Genetische Befunde in der Versorgungspsychiatrie

Der Phänotyp von Personen mit einer TLK2-Mutation weist eine leichte grenzwertige neurologische Entwicklungsverzögerung (86 %), Verhaltensstörungen (68 %), schwere Magen-Darm-Problematik (63 %) und faziale Dysmorphien einschließlich Blepharophimose (82 %), Telecanthus (74 %), einen prominenten Nasenrücken (68 %), eine breite Nasenspitze (66 %), dünnes Rot der Oberlippe (62 %) und ansteigende Lidspalten (55 %) auf. Eine Haploinsuffizienz von TLK2 dürfte wahrscheinlich als zugrunde liegender Krankheitsmechanismus zu einem konsistenten neurologischen Entwicklungsphänotyp führen. Rejinders et al. [1] konnten 40 Personen aus 26 verschiedenen Zentren in 7 verschiedenen Ländern mit diesem Phäno- und Genotyp identifizieren. Mit einer geschätzten Prävalenz von ∼ 1/566 (17/9625) von TLK2-Varianten bei Probanden, die für diese Studie rekrutiert wurden, ist zu erwarten, dass weltweit eine größere Anzahl von Personen mit TLK2-Varianten vorhanden ist. Ein noch umfangreicherer Datenaustausch als in dieser Studie wird erforderlich sein, um die TLK2-Mutationen mit klinischen Entwicklungsstörungen zu identifizieren. Durch die Analyse von drei Zelllinien betroffener Personen konnten Rejinders et al. [1] bestätigen, dass mindestens zwei Varianten über einen heterozygoten Funktionsverlustmechanismus (Haploinsuffizienz) wirken. Die Phänotypen dieser Personen und anderer mit vergleichbaren Funktionsverlustvarianten überlappten signifikant mit Phänotypen von Personen mit anderen Variantentypen, was weitere Beweise für den zugrunde liegenden Krankheitsmechanismus der TLK2-Varianten liefert. Angesichts der genetischen und funktionellen Ähnlichkeiten zwischen TLK2 und TLK1 sollte sich die weitere Forschung auf die potenzielle Rolle von TLK1-Mutationen bei Entwicklungsstörungen konzentrieren.

Der Morbus Canavan gehört zu den genetisch verursachten Leukodystrophien. Ursächlich ist eine Mutation auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17. Durch den Mangel des Enzyms Aspartoacylase kommt es zur abnormalen Akkumulation von N‑Acetylaspartat (NAA) in der weißen Substanz des Gehirns. Dies führt zu Myelinverlust und Degeneration der weißen Substanz mit spongiöser Umstrukturierung. Bei homozygoter Trägerschaft kommt es zu psychomotorischer Entwicklungsstörung (fehlende Kopfkontrolle, muskuläre Hypotonie) und ein Makrozephalus kann die Folge sein. Neurologische Symptome bestehen vor allem auf motorischer Ebene, zerebrale Krampfanfälle werden ebenfalls beschrieben. Typische radiologische Befunde sind Läsionen der subkortikalen weißen Substanz von Groß- und Kleinhirn, eine zentripetale Schädigungsausbreitung der weißen Substanz sowie ein Befall von Globus pallidus und Thalamus unter Aussparung von Putamen und Nucleus caudatus. Zur Morbus-Canavan-Diagnosesicherung erfolgt der Nachweis von stark erhöhtem NAA im Harn.

Zwei Formen des Morbus Canavan können unterschieden werden:

Interessant in diesem Zusammenhang sind Befunde von Solsona et al. [2], die Lithium als mögliches Therapeutikum für Morbus Canavan nahelegen. Gegenwärtig gibt es keine Heilung für diese Krankheit und es werden hauptsächlich die Symptome der Patienten behandelt. Solsona et al. [2] beschreiben ein 3 Monate altes Mädchen, das wegen schlechter Kopfkontrolle und vermindertem Muskeltonus ins Krankenhaus eingeliefert wurde. Eine Reihe von Labor- und Genanalysen (homozygote Mutation p.C218X) ergaben das Vorhandensein der Canavan-Krankheit. Lithiumcitrat wurde mit einer Dosierung von 45 mg/kg pro Tag nach der Diagnose begonnen. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsen- und Leberfunktion sowie des Lithiumspiegels im Blut zeigten, dass diese Medikation sicher und gut verträglich war. Nach 1 Jahr Behandlung sanken die NAA-Spiegel in den untersuchten Gehirnregionen um etwa 20 %, die NAA-Spiegel im Urin zeigten eine Verringerung um 80 % und die Patientin verbesserte ihre Wachheit und visuelle Kontrolle. Angesichts des Fehlens von schweren Nebenwirkungen und begrenzter Behandlungsoptionen wird von der Arbeitsgruppe Lithiumcitrat jedoch als eine gute Alternative gesehen, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Die Assoziation der heterozygoten Trägerschaft mit dem Bild der bipolaren Störung, wo Lithium als Therapeutikum bereits etabliert ist, lässt die therapeutischen Möglichkeiten in neuem Licht erscheinen. Vor allem aufgrund der Häufigkeit von heterozygoten Trägern eines Canavan-Gens in der Bevölkerung von 1:300 bis 1:400 erscheint auch mehr Forschung in diesem Bereich als wünschenswert.

Bei dieser, auch als spongioforme Enzephalopathie bekannten Prionenerkrankung kommt es aufgrund einer Mutation des Prion-Protein-Gens zu fehlerhaften Eiweißablagerungen mit zerebralen Verklumpungen, die letztendlich zu einer Neurodegeneration mit dem radiologischen Bild einer schwammartigen, löchrigen Struktur führt.

Es gibt 4 Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit: 1. sporadisch (sCJK), 2. familiär (fCJK), 3. iatrogen (iCJK) und eine 4. Variante (vCJK).

Bei der Meldepflicht ist eine Differenzierung von Creutzfeldt-Jakob-Krankheit hinsichtlich familiärer Belastung bzw. der Variante wünschenswert.

Das Prader-Willi-Syndrom ist ein Mikrodeletionssyndrom am Chromosom 15, einhergehend mit körperlichen, stoffwechselbezogenen und kognitiven Symptomen, die durch eine Fehlfunktion des Zwischenhirns verursacht werden. Ursächlich ist eine vom Vater unvollständige oder nicht funktionale Genkopie. Folglich kommt es zu einer fehlenden Gonadotropinfreisetzung im Hypothalamus, wodurch eine Störung anderer hormonproduzierender Drüsen (Schilddrüse, Nebennieren, Keimdrüsen) auftreten kann. Klinisch kommt es dadurch zu körperlichen und geistigen Entwicklungsstörungen. Psychiatrisch werden emotionale Instabilität, Wutanfälle und Binge-Eating beschrieben.

Die Trisomie 13, auch als Pätau-Syndrom bekannt, ist eine numerische Chromosomenaberration mit einem zusätzlichen Chromosom 13. Zur Folge hat dies eine intellektuelle Behinderung und körperliche Anomalien. Eine phänotypische Symptomtrias mit Mikrozephalie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und Hexadaktylie sind zu erwarten. Die optimale Behandlung des Patienten stellt eine große Herausforderung für alle Betreuenden dar. Eine gut geschulte Pflegekraft im Umgang mit Intelligenzgeminderten kann viele schwierige Situationen, in denen es unter anderen Umständen zu selbst- und/oder fremdaggressiven Handlungen kommt, zum Wohle aller meistern.