Orale Kombination aus BTK- und BCL-2-Inhibitor für ältere oder komorbide Patienten vorteilhaft

Ältere oder vorerkrankte Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bzw. mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) lebten unter dem oralen Erstlinientherapieregime mit dem oralen BTK-Inhibitor Ibrutinib und dem oralen BCL-2-Inhibitor Venetoclax länger progressionsfrei als unter Standardimmunchemotherapie. Die am EHA Virtual präsentierte GLOW-Studie zeigt, dass eine Kombinationstherapie von Ibrutinib und Venetoclax als rein orale Behandlung in Fixdauer bei erwachsenen, unbehandeltem CLL-Patienten einen PFS-Benefit bringt. Ibrutinib ist bereits eine etablierte Standardtherapie in der Erstlinie bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) bzw. dem kleinlymphatischen Lymphom (small lymphocytic lymphoma, SLL). Die Hoffnung ist nun, so Prof. Arnon Kater, Amsterdam Medical Center, University of Amsterdam, Niederlande, dass die Wirkmechanismen des BTK-Inhibitors sich mit dem des BCL-2-Inhibitors Venetoclax effektiv ergänzen lassen. Ibrutinib mobilisiert CLL-Zellen aus den Lymphknoten, hemmt die Tumorzellproliferation und sensibilisiert die Zellen für eine BCL-2-Inhibition mit Venetoclax, das daraufhin die zirkulierenden Krebszellen angreift. In der randomisierten Phase-III-Studie GLOW wurde nun erstmals die rein orale Fixdosis-Kombinationstherapie von Ibrutinib und Venetoclax (I+V) mit der Chemotherapie Chlorambucil plus der Immuntherapie mit Obinutuzumab bei 211 älteren bzw. komorbiden CLL-/SLL-Patienten (ohne 17p-Alteration) verglichen. Studiendesign und Methodik Die Patienten (≥65 Jahre) oder jüngere mit Komorbiditäten wurden randomisiert auf entweder drei Zyklen Ibrutinib 420mg/Tag und nachfolgend zwölf Zyklen I+V 400mg/Tag oder auf sechs Zyklen Standardimmunchemotherapie, bestehend aus Chlorambucil und Obinutuzumab (C+O). Patienten mit del(17p) oder TP53-Mutationen waren aus der Studie ausgeschlossen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), erhoben durch ein unabhängiges Review Komittee (independent review committee, IRC). Sekundäre Endpunkte umfassten die nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (undetectable minimal residual disease, uMRD) im Knochenmark, detektiert mittels NGS (cut-off 10 –4) und die Rate an Komplettremissionen (CR). Die Patienten waren im Median 27,7 Monate nachbeobachtet worden. Ergebnisse GLOW ist die erste Phase-III-Studie mit einem einmal täglich oralen Regime und festgelegter Dauer, in der I+V eine signifikante Verbesserung PFS im Vergleich zu C+O in der Erstlinientherapie von CLL/SLL für alle Subgruppen gezeigt hat. I+V reduzierte das Risiko für Progression oder Tod um 78% (HR: 0,216; 95%-KI 0,131–0,357; p<0,0001). Das mediane PFS für I+V war noch nicht erreicht, für die Standardtherapie betrug es 21 Monate. Auch was die sekundären Endpunkte anbelangt, so wurden diese erreicht. Die MRD-Raten, die drei Monate nach Therapieende mittels NGS erhoben wurden, waren sowohl im Blut (55% vs. 39%) als auch im Knochenmark (52% vs. 17%) signifikant verbessert, ebenso die CR-Rate mit 38,7% vs. 11,4%. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥3 waren Neutropenie, Diarrhö und Bluthochdruck unter der Kombination I+V. Fazit Die Daten der GLOW-Studie bestätigen den Synergismus von Ibrutinib und Venetoclax für ältere bzw. komorbide CLL-/SLL-Patienten. Auch für fitte, jüngere Patienten scheint die Kombination von Vorteil zu sein, wie die Daten der Phase-II-Studie CAPTIVATE vermuten lassen, die ebenfalls am EHA Virtual präsentiert wurden (Allan JN et al. EHA. 2021; Abstr. S147). Referenz: Kater A et al.: Fixed-duration ibrutinib and venetoclax (I+V) versus chlorambucil plus obinutuzumab (CLB+O) for first-line (1L) chronic lymphocytic leukemia (CLL): primary analysis of the phase 3 GLOW study. EHA Virtual 2021, Abstr. LB1902 Quelle: www.springermedizin.de

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