Eine familiäre Veranlagung liegt in einem Viertel aller Fälle von kolorektalen Karzinomen vor. Sehr viel weniger Patienten (ca. 5 %) sind von einer vererbbaren genetischen Veranlagung betroffen. Dabei ist es interessant, dass ein nennenswerter Prozentsatz der hereditären Tumoren durch Neumutationen verursacht wird – die Familiengeschichte ergibt also keinen Hinweis, die Diagnose ist aber wichtig für die PatientInnen und ihre Nachkommen. Verbesserte Diagnostik führt dazu, dass der Anteil hereditärer Ursachen bei den kolorektalen Karzinomerkrankungen zunimmt und wohl noch weiter zunehmen wird. Das insgesamt verbesserte Überleben onkologischer Patienten wiederum führt dazu, dass auch häufiger Patienten mit Zweit- oder Drittkarzinomen behandelt werden. Aber zu häufig noch werden Patienten tatsächlich erst bei einem zweiten oder dritten Karzinom der entsprechenden Diagnostik zugeführt. Es sollen in diesem Artikel die häufigsten polypösen und nichtpolypösen kolorektalen hereditären Tumorerkrankungen, die dazugehörigen Surveillance-Programme und Operationsmethoden vorgestellt werden. Ebenso wird aufgezeigt, welche anderen Organe betroffen sein können.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Ungefähr ein Viertel aller kolorektalen Karzinome tritt familiär gehäuft auf. Tatsächlich ist für erstgradige Verwandte eines Patienten mit kolorektalem Karzinom das Risiko, selbst ein solches zu entwickeln, 2 bis 3-fach höher als in der sonstigen Normalbevölkerung; nochmals höher ist das Risiko, wenn die Indexerkrankung vor dem 60. Lebensjahr aufgetreten ist. Dennoch muss dabei zwischen familiärer Disposition und einer vererbbaren, hereditären Erkrankung unterschieden werden. Die Gruppe der genetisch vererbbaren Erkrankungen ist mit geschätzt ca. 5 % sehr viel kleiner und wird sicherlich auch zukünftig in der Minderheit bleiben gegenüber schädigenden Umweltfaktoren und persönlichem Risikoverhalten. Dennoch ist dieser Anteil bei den kolorektalen Karzinomen in den letzten Jahren angestiegen und wird vermutlich noch weiter ansteigen – gehören hereditäre genetische Veränderungen doch zu den unterschätzten Ursachen der an sich häufigen Erkrankungen der gastrointestinalen Karzinome.
In den letzten Jahren hat sich die Einstellung gegenüber Gentests aufgrund niedrigerer Kosten und besserer Verfügbarkeit von automatisierten Panels, aber auch mehr öffentlichen Bewusstseins und größerer Akzeptanz genetischer Analysen verändert, sodass davon auszugehen ist, dass in Zukunft mehr hereditäre Krankheiten auch als solche erkannt werden.
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Bei allen hereditären Karzinomen, aber insbesondere den kolorektalen Karzinomerkrankungen gibt es einige Besonderheiten, die wichtig sind, um Betroffene möglichst früh zu identifizieren und der korrekten Therapie zuzuführen.
Der folgende Übersichtsartikel versucht, eine strukturierte Sichtweise auf die Befunde und die daraus folgenden Massnahmen (insbesondere weitere notwendige Abklärungen zur Diagnostik, weitere Überwachung und Hintergrundinformationen zur Nachsorge) zu geben (siehe auch Abb. 1).
Abb. 1
Hereditäre Tumorsyndrome – Surveillance und chirurgische Therapie. FAP Familiäre ademotöse Polyposis, AFAP Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis, MAP MUTYH-assoziierte Polyposis, HNPCC „Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer“, MRI „Magnet Resonance Imaging“, MRCP „Magnetic resonance cholangiopancreatography“. Die Untersuchungen und Intervalle wurden gemäss den Leitlinien des NCCN, der Deutschen S3-Leitlinie und GeneReviews zusammengestellt [1‐4]
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Kolorektale Karzinome
Kolorektale Karzinome sind in der Schweiz bei Frauen die zweit-, bei den Männern die dritthäufigste Krebsneuerkrankung. Bei ca. 4400 neuen Fällen ist in der Schweiz dementsprechend jährlich von ca. 220 Fällen hereditärer kolorektaler Karzinome auszugehen. Die meisten der hereditären Erkrankungen konzentrieren sich auf einige wenige Krankheitsbilder.
Zur besseren Darstellung werden die Erkrankungen in diesem Artikel zunächst in polypöse und nichtpolypöse Erkrankungen eingeteilt.
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Diagnosestellung
Bei den polypösen Syndromen gehören folgende klinische Befunde dazu, die auf eine genetische Grunderkrankung hinweisen können und gemäss den aktuellen NCCN-Leitlinien der Abklärung bedürfen [1]:
>10 kolorektale Adenome bei positiver Familienanamnese,
>20 kolorektale Adenome unabhängig von der Familienanamnese,
≥2 kolorektale Hamartome,
≥5 serratierte Polypen proximal des Sigmas.
Bei nichtpolypösen Syndromen ist vor allem die eigene Anamnese und die Familienanamnese hinsichtlich weiterer Karzinomerkrankungen wichtig.
Insbesondere sollte hierbei auf Lynch-assoziierte Karzinome geachtet werden:
kolorektale Zweitkarzinome,
Endometriumkarzinome,
Magenkarzinome,
Ovarialkarzinome,
Pankreaskarzinome,
Ureter- und Nierenbeckenkarzinome,
Hirntumore (häufig Glioblastom),
Gallangangskarzinome und
Dünndarmkarzinome.
Nicht vergessen werden sollten die Tumoren der Haut und Hautanhangsdrüsen, also Talgdrüsenadenome und -karzinome sowie Keratoakanthome.
Polyposissyndrome
Adenomatöse Polyposissyndrome
Familiäre adenomatöse Polyposis
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) wird autosomal-dominant vererbt, Ursache ist eine Mutation im Adenomatosis-polyposis-coli(APC)-Gen. Hier ist es wichtig zu erwähnen, dass ungefähr 30 % der FAP-Erkrankungen durch Neumutation auftreten, d. h., dass bei einem Drittel der Patienten die Familienanamnese keinen Hinweis auf eine FAP gibt [1] und dementsprechend bei Patienten mit multiplen Polypen die blande Familienanamnese nicht gegen eine FAP spricht.
Bei einer klassischen FAP können Hunderte oder gar Tausende von kolorektalen Adenomen auftreten. Die Ausbildung der Adenome beginnt im Durchschnitt in der Pubertät (mittleres Alter 16 Jahre), kann aber auch schon vorher und deutlich später erfolgen bei einer zeitlichen Spannbreite der Adenomentwicklung von 7–35 Jahren [2]. Im Alter von 35 Jahren haben 95 % der Patienten mit FAP kolorektale Adenome. Das Lebenszeitrisiko für die Ausbildung eines Karzinoms beträgt 100 % und das mittlere Erkrankungsalter für ein Karzinom bei unbehandelter FAP beträgt gerade einmal 39 Jahre. Damit zeigt sich, dass das Zeitintervall zwischen Adenomauftreten und Karzinomentwicklung sehr kurz ist, d. h., dass, wenn überhaupt, nur einige wenige „stille Jahre“ der Adenome zu erwarten sind und daher die prophylaktische Entfernung des gesamten Kolons bereits in jungen Jahren indiziert ist.
Diagnosestellung
Die Diagnose erfolgt durch den molekulargenetischen Nachweis der heterozygoten Keimbahnmutation im APC-Gen und einem der nachfolgenden Merkmale:
mindestens 100 kolorektale Adenome (wobei jüngere Patienten häufig noch weniger Adenome aufweisen);
weniger als 100 Adenome, aber Verwandte mit nachgewiesener APC-Mutation.
Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Anzahl von > 100 kolorektalen Adenomen den klinischen Verdacht stellt, aber nicht beweisend ist für die FAP. Das Vorliegen des klinischen Befunds sollte aber verpflichtend dafür sein, weitere und vor allem molekulargenetische Diagnostik einzuleiten.
Weitere Hinweise auf das Vorliegen einer FAP können andere, mit der Krankheit assoziierte Befunde liefern: Adenome im Magen und Duodenum sind zwar recht häufig mit FAP assoziiert, aber zu unspezifisch, um bei singulärem Auftreten an eine FAP denken zu lassen [3]. Bei Vorliegen der untenstehenden seltenen Befunde sollte aufgrund der hohen Korrelation zur FAP allerdings eine weitere Abklärung erfolgen:
Desmoide,
multiple oder bilaterale kongenitale Pigmentflecken der Netzhaut („congentinal hypertrophy of the retinal pigment epithelium“, CHRPE)
Management
Bei Nachweis einer FAP sollte das weitere Management zumindest beratend in einem Zentrum erfolgen, da je nach Geno- und Phänotyp (und selbstverständlich in Absprache mit dem Patienten/der Patientin) das Vorgehen angepasst werden kann (s. Abb. 1).
Surveillance
Als Prinzip gilt ein früher Beginn des Screenings und der Kolektomie oder Proktokolektomie spätestens nach Auftreten der Polyposis. Da die Karzinominzidenz früh in der dritten Dekade ansteigt, sollte in der zweiten Lebensdekade die Kolektomie erfolgen [2].
Bei Nachweis der APC-Mutation in vorpubertärem Alter sollte die erste Koloskopie im Alter zwischen 10 und 15 Jahren beginnen. Das heisst, in Familien mit bekannter FAP sollte die genetische Testung im Alter von 10 Jahren durchgeführt werden, bei Familien mit bekanntem früherem Auftreten von Malignomen dementsprechend früher.
Ab dem Zeitpunkt des Mutationsnachweises sollte eine jährliche Rektosigmoidoskopie durchgeführt werden, bei Vorliegen von Polypen eine komplette Koloskopie. Bei der klassischen FAP treten Polypen nie ausschliesslich im proximalen Kolon auf, das Sigma oder das Rektum ist immer mitbetroffen. Aus diesem Grund kann die Surveillance bis zum Auftreten von Polypen mittels Rektosigmoidoskopie durchgeführt werden [2, 3].
Falls vor Erreichen der zweiten Lebensdekade eine Polyposis auftritt, sollten dann bereits die chirurgischen Möglichkeiten besprochen werden.
Operationsausmass
Prinzipiell gibt es 2 unterschiedliche Operationen für Patienten mit einer klassischen FAP: Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouch (Abb. 3) oder die Proktokolektomie mit Anlage eines endständigen Ileostomas. In beiden Fällen erfolgt die komplette Entfernung des Kolons und Rektums und verhindert so das Auftreten eines Kolon- wie auch eines Rektumkarzinoms. Dass kein Pouch angelegt wird, sondern ein endständiges Ileostomas, ist heute selten und eigentlich nur den Fällen vorbehalten, in denen z. B. kein Pouch angelegt werden kann aufgrund eines mesenterialen Desmoids, bei analem M. Crohn oder aufgrund einer schlechten Sphinkterfunktion.
Die Option, das Rektum zu belassen und eine Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (Abb. 2) durchzuführen, geht in Studien über alle FAP-Patienten mit einer reduzierten Lebenserwartung einher. Tatsächlich kann abhängig von Geno- und Phänotyp bei gut kontrollierbarem Adenomen im Rektum eine Individuallösung mit Belassen des Rektums indiziert sein. Dann ist lebenslang eine mindestens jährliche, ggf. halbjährliche Sigmoidoskopie indiziert.
Abb. 2
Proktokolektomie mit ileoanalem Pouch
Abb. 3
Kolektomie mit Anlage einer Ileorektostomie (Seit-zu-End-Anastomose)
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Nach Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouch sollte die Pouchoskopie alle 1–3 Jahre erfolgen. Wenn flache Polypen mit villöser Histologie und/oder „high-grade“ Dysplasie auftreten, muss das Intervall auf 6‑monatlich verkürzt werden.
Duodenale oder periampulläre Karzinome
Die Überwachung insbesondere nach Kolektomie betrifft vor allem den oberen GI-Trakt: In über 90 % der Patienten mit FAP entwickeln sich duodenale Adenome. Vor der vierten Lebensdekade sind Duodenalkarzinome aber selten und in der dritten Lebensdekade eine Rarität. Daher kann die Überwachung des oberen GI-Trakts später als im kolorektalen Bereich initiiert werden, spätestens aber ab dem 25. bis 30. Lebensjahr. Ohne Polypen ist alle 4 Jahre eine obere Endoskopie mit Duodenoskopie (inkl. Seitblickoptik) zur besonderen Inspektion der Papillenregion ausreichend.
Auftretende Adenome werden gemäss den sog. Spigelman-Kriterien eingeteilt. In die Stadieneinteilung fliesst die Anzahl der Adenome, ihre Grösse, die Histologie (tubulär, tubulovillös und villös) sowie der Dysplasiegrad mit ein. Bei einem höheren Stadium wird das Beobachtungsintervall verkürzt. Die Entwicklung in das höchste Stadium (IV) wird mit einem Lebenszeitrisiko von ca. 35 % angegeben; dieses Stadium geht mit einem massiv erhöhten Karzinomrisiko einher, somit sollte hier eine Operation in Erwägung gezogen werden.
Weitere Karzinome – Schilddrüsenkarzinome
Schilddrüsenkarzinome werden mit einer Lebenszeitinzidenz von 1–2 % angegeben, mehrheitlich handelt es sich hierbei um papilläre Karzinome. Die Mehrheit der betroffenen Patienten sind Frauen zwischen dem Ende der zweiten und der ersten Hälfte der dritten Lebensdekade. Aus diesem Grund wird in der deutschen S3-Leitlinie eine jährliche Sonographie der Schilddrüse bei Patientinnen ab den 15. Lebensjahr empfohlen.
Desmoide
Das Auftreten intraabdomineller Desmoide ist eindeutig mit der FAP vergesellschaftet und tritt in ca. 10–30 % der Patienten auf [5, 6]. Die Inzidenz FAP-assoziierter Desmoide ist in der zweiten und dritten Lebensdekade am höchsten [6]; meist treten sie innerhalb von 5 Jahren nach einer Kolektomie auf [2]. Falls eine familiäre Häufung von Desmoiden bereits bekannt ist, sollte ggf. innerhalb von 3 Jahren nach Kolektomie eine Abdomen-CT oder -MRT durchgeführt werden [2]. Umgekehrt sollte bei Erstauftreten eines Desmoids ohne weitere Vorgeschichte eine FAP bzw. attenuierte FAP (AFAP) ausgeschlossen werden, am einfachsten durch Nachweis einer β‑Catenin-Mutation im Desmoid. Dies schliesst eine gleichzeitige APC-Mutation in der Keimbahn aus.
Kongenitalen Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)
Diese Hypertrophie tritt in ca. 75 % der PatientInnen mit FAP auf und hat bei Auftreten von > 3 CHRPE in einem Auge oder beidseitigem Auftreten eine hohe Aussagekraft für das Vorliegen einer FAP; allerdings hat der Befund aufgrund der besser verfügbaren genetischen Testung an Relevanz verloren.
Nichtmaligne extraintestinale Manifestationen der FAP
Das Gardner-Syndrom ist eine historische Beschreibung einer phänotypischen Variante der FAP und wird hier daher nicht getrennt behandelt.
Von der attenuierten Form der FAP gibt es bis heute keinen Konsensus der klinischen Diagnose. Bei einer Anzahl von 10–100 Adenomen sollte die Verdachtsdiagnose gestellt werden [1‐3].
Die Diagnosestellung erfolgt ebenso über den Nachweis der APC-Mutation. Die AFAP gilt häufig als mildere Form der FAP mit verminderter klinischer Symptomatik mit geringerem und späterem Polypenaufkommen. Tatsächlich ist aber das Lebenszeitrisiko für die Ausbildung eines kolorektalen Karzinoms ebenfalls sehr hoch, allerdings treten diese ca. 10–15 Jahre später als bei der FAP auf.
Anders als bei der FAP sind bei der AFAP die Adenome häufig im rechten Hemikolon zu finden.
Surveillance
Weniger als 20 Polypen gelten als geringe Adenombelastung, die endoskopisch (laut NCCN-Leitlinien alle 1–2 Jahre) und durch Polypektomie kontrolliert werden kann. Weitere Voraussetzungen für eine rein endoskopische Kontrolle sind Adenome von < 1 cm Durchmesser und eine gut differenzierte Histologie. Wenn einer dieser Faktoren nicht mehr zutrifft oder die Koloskopie technisch schwierig und die Kontrolle dadurch unsicher ist, sollte die Indikation zur chirurgischen Therapie gestellt werden.
Wird in der familiären Abklärung der AFAP bei einem Individuum der genetische Nachweis der APC-Mutation erbracht, aber ohne koloskopischen Nachweis von Adenomen, ist die Surveillance-Koloskopie dennoch alle 2 Jahre durchzuführen. Falls dann weiterhin mehrfache Untersuchungen keine Adenome zeigen, kann das Intervall ggf. verlängert werden.
Operationsausmass
Bei der AFAP ist häufig eine Kolektomie mit Ileorektostomie (Abb. 2) onkologisch ausreichend. Die funktionellen Ergebnisse sind dadurch ungleich besser als bei einer Rektumentfernung wie bei einer Proktokolektomie. Die endoskopische Kontrolle des Rektums muss allerdings abhängig von der Polypenlast postoperativ lebenslänglich alle 6–12 Monate durchgeführt werden. Bei hoher präoperativer Polypenlast im Rektum oder bei Auftreten von Polypen nach Ileorektostomie, die endoskopisch nicht sicher kontrollierbar sind, sollte eine Proktokolektomie bzw. Restproktektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouch durchgeführt werden.
Extrakolische Befunde
Das Risiko weiterer Befunde und die Surveillance-Empfehlungen anderer Organe unterscheiden sich nicht von denjenigen bei FAP (s. Abb. 1).
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
Bei der MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP) handelt es sich anders als bei den beiden vorher genannten Polyposiserkrankungen um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung; sie kommt erst durch eine biallelisch vorliegende Keimbahnmutation zur phänotypischen, also klinischen Ausprägung. Die Familienanamnese ist demnach in den allermeisten Fällen blande. Bei klinisch milder Polyposis, insbesondere bei Ähnlichkeit mit einer AFAP, muss an diese Erkrankung gedacht werden; bei ca. 15–20 % der APC-mutationsnegativen kolorektalen Adenomatosen liegt schliesslich eine MAP vor [1‐3, 7].
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Das Lebenszeitrisiko zur Ausbildung eines kolorektalen Karzinoms ist auch bei dieser Erkrankung hoch und wird mit ca. 70–80 % beziffert [1‐3, 8], das Auftreten ist später im Alter zwischen 45–60 Jahren.
Surveillance
Wie bei der AFAP muss bei der MAP eine komplette Koloskopie zur Vorsorge erfolgen, da Karzinome in über 50 % der Fälle im rechtsseitigen Kolon auftreten. Kolorektale Karzinome bei MAP-Patienten vor der dritten Lebensdekade sind eine Rarität. Asymptomatische biallelische Mutationsträger, die aufgrund ihrer Familiengeschichte bereits früh diagnostiziert wurden, sollten alle 1–2 Jahre koloskopiert werden. Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt den Beginn ab dem 18. bis 20. Lebensjahr, die aktuelle NCCN-Leitlinie fast 10 Jahre später (25–30 Jahre).
Tatsächlich werden die meisten Patienten aber erst später diagnostiziert, sodass zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits über 50 % der PatientInnen ein kolorektales Karzinom aufweisen [9].
Bei der MAP variiert der klinische und histopathologische Befund der Polyposis interindividuell stark. So haben die meisten Patienten < 100 Adenome, einige wenige können aber auch bis zu 1000 Adenome aufweisen.
Für die Kinder eines/einer Patienten/in mit nachgewiesener MAP ist das Erkrankungsrisiko äusserst gering, die Weitergabe einer der beiden (autosomal-rezessiven) Mutationen an sie aber sicher. Die Vorsorgeuntersuchungen bei allen heterozygoten Anlageträgern erfolgt in den gleichen Intervallen wie bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit sporadischem kolorektalen Karzinom.
Operationsausmass
Das Operationsausmass ist individuell vom klinischen Bild abzuleiten. Die Entscheidung bezüglich Proktokolektomie vs. totale Kolektomie (Abb. 2 und 3) muss anhand des Rektumbefalls in Absprache mit dem Patienten/der Patientin getroffen werden [1]. Wird eine rektumerhaltende Kolektomie durchgeführt, sollte anschliessend alle 6–12 Monate eine Sigmoidoskopie durchgeführt werden.
Extrakolische Befunde
Die endoskopische Überwachung sollte bei MAP ab dem 30. bis 35. Lebensjahr beginnen. Die Surveillance-Empfehlungen des oberen GI-Trakts unterscheidet sich nicht von der bei FAP. Zu berücksichtigen ist, dass trotz seltenerer Duodenalpolyposis als bei der FAP doch bis zu 5 % der Patienten ein Duodenalkarzinom entwickeln, auch ohne vorgängig detektierte Duodenalpolyposis.
Andere extraintestinale Malignome treten häufiger als in der Normalbevölkerung auf, allerdings haben die Inzidenzen keine Ähnlichkeit zur FAP, z. B. treten keine Desmoide auf.
Nichtadenomatöse Polyposissyndrome
Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)
Das PJS ist eine seltene Erkrankung. Es wird autosomal-dominant vererbt und ist vor allem gekennzeichnet durch hamartomatöse Polypen des GI-Trakts und mukokutane Melaninpigmentierungen. Die Pigmentierungen treten insbesondere bukkal auf, verblassen aber im Verlauf des Lebens [10].
Die klinische Verdachtsdiagnose soll gestellt werden, wenn mindestens 2 der folgenden Faktoren auftreten [11]:
mindestens 2 (hamartomatöse) Peutz-Jeghers-Polypen im GI-Trakt;
mukokutane Hyperpigmentierung des Mundraums, der Lippen, Nase, Augen, Genitalien oder Finger;
familiäre Vorgeschichte von Peutz-Jeghers-Syndrom.
Daraus wird ersichtlich, dass hamartomatöse Polypen alleine (insbesondere bei singulärem Auftreten) für die Verdachtsdiagnose eines Peutz-Jeghers-Syndroms nicht ausreichen. Bei Patienten, die die klinisch-diagnostischen Kriterien erfüllen, gelingt der Mutationsnachweis aber in über 90 % [12].
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Beim PJS muss von einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen im gastrointestinalen Bereich (insbesondere Dünndarm und kolorektal), aber vor allem auch in Mamma und Pankreas sowie in weiteren Organsystemen ausgegangen werden. Kumulativ wird von einem Lebenszeitrisiko von 85–90 % für ein Malignom ausgegangen, das Risiko steigt insbesondere nach dem 50. Lebensjahr stark an [13]. Patienten mit PJS haben häufig schon im Kindesalter Polypeninvaginationen bzw. eine Intussuszeption des Dünndarms erlitten und nicht selten auch schon im Kindesalter eine Laparotomie erlebt.
Surveillance
Es gibt unterschiedliche Protokolle, die Endoskopien in einem Intervall zwischen 1–3 Jahren empfehlen [2, 3]. Tatsächlich ist die endoskopische Kontrolle des Dünndarms mit Polypektomie bei > 1 cm eine technische Herausforderung, kann aber das Risiko von Notfalloperationen deutlich senken [14]. Eine jährliche Vorsorgeuntersuchung der Brust (MRT) sollte ab dem 25. Lebensjahr erfolgen, ebenso des Pankreas (MRT-MRCP[Magnetic resonance cholangiopancreatography]). Prophylaktische Operationen werden nicht empfohlen. Bei Auftreten eines Malignoms soll nach dem jeweiligen onkologischen Standard vorgegangen werden.
Non-Polyposis-Syndrome
HNPCC
Das hereditäre „non-polyposis colorectal cancer syndrome“ (HNPCC) ist die bislang häufigste bekannte monogenetische Erkrankung (1:350 bis 1:500). Zudem ist es die häufigste Ursache hereditärer Tumorerkrankungen. Es wird davon ausgegangen, dass in der Schweiz ca. 16.000 Mutationsträger leben. Dennoch wird das Syndrom nach wie vor in seiner Häufigkeit stark unterschätzt [2].
Anders als bei Polyposissyndromen (insbesondere FAP) fehlt bei der HNPCC ein auffälliger Phänotyp, der eine klinische Verdachtsdiagnose nahelegen würde. Aus diesem Grund wurden mit den Amsterdam-Kriterien familiäre Umgebungskriterien (wie z. B. Anzahl und Verwandtschaftsgrad von mit HNPCC-assoziierten Karzinomen betroffener Familienmitglieder) formuliert, anhand derer sich indirekt eine Verdachtsdiagnose formulieren lässt. Die Bethesda-Kriterien versuchen ebenfalls eine Operationalisierung des Krankheitsbilds, d. h., dieses messbar zu machen, beziehen sich dabei aber auf die betroffene Person bzw. kleinere Familien und werden so einer sich im Lauf der Zeit verändernden Familiengrösse gerecht [2].
Werden die Amsterdam- oder die Bethesda-Kriterien erfüllt, soll zumindest eine genetische Beratung erfolgen; bei Vorhandensein eines Tumors soll daraus eine Analyse der sog. Mismatch-repair-Proteine erfolgen, zunächst immunhistochemisch und dann ggf. weiterführend molekularpathologisch.
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Zu beachten ist, dass andererseits eine unauffällige Familienanamnese kein Argument gegen eine HNPCC ist [2]. In den aktuellen NCCN-Leitlinien wird daher die immunhistochemische Analyse der Mismatch-repair-Proteine bzw. deren Ausfall für alle kolorektalen Karzinome unabhängig vom Alter der Patienten empfohlen [1].
Die Mismatch-repair-Proteine (MMR) werden hier nur kurz thematisiert. Da sie aber bei hereditären und auch sporadischen kolorektalen Karzinomen vorkommen und prognostisch bedeutsam sind, sollen sie nicht ausgelassen werden.
Mismatch-repair-Proteine (MMR)
Die Mismatch-Reparatur ist der Vorgang von der Erkennung und Fehlerbehebung bei drohenden Fehlpaarungen in der DNA. Diese Reparatur erfolgt durch die Mismatch-repair-Proteine, die wie alle Proteine durch spezifische DNA-Abschnitte kodiert werden. Liegt in einem der Gene, die für diese Reparaturproteine kodieren, eine Mutation vor, kommt es quasi zu einem Fehler in der Fehlerbehebung, was sich in einer Längenvariation der (besonders fehleranfälligen) Mikrosatelliten-DNA zeigt. Diese Längenveränderungen werden als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet. Die Mikrosatelliteninstabilität ist also nicht Ursache, sondern Folge eines Defekts. Die Folge ist eine gesteigerte Immunogenität des Tumors, was wiederum eine verstärkte Immunreaktion des Körpers zur Folge hat.
Diese Immunogenität macht sich übrigens die neue Therapie der Checkpointinhibitoren zunutze, die eine normalerweise gewünschte Hemmung der Immunantwort hemmt und dadurch die mikrosatelliteninstabilen Tumoren einer ungehemmten Immunabwehr freigibt.
Eine MSI kann in sporadischen wie hereditären kolorektalen Karzinomen vorkommen. Insgesamt weisen ca. 15 % der Karzinome eine MSI auf, ca. 12 % davon sind sporadisch und ca. 3–4 % der Karzinome hereditär. Dabei ist es bedeutsam, dass kolorektale Karzinome mit MSI in jedem Stadium im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen eine deutlich bessere Prognose und ein reduziertes Lokalrezidivrisiko aufweisen – unabhängig, ob es sich um ein sporadisches oder hereditäres Karzinom handelt.
Extrakolische Befunde
Träger einer Keimbahnmutation eines MMR-Gens haben ein Lebenszeitrisiko von 80–90 % für ein Karzinom, wobei die kolorektalen Karzinome den grössten Anteil mit einem kumulativen Lebenszeitrisiko von 60–70 % einnehmen [4]. Endometriumkarzinome machen die zweithäufigste Karzinomart aus, das Lebenszeitrisiko beträgt 40–60 %, Ovarialkarzinome folgen mit ca. 10–15 % Lebenszeitrisiko. Ebenfalls deutlich erhöht ist das Risiko für Magen‑, Dünndarm- und Urothelkarzinome. Urothelkarzinome treten dabei vor allem als Zweit- und/oder Drittkarzinome auf. Durch eine verbesserte Betreuung und dadurch bedingte Prognose der einzelnen PatientInnen hat sich insgesamt das Auftreten von Zweit,- Dritt- oder gar Viertkarzinomen erhöht und es ist in Zukunft mit einer weiteren Zunahme zu rechnen.
Zwar gibt es zunehmend Daten, die zeigen, dass sich die Risiken für die einzelnen Karzinomentitäten abhängig vom Gen und Geschlecht unterscheiden, dennoch liegen noch nicht ausreichend Daten vor, dass Vorsorge und therapeutische Massnahmen bereits daran anzupassen sind. Umso wichtiger ist aber bei diesen Patienten, sie zumindest einmalig an einem Zentrum für hereditäre Erkrankungen zur Erfassung anzubinden.
Surveillance
HNPCC-Anlageträger sollten ab dem 25. Lebensjahr jährlich koloskopiert werden. Daten aus Finnland und den Niederlanden zeigen zwar, dass vermutlich auch ein etwas längeres Intervall vertretbar wäre, aber hierzulande bleibt die Empfehlung vorerst bei jährlich [2, 15, 16]. Bei weiblichen Anlageträgern sollte zudem ab dem 25. Lebensjahr wegen des Risikos von Endometriumkarzinomen jährlich ein transvaginaler Ultraschall und ab dem 35. Lebensjahr zusätzlich jährlich eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden. Zudem sollte ab dem 40. Lebensjahr bzw. bei familiärer Vorgeschichte 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie eine prophylaktische Hysterektomie angesprochen werden, ggf. in Kombination mit einer Ovarektomie. Hier wäre es sicherlich interessant, das spezifische genabhängige Risiko zu kennen, aber diese Daten sind noch nicht vorliegend.
Eine obere Endoskopie sollte ab dem 35. Lebensjahr durchgeführt werden, wobei die Leitlinien hier keine Empfehlung zu einem Intervall abgeben [1, 2].
Medikamentöse Prophylaxe
Eine medikamentöse Prophylaxe mit Azetylsalizylsäure wird zunehmend diskutiert. In einer Langzeitstudie zeigt sich nach 2 Jahren Einnahme von 600 mg Azetylsalizylsäure täglich (nach Ausschluss von H. pylori) ein Langzeiterfolg mit reduziertem Krebsrisiko über 20 Jahre [17]. Die NCCN-Leitlinien empfehlen, Patienten über diese Studie zu informieren [1]. Ob tatsächlich 600 mg notwendig sind oder auch geringere Dosen ausreichen (wie Observationsdaten aus der Allgemeinbevölkerung nahelegen), wird derzeit in einer Nachfolgestudie abgeklärt, deren Daten aber erst in mehreren Jahren zu erwarten sind. Die europäische Gesellschaft für Koloproktologie (ESCP) und die europäische Gesellschaft für hereditäre Tumoren (EHTG) empfehlen für HNPCC-Patienten die tägliche Einnahme von 100 mg Azetylsalizylsäure [16], die neu erschienene Leitlinie der British Society of Gastroenterology empfiehlt 150 mg Azetylsalizylsäure täglich, bei einem BMI über 25 kg/m2 sogar 300 mg täglich [18]. Auf jeden Fall sollte (vor Beginn der Medikation) der Ausschluss bzw. die Eradikation einer H. pylori-Besiedelung erfolgen [18].
Operationsausmass
Das Operationsausmass folgt bei HNPCC-assoziierten kolorektalen Karzinomen onkologischen Kriterien wie bei sporadischen Karzinomen (Abb. 4 und 5). Es gibt keine Indikation zur Erweiterung im Sinne einer Kolektomie oder gar Proktokolektomie.
Abb. 4
Hemikolektomie rechts
Abb. 5
Hemikolektomie links
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Postoperativ sind zusätzlich zur Nachsorge die Surveillance-Untersuchungen wie vor der Operation weiterzuführen (s. Abb. 1).
Fazit für die Praxis
Hereditäre Tumorerkrankungen betreffen ca. 5 % aller Patienten mit einem kolorektalen Karzinom – wahrscheinlich werden sie aber in ihrer Häufigkeit unterschätzt. Aufgrund der Gefahr metachroner Tumoren und der Erkrankung von Familienmitgliedern sind sie von grosser Relevanz für alle Betroffenen. Durch rechtzeitige Erkennung können bei betroffenen Patienten krankheitsadaptierte Behandlungen gewählt und bei Verwandten frühzeitig Surveillance-Untersuchungen zur frühzeitigen Erkennung oder gar Verhinderung von gastrointestinalen Karzinomen und weiterer assoziierter Tumoren durchgeführt werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
K. Horisberger und M. Turina geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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