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Rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis (RA), Spondyloarthritis (SpA) und systemischer Lupus erythematodes (SLE) sind durch eine gestörte Immunregulation und persistierende Entzündungsprozesse gekennzeichnet, die eine fortschreitende Gewebeschädigung verursachen. Die Pathogenese dieser Erkrankungen ist multifaktoriell und resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel genetischer Prädispositionen, umweltbedingter Einflüsse und immunologischer Dysregulationen. Zunehmende Evidenz weist auf die zentrale Bedeutung der intestinalen Mikrobiota und der Darmbarriere in der Krankheitsentstehung hin. Vor diesem Hintergrund rückt die Modulation der intestinalen Mikrobiota als potenzieller therapeutischer Ansatz verstärkt in den Fokus. Ernährungstherapeutische Strategien, insbesondere eine ballaststoffreiche Ernährung, könnten durch die Förderung kommensaler Bakterien sowie die gesteigerte Produktion kurzkettiger Fettsäuren (SCFAs) eine immunmodulatorische Wirkung entfalten. SCFAs, insbesondere Butyrat, stabilisieren die Integrität der Darmbarriere und wirken entzündungshemmend, indem sie regulatorische T‑Zellen (Tregs) induzieren und proinflammatorische Immunantworten dämpfen. Die gezielte Beeinflussung des Mikrobioms durch ernährungsmedizinische Interventionen ist deshalb eine vielversprechende Ergänzung zu etablierten Therapiekonzepten für rheumatische Erkrankungen.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Rheumatische Erkrankungen stellen eine heterogene Gruppe systemischer Autoimmunerkrankungen dar, die durch eine Fehlregulation des Immunsystems gekennzeichnet sind und verschiedene Organsysteme betreffen können [1]. Diese Erkrankungen sind mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität und einer erhöhten Morbidität assoziiert [1]. Zu den häufigsten Krankheitsbildern gehören die rheumatoide Arthritis (RA), die Spondyloarthritis (SpA) und der systemische Lupus erythematodes (SLE), die mit einer signifikanten Einschränkung der Lebensqualität und einer erhöhten Morbidität einhergehen [1]. Die Ätiologie dieser Erkrankungen ist multifaktoriell und umfasst sowohl genetische Prädispositionen als auch Umweltfaktoren, wobei die genauen pathogenetischen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind [2].
Ein zunehmend beachteter Faktor in der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen ist das humane Mikrobiom, insbesondere das intestinale Mikrobiom, welches das größte der humanen Mikrobiome darstellt [3‐5]. Es ist eine komplexe Gemeinschaft von Mikroorganismen, die in enger Wechselwirkung mit dem Immunsystem steht und eine zentrale Rolle bei der Immunregulation spielt [3‐5]. Das intestinale Mikrobiom umfasst etwa 3,8 × 1013 Bakterienzellen und trägt mit 70–80 % zur funktionellen Integrität des Immunsystems bei [6, 7]. Es enthält zudem 70–80 % der Immunzellen des Körpers und trägt somit maßgeblich zur Funktion des Immunsystems bei [7].
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Rheumatische Erkrankungen gehen mit verminderter Lebensqualität und erhöhter Morbidität einher
Studien haben gezeigt, dass kommensale Bakterien wie Bacteroides fragilis über die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) die Immunantwort modulieren und entzündungshemmende Foxp3⁺-regulatorische T‑Zellen (Tregs) induzieren, die eine Schlüsselrolle im Schutz vor überschießenden Immunreaktionen spielen [8‐10].
Das intestinale Mikrobiom trägt mit 70–80 % zur funktionellen Integrität des Immunsystems bei
Ein weiterer wichtiger Mechanismus der Mikrobiota-Immun-Interaktionen ist die Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) wie Butyrat, Acetat und Propionat, die nicht nur als Energiequelle für Enterozyten dienen, sondern auch entzündungsmodulierend wirken [10]. SCFAs binden an G‑Protein-gekoppelte Rezeptoren und hemmen Histon-Deacetylasen, wodurch sie entzündungsfördernde Prozesse dämpfen und die Differenzierung regulatorischer T‑Zellen (Tregs) fördern [11]. Butyrat trägt zudem zur Stabilisierung des Darmepithels bei und unterstützt somit die intestinale Barrierefunktion [12].
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Die Integrität der intestinalen Barriere ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Darmhomöostase. Eine erhöhte Permeabilität der Darmbarriere kann durch Umweltfaktoren wie Medikamente, westliche Ernährungsgewohnheiten oder gastrointestinale Infektionen verursacht werden [13, 14]. Eine ballaststoffarme Ernährung, die mit einer Reduktion von SCFAs assoziiert ist, kann die Barrierefunktion des Darms beeinträchtigen und entzündungsfördernde Prozesse verstärken [14]. Neben Umweltfaktoren können auch spezifische, sogenannte Pathobionten, in einem suszeptiblen Wirt krankheitsfördernde kommensale Bakterien, die Permeabilität des Darms beeinflussen, indem sie an Zelladhäsionsmoleküle binden und so die epithelialen Verbindungen destabilisieren (Abb. 1; [14]).
Abb. 1
Einflussfaktoren auf die bakterielle Translokation und extraintestinale Autoimmunerkrankungen (mod. nach [14]). MHC Haupthistokompatibilitätskomplex (engl. „major histocompatibility complex“); NSAR nichtsteroidale Antirheumatika (engl. „non-steroidal anti-inflammatory drugs“); PPI Protonenpumpenhemmer (engl. „proton pump inhibitors“)
Ballaststoffarme Ernährung kann die Darmbarriere beeinträchtigen und Entzündungen fördern
Sowohl humane Assoziationsstudien wie auch tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass eine gestörte Mikrobiomzusammensetzung und eine erhöhte Darmpermeabilität bei Patientinnen und Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wie RA, SpA und SLE mit der Aktivierung entzündlicher Immunantworten assoziiert sind [3‐5, 15]. Insbesondere wurden spezifische mikrobielle Dysbiosen identifiziert, die in Verbindung mit einer gesteigerten Interaktion zwischen Mikrobiom und Immunsystem eine Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung von Entzündungsprozessen spielen [4].
Dieser Übersichtsartikel fasst den aktuellen Stand der Forschung zur Rolle des Mikrobioms und der Ernährung in der Pathogenese von RA, SpA und SLE zusammen und erörtert potenzielle ernährungstherapeutische Ansätze, die zur gezielten Modulation des Mikrobioms und damit zur Verbesserung der klinischen Behandlung dieser Erkrankungen beitragen könnten (Abb. 2).
Abb. 2
Beispiele von veränderten Taxa im Darmmikrobiom rheumatischer Erkrankungen. Darmbarriere (schwarzer Pfeil illustriert den Schweregrad der Darmbarrierestörung), intestinale Mikrobiomveränderungen und Ernährungsinterventionen (grüner Pfeil: protektiv; roter Pfeil: prädisponierend) – Auswirkungen auf das Immunsystem bei Rheuma (exemplarisch).E.coliEscherichia coli; K.pneumoniaeKlebsiella pneumoniae; P.copriPrevotella copri (auch Segatella copri seit 2023 genannt); B.adolescentisBifidobacterium adolescentis; E.gallinarumEnterococcus gallinarum; R.gravusRuminococcus gravus; L.reuteriLimosilactobacillus reuteri; A. massiliensisAkkermansia massiliensis; Typ-I-IFN Typ-I-Interferon; IL Interleukin; Treg regulatorische T‑Zellen; Th17 T-Helferzelle 17 (IL-17-produzierende T‑Helferezelle); TNF‑α Tumornekrosefaktor‑α; Tfh T-Follikuläre Helferzelle; Ro60 Ro (Ribonukleoprotein) 60 kDa Protein; β2-GPI β2-Glykoprotein I; dsDNA Doppelstrang-DNA; MACs microbiota-accessible carbohydrates
Spondyloarthritiden (SpA) sind eine Gruppe von chronisch entzündlichen rheumatischen Erkrankungen, die vorwiegend das Achsenskelett betreffen und mit genetischen Faktoren, insbesondere dem HLA-B27-Allel, assoziiert sind. Zu den häufigsten Formen zählen die ankylosierende Spondylarthritis (AS), Psoriasisarthritis, reaktive Arthritis sowie die Spondylarthritis im Zusammenhang mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, auch enteropathische Spondylarthritis genannt [16]. Diese Erkrankungen teilen sich klinische, radiologische und genetische Merkmale und sollten als ein Spektrum und nicht als separate Entitäten betrachtet werden [16]. In Deutschland sind etwa 690.000 bis 970.000 Menschen betroffen [17]. Die Entstehung von SpA wird durch ein Zusammenspiel von genetischer Prädisposition, mechanischem Stress, einer Barrierestörung der Darmschleimhaut oder der Haut und Umweltfaktoren vermutet [18‐21].
Ein Anstieg der Zonulin-Konzentration wird mit erhöhter Durchlässigkeit der Darmbarriere assoziiert
Dabei könnte die Translokation von Bakterien, deren bakteriellen Bestandteilen und Zonulin aus dem Darm in den Blutkreislauf bei genetisch anfälligen Individuen das Immunsystem aktivieren und Entzündungen im Achsenskelett verursachen, was aber auch unabhängig von Mikrobiota entstehen kann [21, 22]. Das Protein Zonulin spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der intestinalen Permeabilität, indem es die Zonula occludens oder Tight Junctions (TJ) zwischen den epithelialen Darmzellen beeinflusst [23]. Durch die Bindung an spezifische Rezeptoren, insbesondere den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor, wird eine Reorganisation des intrazellulären Aktin-Zytoskeletts ausgelöst [23, 24]. Diese strukturellen Veränderungen verändern die Konformation der Tight Junctions und bewirken deren Öffnung [23, 24]. Ein Anstieg der Zonulin-Konzentration wird daher mit einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmbarriere assoziiert [23]. Klinische Studien zeigen, dass über 50 % der Patientinnen und Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) mikroskopische Darmentzündungen aufweisen, was die Rolle der Darmmikrobiota in der Pathogenese unterstützt [25‐27].
Studien zeigen, dass Patientinnen und Patienten mit SpA eine veränderte intestinale Mikrobiota im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen aufweisen [21, 26]. Ein systematisches Review mit 28 Studien (1139 Patientinnen und Patienten mit SpA, 836 Kontrollen) identifizierte eine unspezifische intestinale Dysbiose mit erhöhter Abundanz von Dialister, Clostridium bolteae und Enterobacteriaceae sowie reduzierter von Bacteroidales, Bacteroidetes und Akkermansia [26]. Akkermansia muciniphila stärkt die Darmbarriere, während Bacteroidales und Bacteroidetes (auch Bacteroidota in der neueren Nomenklatur genannt) über SCFAs entzündungshemmend wirken. Die verminderte Anzahl dieser Bakterien könnte, zusammen mit einer geschwächten Darmbarriere, zu einer verstärkten Expression von IL-23 und IL-17 sowie einer Aktivierung der inflammatorischen Kaskade bei SpA beitragen [26].
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Eine subklinische Entzündung des Darms wurde bereits in den 1980ern bei Patientinnen und Patienten mit ankylosierender Spondylarthritis beschrieben [28]. AS ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule, die mit dem genetischen Marker HLA-B27 assoziiert ist [29]. Es konnte in der älteren Literatur gezeigt werden, dass Patientinnen und Patienten mit AS erhöhte Antikörper gegen bestimmte Serotypen von Klebsiella pneumoniae aufweisen [30]. Erhöhte Antikörper gegen Klebsiella pneumoniae und eine erhöhte Abundanz dieses Bakteriums im Darm deuten darauf hin, dass Klebsiella pneumoniae eine Rolle als Triggerfaktor in der Pathogenese von AS haben kann [31].
Als Hypothese wird vermutet, dass HLA-B27 strukturelle Ähnlichkeiten mit Klebsiella-pneumoniae-Antigenen aufweist, was zu einer Kreuzreaktion des Immunsystems führen könnte [31]. Auch die Bindung von HLA-B27 an bakterielle Toxine und die molekulare Mimikry mit Kollagenen könnten Immunantworten auslösen, die die Krankheitsaktivität fördern [31]. Im Gegensatz dazu wird die frühere Hypothese, dass eine Fehlfaltung von HLA-B27 eine Inflammasom-vermittelte Immunaktivierung induziert, durch aktuelle Daten nicht hinreichend gestützt [32].
Auch die Ernährung kann eine wichtige Rolle spielen: Eine stärkehaltige Ernährung (Weißbrot, Kuchen, Gebäck) kann das Wachstum von Klebsiella pneumoniae im Darm begünstigen, während eine stärkearme Diät die bakterielle Belastung verringern und die Krankheitsaktivität senken könnte. Daher könnte eine stärkearme Ernährung für bestimmte, auf diese Ernährung sensitive Patientinnen und Patienten mit AS empfohlen werden [31, 33].
Stärkehaltige Ernährung kann das Wachstum von Klebsiella pneumoniae im Darm begünstigen
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Bei Patientinnen und Patienten mit Morbus-Crohn-assoziierter Spondyloarthritis wurde eine signifikante Erhöhung von IgA-gebundenen invasiven Escherichia coli (E. coli)-Bakterien nachgewiesen [34]. Die Konzentrationen von E. coli korrelierten signifikant mit dem BASDAI-Score, was auf eine klinische Assoziation hinweist [34]. In derselben Studie wurden auch Tierversuche durchgeführt, die zeigten, dass dieser spezifische Bakterienstamm die Aktivierung von Th17-Zellen und somit eine entzündliche Immunantwort sowie die Entstehung von Arthritis und Kolitis im Tiermodell fördern kann [34].
Mechanistisch konnte in einer neueren Studie gezeigt werden, dass eine Ernährung, die reich an Stärke und Kohlenhydraten ist, zu einer erhöhten Produktion von 3‑Hydroxypropionsäure (3-HPA) führt [35]. 3‑HPA ist ein Stoffwechselprodukt, der von bestimmten Darmbakterien, darunter auch E. coli und K. pneumoniae, wie auch von Hefepilzen, produziert wird. Dieser Metabolit kann posttranslational Autoantigene verändern (Carboxyethylierung von Cystein) [35]. Das Immunsystem kann auf diese veränderten Antigene reagieren und eine Autoimmunreaktion auslösen, bei der der eigene Körper angegriffen wird [35].
In dieser Studie wiesen Patientinnen und Patienten mit einer genetischen Prädisposition für das HLA-DRB1-Gen erhöhte 3‑HPA-Spiegel auf [35]. Dies lässt vermuten, dass eine kohlenhydratreiche Ernährung, die die Produktion von 3‑HPA im Darm fördert, die Entstehung von AS bei genetisch anfälligen Personen begünstigen könnte [35]. Diese Befunde weisen auf eine mögliche, zukünftige personalisierte Ernährungsmedizin hin.
Rheumatoide Arthritis
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, entzündliche, autoimmunvermittelte Systemerkrankung, die vor allem die peripheren Gelenke betrifft. In Deutschland liegt die Prävalenz der RA bei Erwachsenen bei etwa 0,8–1,2 % [36]. Zu den charakteristischen Merkmalen der RA gehören die Bildung von Autoantikörpern gegen den Rheumafaktor (RF) sowie gegen citrullinierte Proteine (ACPA, anti-citrullinierte Protein-Antikörper) [37]. Bei Patientinnen und Patienten mit RA wird außerdem eine erhöhte Inzidenz von Parodontitis beobachtet, deren entzündliche Mechanismen denen der RA ähneln und die mit höheren ACPA-Konzentrationen korrelieren [38]. Zudem sind Toxine bestimmter Mundbakterien mechanistisch mit der Citrullinierung von Autoantigen bei RA entdeckt worden [39]. Eine Eradizierung dieses Keims, Aggregatibacter actinomycemcomitans(A. a.), bei einem RA-Fall mit Endokarditis, führte interessanterweise zur Remission der rheumatischen Erkrankung [40].
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Das orale Pathogen A. a. produziert das Leukotoxin A (LtxA), das als wichtiger Virulenzfaktor bei der Parodontitis gilt. Dieses Toxin interagiert mit Neutrophilen, Lymphozyten und Makrophagen und kann Pyroptose induzieren [39]. Besonders bemerkenswert ist, dass LtxA in Neutrophilen eine Hypercitrullinierung von Proteinen auslöst, wodurch die Bildung neutrophiler extrazellulärer Fallen (NETs, neutrophil extracellular nets) gefördert und die Produktion von ACPA begünstigt wird [39]. Bei Patientinnen und Patienten mit RA sind Antikörper gegen LtxA vermehrt nachweisbar und korrelieren mit erhöhten ACPA-Spiegeln, was auf eine potenzielle pathophysiologische Verbindung zwischen parodontalen Infektionen und RA hinweist [41]. Die parodontale Gesundheit wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst [42].
Bestimmte Nahrungsmittel haben das Potenzial, parodontale Entzündungen zu modulieren
Proinflammatorische Ernährungsgewohnheiten, insbesondere eine kohlenhydrat- und zuckerreiche Ernährung, können die gingivale Entzündungsneigung verstärken [43]. Trotz dieser Erkenntnisse existieren aufgrund der unzureichenden Datenlage bislang keine evidenzbasierten Ernährungsempfehlungen zur Prävention und Therapie der Parodontitis. Ein aktueller systematischer Review analysierte 1220 Studien, von denen jedoch nur 9 Studien – darunter 4 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) – die methodischen Kriterien erfüllten [44]. In 8 von 9 Studien wurde eine signifikante Verbesserung der parodontalen Parameter unter einer zucker- und fettreduzierten, ballaststoff- und mikronährstoffreichen Ernährung beobachtet [44]. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass obwohl belastbare klinische Evidenz begrenzt ist, bestimmte Nahrungsmittel mit antiinflammatorischen Eigenschaften – darunter Nüsse, Beeren, Obst, Gemüse, Vollkornprodukte, gesunde Öle und Fisch – das Potenzial haben, parodontale Entzündungen zu modulieren [44].
In der Forschung zur Rolle des intestinalen Mikrobioms in der Pathophysiologie der RA gibt es tierexperimentelle Arbeiten, die einen kausalen Zusammenhang unterstützen [45]. Zudem wurden signifikante Unterschiede in der Zusammensetzung und der stimulativen Effekte der Darmmikrobiota von Patientinnen und Patienten mit RA im Vergleich zu gesunden Kontrollen festgestellt [46‐49]. Bei Patientinnen und Patienten mit Prä-RA wurde eine Erhöhung von Prevotella copri (kürzlich zu Segatella copri umbenannt) sowie eine verringerte Anzahl von Bacteroides-Spezies beobachtet [47]. Zudem zeigte sich bei Patientinnen und Patienten mit aktiver RA eine Vermehrung von Collinsella aerofaciens im Vergleich zu Patientinnen und Patienten mit nicht aktiver RA [50].
Sowohl Prevotella als auch Collinsella spp. induzieren durch die Aktivierung autoreaktiver T‑Zellen im Darm eine verstärkte Expression von Interleukin-17, was eine für die RA charakteristische Th17-Immunantwort zur Folge hat [51]. Prevotella copri und die Autoantigene N‑Acetylglucosamin-6-Sulfatase sowie Filamin A, die in der Synovialflüssigkeit vorkommen, weisen eine hohe Sequenzhomologie auf, was eine immunologische Kreuzreaktion begünstigen könnte [52].
Eine durch Dysbiose gestörte Darmbarriere kann die Schwere der RA verstärken
Eine gestörte Darmbarriere durch Dysbiose kann die Translokation von Bakterien und deren Bestandteile aus dem Darmlumen in periphere Gewebe ermöglichen, was die Schwere der RA verstärken kann [5, 53, 54]. Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) können das innate und adaptive Immunsystem modulieren und die Integrität der Darmbarriere verbessern [5]. Insbesondere Butyrat hat eine protektive Wirkung auf die Darmbarrierefunktion und unterstützt die Regulierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs), wodurch entzündliche Prozesse bei RA abgeschwächt werden könnten [55].
In einer Machbarkeitsstudie mit Patientinnen und Patienten mit RA wurde nach einer 28-tägigen Intervention mit einem ballaststoffreichen Riegel (30 g/Tag) eine immunmodulatorische sowie darmbarrierestabilisierende Wirkung beobachtet [56, 57]. Diese äußerte sich in einer Reduktion der Zonulin-Spiegel, einem Anstieg der zirkulierenden Tregs und einer günstigen Verschiebung des Th1/Th17-Verhältnisses [56].
Eine randomisierte, kontrollierte klinische Interventionsstudie („Plants for Joints“) mit 83 Patientinnen und Patienten mit RA untersuchte die Auswirkungen einer pflanzenbasierten Ernährung im Rahmen eines multidisziplinären Lebensstilprogramms [58]. Nach 16 Wochen Intervention zeigte sich in der Interventionsgruppe eine signifikante Reduktion des Disease Activity Score 28 (DAS28) um 0,9 Punkte und eine moderate Verbesserung der Krankheitsaktivität [59]. Zudem führte die Intervention zu einer erhöhten Ballaststoffaufnahme, die zur empfohlenen Tageszufuhr beitrug und möglicherweise die Integrität der Darmbarriere verbesserte [59].
Dies wurde in vorläufigen Daten durch eine Senkung des fäkalen Albumin-Spiegels, eine Erhöhung der Lenticin-Konzentrationen und eine Reduktion der Tryptophan-Spiegel unterstrichen [60]. Lenticin ist ein Biomarker für den Verzehr von Linsen und wird mit protektiven Effekten gegen Lipopolysaccharid(LPS)-induzierten Entzündungen und osteoklastischer Differenzierung in Verbindung gebracht [60]. Tryptophan ist eine essenzielle Aminosäure, die in vielen eiweißhaltigen Lebensmitteln vorkommt, wie z. B. Schweinefleisch oder Käse. Da Tryptophan Vorläufer von Indol ist, einem Metaboliten, der mit der Entstehung von Arthritis in Verbindung gebracht wurde, könnten diese Veränderungen zur Reduktion entzündlicher Prozesse beitragen [60, 61].
Bereits 1991 wurden positive Effekte von Fastenkuren bei RA beobachtet [62]. Neuere Humanstudien weisen darauf hin, dass Fasten mit einer Abnahme von Bifidobacterium adolescentis einhergeht, einer Bakterienart, die in vitro humane IL-17-produzierende Th17-Zellen bei Arthritis induzieren kann [63, 64].
Eine weitere aktuelle Studie zeigt, dass eine Darmreinigung gefolgt von siebentägigem Fasten die Krankheitsaktivität der RA signifikant reduziert [65]. Dabei wurde ein Rückgang arthritogener Bakterien wie Actinobacteria und Firmicutes sowie eine Zunahme entzündungshemmender Mikroorganismen wie Bacteroidetes und Verrucomicrobia nachgewiesen [65]. Zudem wiesen Patientinnen und Patienten mit RA eine erhöhte Präsenz eukaryotischer Mikroorganismen, insbesondere Pilzen, auf, was auf eine potenzielle Rolle dieser Organismen in der Pathogenese der RA hindeutet [65].
Neben der klinischen Verbesserung zeigten sich immunologische Veränderungen, darunter eine Zunahme nicht-klassischer Monozyten (CD14+CD16+) sowie eine signifikante Reduktion der Entzündungsmarker IL‑6 und Zonulin, letzteres ein Indikator für die intestinale Barrierefunktion [65]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Fasten gezielt immunmodulatorische Effekte induzieren und entzündliche Prozesse, die mit einer Dysbiose assoziiert sind, günstig beeinflussen könnte [65].
Ein fastenähnlicher therapeutischer Ansatz stellt die ketogene Diät dar, bei der der Körper, ähnlich wie beim Fasten, seine Energie primär aus Ketonkörpern, insbesondere β‑Hydroxybutyrat (BHB), bezieht [66]. Im Unterschied zum Fasten, bei dem BHB durch Lipolyse generiert wird, erfolgt die BHB-Bildung unter einer ketogenen Ernährung durch die Zufuhr von exogenen Fetten oder ketogenen Fettsäuren [66‐68]. BHB werden antiinflammatorische und immunmodulatorische Effekte zugeschrieben [68, 69].
Ketogene Diät ist ein fastenähnlicher therapeutischer Ansatz
Darüber hinaus ist bekannt, dass ketogene Interventionen die Zusammensetzung der menschlichen Darmmikrobiota sowie die Immunantwort des Wirts modulieren [70]. In Mausmodellen von Patientinnen und Patienten mit metabolischen Erkrankungen führte eine ketogene Diät zu einer Reduktion der Th17-Zellen im Darm, indem sie über BHB die Anzahl von Bifidobacterium adolescentis verringerte [71].
Systemischer Lupus erythematodes
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine heterogene, systemische Autoimmunerkrankung, die verschiedene Organsysteme wie Haut (Schmetterlingserythem), Nieren (Nephritis) und Gelenke (Arthritis) betreffen kann. In Deutschland sind etwa 39.000 Menschen von SLE betroffen [17]. Pathophysiologisch ist die Erkrankung durch eine unzureichende Phagozytose nukleären Materials sowie eine verstärkte Typ-I-Interferon- (IFN-)Antwort gekennzeichnet, was zu einer übersteigerten adaptiven Immunantwort mit T‑ und B‑Zell-Reaktivität gegen nukleäre Autoantigene wie RNA, RNA-bindende Proteine und DNA führt [54].
In den letzten Jahren wurde der Einfluss des intestinalen Mikrobioms auf die SLE-Pathogenese intensiv untersucht [3, 4, 72]. Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl eine erhöhte Darmpermeabilität als auch Veränderungen der Mikrobiota-Proteininteraktionen mit dem Wirt möglicherweise zur Krankheitsprogression von SLE beitragen und gewisse Ähnlichkeiten mit denen von CED aufweisen [4, 73]. Ein Bakterium, das hierbei eine Rolle spielen könnte, ist Enterococcus gallinarum, das unter bestimmten Bedingungen in Organe wie die Leber, Milz oder sekundäre lymphatische Organe in Lupusmodellen übertreten kann [74].
Ein Bakterium, das bei SLE eine Rolle spielen könnte, ist Enterococcus gallinarum
Diese bakterielle Translokation wird mit einer Verstärkung systemischer Entzündungsreaktionen sowie der Bildung von Th17-Zellen und Autoantikörpern verbunden [74]. Zudem wird dieser Prozess der Translokation durch eine verminderte Diversität des Darmmikrobioms begünstigt, die die Evolution des Pathobionten im Darm fördert [75]. Neuere Arbeiten stützen die Annahme, dass diese Translokationsprozesse und deren Auswirkungen auf das humane Immunsystem, insbesondere die Aktivierung einer Th17-IgG3-Achse, auch bei Patientinnen und Patienten mit SLE stattfinden [76].
Ein Bakterium, das insbesondere mit Lupus-Nephritis in Verbindung gebracht wird, ist Ruminococcus gnavus, das in verschiedenen SLE-Kohorten in erhöhter Anzahl festgestellt wurde [77]. Es wird vermutet, dass diese Bakterienart durch bestimmte Mechanismen, wie eine mögliche Kreuzreaktivität mit Autoantigenen oder eine verstärkte Stimulation des Immunsystems, zur Krankheitsaktivität beitragen könnte. Eine besondere Rolle spielt dabei das immunreaktive Lipoglykan, ein Molekül aus einer Lipid- und einer Polysaccharid-Komponente, das in der Zellwand von Ruminococcus gnavus vorkommt. Dieses Lipoglykan kann das Immunsystem aktivieren, entzündliche Prozesse verstärken und wird mit der Pathogenese von Lupus in Verbindung gebracht [78].
Ruminococcus gnavus ist ein Bakterium, das mit Lupus-Nephritis in Verbindung gebracht wird
Auch Limosilactobacillus reuteri (L. reuteri) wurde als möglicherweise relevanter Mikroorganismus bei SLE identifiziert. Eine Besiedlung des Dünndarms mit bestimmten Stämmen dieser Spezies wurde in einem Lupusmodell mit einem Rückgang nützlicher Darmbakterien der Ordnung Clostridiales in Verbindung gebracht, die SCFAs produzieren [79]. Die Translokation von L. reuteri in lymphatische Organe führte tierexperimentell dazu, dass die sogenannte Typ-I-Interferon-Signatur im ganzen Körper verstärkt wurde. Erste Hinweise in diesem Modell deuten darauf hin, dass eine ballaststoffreiche Ernährung, insbesondere mit resistenter Stärke (RS) Typ 2, einen schützenden Effekt haben könnte (Abb. 3; [79]). Dieser könnte durch die Förderung des Wachstums von Clostridiales, die Reduktion der Darmdurchlässigkeit sowie die direkte Hemmung des Wachstums von L. reuteri vermittelt werden [79].
Abb. 3
Fünf Formen der RS und ihr Vorkommen in Lebensmittelgruppen (exemplarisch). RS resistente Stärke
Laktobazillen wurden zudem in erhöhter Anzahl im Stuhl von Patientinnen und Patienten mit SLE gefunden und zeigten eine inverse Korrelation mit humanen Clostridiales. Diese Befunde weisen darauf hin, dass möglicherweise eine Subgruppe von Patientinnen und Patienten mit SLE mit einer Dysbiose im Verhältnis von Laktobazillen zu Clostridiales im Stuhl auf eine Ernährung mit resistenter Stärke (RS) Typ 2 ansprechen könnte [79].
Neben einer ballaststoffreichen Ernährung lassen Studien auch positive Effekte einer pflanzenbasierten Ernährung bei SLE vermuten [80, 81]. Im Gegensatz dazu könnte eine westliche Ernährung mit wenig Ballaststoffen und hohem Anteil an Zucker, gesättigten Fetten und hochverarbeiteten Lebensmitteln die Krankheitsaktivität von SLE verstärken, indem sie die mikrobielle Diversität verringert und die Darmbarriere schwächt [82, 83]. Insgesamt sind die Interaktionen von Ernährung, Darmmikrobiota und Lupus noch wenig verstanden, aber personalisierte Ansätze sollten aufgrund der hier zusammengefassten Studien zukünftig von Nutzen sein [84].
Fazit
Die Identifikation von Untergruppen innerhalb der hier diskutierten Krankheitsbilder (rheumatoide Arthritis [RA], Spondyloarthritis [SpA], systemischer Lupus erythematodes [SLE]) könnte zukünftig eine zentrale Rolle für personalisierte Ernährungsstrategien spielen [85]. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass Patientinnen und Patienten mit RA und erhöhter Darmpermeabilität möglicherweise von einer ballaststoffreichen Ernährung profitieren könnten [56, 57, 59, 60]. Ebenso könnte ein vermehrtes Wachstum bestimmter Pathobionten, wie Bifidobacterium adolescentis, auf eine potenzielle Wirksamkeit einer ketonkörperbasierten Ernährung oder intermittierenden Fastens hinweisen [65, 70, 71].
Für SpA zeigen aktuelle Studien, dass eine Subgruppe mit erhöhten 3‑HPA-Spiegeln im Blut möglicherweise positiv auf eine kohlenhydratarme Ernährung reagiert, während andere Subgruppen nicht in gleichem Maße profitieren [35]. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, ernährungsmedizinische Empfehlungen differenziert zu betrachten und durch Biomarker- sowie Mikrobiomanalysen gezielt anzupassen.
Auch für SLE gibt es erste Hinweise auf ernährungsmedizinische Ansätze [79]. Präklinische Studien zeigen, dass resistente Stärke Typ 2 die Typ-I-Interferon-Signatur modulieren, die Darmpermeabilität verringern und das Wachstum von L. reuteri hemmen kann [79]. Ob eine solche Ernährungsintervention bei Patientinnen und Patienten mit SLE klinischen Nutzen hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung [54, 79].
Während sich dieses Forschungsfeld noch in einem frühen Stadium befindet und die Identifikation entsprechender Biomarker außerhalb klinischer Studien derzeit nicht etabliert ist, könnte eine ballaststoffreiche, ausgewogene und teilweise mediterrane Ernährung für viele Patientinnen und Patienten mit rheumatischen Erkrankungen eine unterstützende Maßnahme darstellen – insbesondere im Hinblick auf häufige kardiovaskuläre Morbiditäten [86‐88]. Die intensive Erforschung der Mikrobiota-Wirts-Interaktionen kann in Zukunft einen entscheidenden Beitrag zur Entwicklung einer personalisierten Medizin leisten, die über allgemeine Ernährungsempfehlungen hinausgeht [85].
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
M.A. Kriegel hat ein Patent zur Entwicklung von Therapien gegen Darmbakterien bei Autoimmunerkrankungen angemeldet, erhält Forschungsgelder von der Firma Sanofi und hat die Firma Eligo Biosciences beraten, die Therapien gegen Mikrobiota entwickelt. Außerdem erhielt er folgende Forschungsunterstützung, die die Forschung zu Ernährung bei Rheuma, die teils in diesem Übersichtsartikel diskutiert wird, fördert: Lupus Research Alliance, Maren Foundation. C. Heidt gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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