser beiden Gestagene: MPA scheint stärker glukokortikoidagonistisch sowie androgenrezeptoragonistisch auf die Brust zu wirken als Progesteron, welches antiandrogen wirkt und nur geringfügig glukokortikoidrezeptoragonistisch [15].

Eine systematische Literaturrecherche von Stute und Mitarbeitern zum Einfluss von Östrogenen in Kombination mit MP auf die postmenopausale Brustdrüse ergab, dass die Mammographiedichte entweder zunehmen oder unverändert bleiben kann, die Proliferationsinduktion im Vergleich zu „konventioneller“ MHT weniger ausgeprägt war und das Brustkrebsrisiko bis zu 5 Jahre lang nicht beeinflusst wurde. Die Anwendung von Östrogenen in Kombination mit MP oder Dydrogesteron war jedoch nach durchschnittlich 6 Jahren Behandlungsdauer mit einem leichten, aber signifikanten Anstieg des Brustkrebsrisikos verbunden [16].

Tibolon übt auf die gesunde Brust einen protektiven Effekt bezüglich des Mammakarzinomrisikos aus. Bei Status nach Mamma-Ca stieg jedoch das Rezidivrisiko an, wie die LIBERATE-Studie zeigte [17]. Dies erklärt sich wahrscheinlich durch einen unterschiedlichen Effekt von Tibolon auf normales Brustgewebe im Vergleich zu Brustkrebszellen.

Eine Metaanalyse von 2020 deutet auf ein insbesondere bei älteren Frauen möglicherweise erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei Anwendung eines LNG-IUD hin. Die Odds Ratio betrug für alle Anwenderinnen 1,16, für Frauen < 50 Jahre 1,12 und für Frauen > 50 Jahre 1,52 [18]. Gemäss Autoren wurde eine allfällige zusätzliche Hormontherapie bei den postmenopausalen Frauen unzureichend berücksichtigt und als möglicher Störfaktor in der Auswertung gedeutet. Eine Cochrane-Database-Metaanalyse von 2015, welche die endometriale Sicherheit von LNG-IUD bei Brustkrebspatientinnen unter Tamoxifen untersuchte, fand keine klare Evidenz für einen Effekt von LNG-IUD auf Mammakarzinomrezidive oder brustkrebsbezogene Todesfälle [19].

Zusammenfassend und entsprechend der International Menopause Society(IMS)-Guideline lässt sich sagen, dass Estrogen-only-Hormontherapien ein niedrigeres Risiko für Brustkrebs zeigen als die mit Gestagenen kombinierte Hormontherapie (Tab. 2). Das Ausmass des Risikoanstiegs unter kombinierter Östrogen/Gestagen-Gabe hängt vom verwendeten Gestagentyp (mit der jeweiligen Partialwirkung) und von der Anwendungsdauer ab. MP und Dydrogesteron scheinen ein niedrigeres Risiko für Brustkrebs mit sich zu bringen als synthetische Gestagene. Die American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) empfiehlt entsprechend MP explizit als sicherere Alternative zu synthetischen Gestagenen [20]. Insgesamt ist das Risiko für Brustkrebs aufgrund von MHT gering und nimmt nach Beendigung der Behandlung progressiv ab [21].

Jede Östrogenmonotherapie induziert eine dosisabhängige Stimulation des Endometriums, was das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das bis zu 9‑fache ansteigen lässt. Frauen mit erhaltenem Uterus müssen daher unbedingt zum Endometriumschutz ein Gestagen in der passenden Transformationsdosis erhalten. Unter kontinuierlich-kombinierter Östrogen/Gestagen-Gabe findet sich eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasien und -karzinomen als bei sequenzieller Gabe. Eine Hormontherapie mit einer Gestagengabe nur alle 3 Monate (sog. Langzyklus) bietet keinen optimalen endometrialen Schutz [22].

Neben der Dauer der Gestagenanwendung spielt auch die Art der Gestagenkomponente in der Hormontherapie eine Rolle. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien verglichen die sequenzielle Gabe von Chlormadinonacetat (CMA 10 mg/Tag) mit MP (200 mg/Tag): CMA lieferte eine vollständigere progestogene Transformation des Endometriums als MP [23, 24]. Der PEPI-Trial zeigte, dass MP im Vergleich mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) das Endometrium über die Dauer von 3 Jahren gleich gut vor hyperplastischen Veränderungen schützte [25]. In Zusammenschau mit den Ergebnissen der KEEPS-Studie (sequenziell MP 200 mg/Tag für 4 Jahre) und der E3N-Studie kam ein systematisches Review zum Schluss, dass bei Kombination von Östrogenen mit sequenziellem oralem MP ein ausreichender Endometriumschutz besteht für bis zu 5 Jahre [26]. Bei Langzeitanwendung von MP bzw. Dydrogesteron als Gestagenkomponente zeigten die E3N-Studiendaten allerdings ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom (MP: HR 2,66 bei über 5‑jähriger Anwendung; Dydrogesteron: 1,69 bei über 5‑jähriger Anwendung; [13]).

Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass eine sequenzielle Gabe von 200 mg MP oral während 12–14 Tagen pro Monat das Endometrium ausreichend schützt bei Anwendung unter 5 Jahren. Bei kontinuierlicher Gabe von MP reicht im Falle einer niedrigen Östrogendosierung (2 mg/50 μg täglich) die Einnahme von 100 mg MP oral täglich, ansonsten sollte die Dosis angepasst werden [21]. Eine vaginale Applikation von MP wurde vorgeschlagen, um die systemischen Effekte auf die Brust zu vermindern, bei gleichzeitig genügender Endometriumprotektion. Dies scheint sicher bei Anwendung von 3 bis 5 Jahren („off label use“). Eine transdermale MP-Gabe bringt keinen ausreichenden Endometriumschutz [26].

Alternativ kann eine intrauterine Gestagenspirale (20 µg LNG/Tag) eingesetzt werden.

Zusammenfassend und gemäss S3-Leitlinie 2020 ist die kontinuierlich-kombinierte MHT unter 5 Jahren Dauer unter Verwendung eines synthetischen Gestagens hinsichtlich des Endometriumkarzinomrisikos die sicherste Variante [27].

Östrogene werden mit günstigen Effekten auf die Glukosehomöostase und das Lipidprofil in Verbindung gebracht. Die meisten randomisierten, kontrollierten Studien zeigten bei zusätzlicher Gabe eines Gestagens einen abgeschwächten bis aufgehobenen Effekt dieser positiven Stoffwechselwirkungen von Östrogenen [28], weshalb die Wahl des Gestagens besonders bei metabolisch vorbelasteten Frauen wichtig ist.

Die E3N-Kohortenstudie untersuchte unter anderem das Diabetesrisiko in Abhängigkeit von der Art der MHT bezüglich der verschiedenen Gestagentypen. Frauen, die eine MHT anwendeten oder angewendet hatten, wiesen ein um 25 % signifikant vermindertes Diabetesrisiko auf gegenüber Nichtanwenderinnen, signifikant war die Reduktion jedoch nur bei Anwendung von transdermalem Östrogen plus Progesteron (RR 0,67; 95 %-KI 0,54–0,84). Es konnte ansonsten kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen gezeigt werden [30].

Somit lässt sich schlussfolgern, dass bei Frauen mit Insulinresistenz oder Diabetes sowie Frauen mit ungünstigen Lipidprofilen Gestagene mit neutralem Effekt auf den Glukosemetabolismus und den Lipidstoffwechsel zum Einsatz kommen sollten. Dazu eignet sich sowohl MP als auch Dydrogesteron.

Dass bei transdermaler Anwendung von Östrogenen ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (VTE) entsteht als bei oraler Anwendung, ist mittlerweile belegt. Das verwendete Gestagen kann aber ebenso das VTE-Risiko beeinflussen.

Die britische Million Women Study fand ein signifikant höheres Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Anwendung einer kombinierten Östrogen/Gestagen-Therapie als bei alleiniger oraler Östrogeneinnahme. Die Risikoerhöhung war am deutlichsten bei Anwendung von MPA und etwas geringer bei Norethisteron/Norgestrel-Anwendung [35]. Die ESTHER-Studie zeigte keine signifikante Assoziation von Thromboembolien und Anwendung von MP oder Pregnanderivaten. Im Gegensatz dazu erhöhte sich das Risiko für VTE 4‑fach bei Anwendung von Norpregnanderivaten. In der E3N-Studie ergab sich keine signifikante Assoziation von MP, Pregnanen und Nortestosteron, während wiederum bei Anwendung von Norpregnanderivaten eine Risikosteigerung auffiel. Eine rezente Studie konnte bezüglich Dydrogesteron kein signifikant erhöhtes Risiko für VTE feststellen [36].

Unter Einnahme von MP und Dydrogesteron scheint also das Risiko für VTE vernachlässigbar zu sein im Vergleich zu verschiedenen anderen synthetischen Gestagenen, sodass bei Patientinnen mit Vorgeschichte einer tiefen Beinvenenthrombose, nach Varizenstripping oder bei erhöhtem Thromboembolierisiko die Verwendung von transdermalem Estradiol in Kombination mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron empfohlen ist [4].

Osteopenie und Osteoporose resultieren aus dem lang anhaltenden Ungleichgewicht von Knochenabbau und Knochenaufbau. Die meisten progesteronabgeleiteten synthetischen Gestagene, wie MPA, bewirken über die nuklearen Progesteronrezeptoren und das Wnt/β-Catenin-System eine Erhöhung der Osteoblastenanzahl sowie der Knochenmatrixformation. Eine kombinierte MHT könnte mittels Doppelwirkung auf den Knochen, also antiresorptiv durch Östrogenwirkung und gleichzeitig knochenaufbauend durch Gestagenwirkung, von Vorteil sein gegenüber einer reinen Östrogengabe.

Eine Metaanalyse von mehr als 1000 Frauen, welche randomisiert wurden in alleinige Östrogentherapie versus kombinierte Östrogen/Gestagen-Therapie, dokumentierte eine signifikant höhere spinale Knochendichtezunahme bei letzterer Gruppe [37].

Ein Langzeit-Follow-up der WHI-Studie zeigte, dass die Verhütung von Hüftfrakturen nach Absetzen der Hormontherapie signifikant länger andauerte in der Gruppe der Frauen, welche zuvor eine kombinierte Östrogen/Gestagen-MHT eingenommen hatten, im Vergleich zur Gruppe mit alleiniger Östrogentherapie [38].

Somit lässt sich bei kombinierter Östrogen/Gestagen-Therapie ein synergistischer Effekt auf den Knochen erkennen, wahrscheinlich abhängig vom Gestagentyp und am besten belegt für MPA.

Bei Frauen innert der ersten 6 Jahre nach Menopause sind die endogenen Progesteronspiegel positiv assoziiert mit verbalem Gedächtnis und globaler Kognition. Bei älteren Frauen scheint die Assoziation zu verschwinden. Beobachtungsstudien bei postmenopausalen Frauen unter MHT-Anwendung haben über einen möglichen schädlichen Effekt von Gestagenen auf die Kognition berichtet (am häufigsten wurde eine MPA-Einnahme genannt), aber diese Assoziation könnte durch andere Störfaktoren bedingt sein. Kleine, kurzzeitige klinische Studien zu Gestagenen zeigen keine bedeutsamen Negativeffekte auf die Kognition. Die Qualität der Evidenz ist zwar gering, aber insgesamt scheinen Gestagene keine klinisch wichtigen Effekte auf die kognitive Funktion von Frauen zu haben [39].

Geht es nun um die Verschreibung einer MHT mit einer Gestagenkomponente, gibt es also einiges zu beachten. Dies bedingt die Erhebung einer genauen Anamnese der Patientin inklusive ihrer Familienanamnese sowie die Abschätzung ihrer Risiken bezüglich eines Mamma- und Endometriumkarzinoms sowie ihres thromboembolischen, kardiovaskulären, metabolischen und Osteoporoserisiko.

Danach können auch gewünschte Partialwirkungen in die Entscheidung für das geeignete Gestagen miteinbezogen werden: Bei Frauen mit Androgenisierungserscheinungen wie Akne, Haarausfall oder Hirsutismus bieten sich Gestagene vom antiandrogen Typ an, zum Beispiel Drospirenon. Bei einem Androgenmangelsyndrom, das sich etwa als Libidostörung äussern kann, wird eher ein Gestagen mit androgener Partialwirkung wie Norethisteronacetat oder Levonorgestrel eingesetzt, eine gute Wahl kann in dieser Situation auch Tibolon sein.

Gemäss der aktuell bestehenden Datenlage, der Aussage zahlreicher Meinungsführer, aktuellen Richtlinien und Menopausegesellschaften empfiehlt sich vorzugsweise mikronisiertes Progesteron oder Dydrogesteron als Gestagen für die kombinierte MHT, da die assoziierten kardiovaskulären, thromboembolischen und Mammakarzinomrisiken bei diesen beiden Wirkstoffen geringer sind als bei anderen Gestagenen [20, 21, 27].