PROfound-Studie: Überlebensverlängerung durch Olaparib bei mCRPC mit BRCA-Mutation

Männer mit rezidiviertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) sowie einer Mutation in den Genen BRCA1, BRCA2 oder ATM überleben unter einer Behandlung mit Olaparib signifikant länger als unter der Therapie mit Prednison plus Enzalutamid oder plus Abirateron, wie die am ESMO präsentierten finalen Überlebensdaten der PROfound-Studie zeigten. In die randomisierte, offenen PROfound-Studie waren Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs eingeschlossen worden. Die Patienten in Kohorte A (245 Patienten )wiesen mindestens eine Veränderung in den Genen BRCA1, BRCA2 oder ATM auf. Bei den 142 Patienten der Kohorte B war mindestens eines von zwölf DDR-Genen verändert. Die Patienten beider Kohorten erhielten randomisiert entweder Olaparib (300mg zweimal täglich) oder in der Vergleichsgruppe Prednison plus Enzalutamid (160mg einmal täglich) oder plus Abirateron (1.000mg einmal täglich). Die Ergebnisse zu progressionsfreiem Überleben und Ansprechraten waren bereits am ESMO 2019 präsentiert worden. Olaparib hatte das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verlängert und die Ansprechrate verbessert. Umso gespannter erwartete man nun die Daten zum Gesamtüberleben, einem der wesentlichsten sekundären Endpunkte der Studie: In Kohorte A wurde in der Olaparib-Gruppe ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben von 19,1 Monaten beobachtet, in der Kontrollgruppe betrug die mediane Überlebenszeit 14,7 Monate (HR: 0,69; p=0,02). In Kohorte B überlebten die Olaparib-Patienten im Median 14,1 Monate, die Patienten der Vergleichsgruppe 11,5 Monate (nicht signifikant). In der Gesamtstudienpopulation fiel das mediane Gesamtüberleben mit 17,3 Monaten unter Olaparib länger aus als mit 14,0 Monaten unter der Hormontherapie. Insgesamt wechselten 86 von 131 Patienten (66%) der Kontrollgruppe in die Olaparib-Gruppe, in Kohorte A wechselten 56 von 83 Patienten (67%). Eine Sensitivitätsanalyse, die den Wechsel zu Olaparib berücksichtigte, ergab in Kohorte A eine HR von 0,42, in Kohorte B von 0,83 und in der Gesamtgruppe von 0,55. Fazit In der PROfound-Studie war das Mortalitätsrisiko unter dem PARP-Inhibitor Olaparib um 31% geringer als in der Kontrollgruppe. Die Studie wies allerdings ein substanziellen Cross-over von der Kontroll- zur Verumgruppe auf, was Kritiker der Studie als schwierig für die Interpretation der Daten einstufen. Zudem kommt einschränkend hinzu, dass die Kontrollgruppe in der Studie mit Androgenrezeptor-Inhibitoren behandelt worden war, obwohl die Patienten zuvor unter dieser Therapie progredient gewesen waren. In der Diskussion der Studie wurde gefordert, im Kontrollarm weiterer Studien den jeweiligen Therapiestandard einzusetzen. PROFound ist dennoch die erste randomisierte Studie, in der eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei einem molekular definierten Prostatakarzinom nachgewiesen werden konnte. Die Daten legten zudem Überlegungen zur Implementierung von Gentests in der klinischen Praxis nahe. Quelle: De Bono JS et al.: Final overall (OS) analysis of PROfound: Olaparib vs. physician´s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations. ESMO virtual 2020, Abstr. 610O

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