Einfluss von GLP-1-Rezeptoragonisten auf das HCC-Risiko und die Mortalität bei Patient:innen mit MASLD und Typ-2-Diabetes
Risikoreduktion in einer Hochrisikopopulation?
- Open Access
- 11.11.2025
- Journal Club
Erschienen in:
Originalpublikation
Chen WM et al (2025) GLP‑1 receptor agonists and risk of hepatocellular carcinoma and all-cause mortality in patients with MASLD and type 2 diabetes: a propensity score–matched population-based cohort study. Diabetes Res Clin Pract. 227:112407.
Hintergrund.
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt weltweit zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Während früher Virushepatitiden Hauptauslöser waren, wird das HCC zunehmend durch die metabolische dysfunktionsassoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ausgelöst, die häufig mit Typ-2-Diabetes (T2DM) verknüpft ist [2]. Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung sowie rund zwei Drittel aller T2DM-Patient:innen weisen eine MASLD auf. Dabei ist ihr Risiko für die Entwicklung eines HCC im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 2,5- bis 4‑Fache erhöht – selbst bei Fehlen einer Leberzirrhose [3].
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Die Basistherapie der MASLD beruht vor allem auf Lebensstilanpassungen zur Gewichtsreduktion, wobei jedoch die langfristige Adhärenz häufig unzureichend ist. Medikamentös wurde 2024 in den USA Resmetirom als erstes Medikament zur Behandlung der nichtzirrhotischen MASH („metabolic dysfunction-associated steatohepatitis“) mit moderater bis fortgeschrittener Fibrose durch die Federal Drug and Food Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) zugelassen. Darüber hinaus zeigen auch Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RAs) in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse: In der Phase-III-Studie ESSENCE führte Semaglutid nach 72 Wochen bei etwa 63 % der Patient:innen zu einer vollständigen Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose. Zusätzlich erreichten rund 37 % eine signifikante Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis – jeweils deutlich häufiger als unter Placebo [4]. Vor diesem Hintergrund wurde Semaglutid (Wegovy®) im August 2025 von der FDA im beschleunigten Verfahren als erster GLP-1RA zur Behandlung der nichtzirrhotischen MASH bei Erwachsenen mit moderater bis fortgeschrittener Fibrose zugelassen [5].
Ob sich diese antientzündlichen und antifibrotischen Effekte der GLP-1RA jedoch auch in einer Reduktion der HCC-Entstehung widerspiegeln, war bislang noch unklar.
Ziel der Studie.
Das Ziel der Studie war es, den Zusammenhang zwischen Verwendung von GLP-1RA und dem Auftreten von HCC bei erwachsenen Patient:innen mit MASLD und T2DM zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die HCC-Inzidenz, der sekundäre Endpunkt die Gesamtmortalität.
Methodik.
Die am 30.07.2025 publizierte retrospektive, multinationale, populationsbasierte Kohortenstudie nutzte die TriNetX-Global Network-Datenbank mit elektronischen Gesundheitsakten aus über 30 Ländern und schloss zwischen April 2005 und April 2025 Erwachsene (18–90 Jahre) mit diagnostizierter MASLD und T2DM ein. MASLD war definiert als Steatose der Leber plus mindestens eine metabolische Komorbidität, darunter Body-Mass-Index (BMI) ≥ 23 kg/m2, HbA1c ≥ 5,7 %, erhöhte Triglyzeride (≥ 150 mg/dl, entsprechend ≥ 1,69 mmol/l), erniedrigtes HDL (< 40 mg/dl, entsprechend < 1 mmol/l), oder eine laufende antihypertensive bzw. antidiabetische Therapie. Ausschlusskriterien waren das Vorliegen von Virushepatitiden sowie das Auftreten eines HCC bzw. Versterben innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung der MASLD. Die Nachbeobachtung begann erst 1 Jahr nach der Diagnosestellung, damit frühe Todesfälle oder bereits bestehende, aber noch nicht diagnostizierte HCC nicht fälschlich als neue Ereignisse gezählt wurden. Danach musste für alle Patient:innen mindestens 1 weiteres Jahr Follow-up vorliegen, während maximal bis zu 20 Jahre Follow-up möglich waren. In die GLP-1RA-Gruppe wurden Patient:innen eingeschlossen, die mindestens einmal jährlich ein Rezept für Exenatid, Liraglutid, Dulaglutid, Semaglutid oder Lixisenatid erhielten. Die Kontrollgruppe bestand aus Patient:innen ohne GLP-1RA-Exposition, die jedoch kontinuierlich andere Antidiabetika wie Metformin, Sulfonylharnstoffe, DPP-4-Inhibitoren, Insulin oder SGLT2-Inhibitoren einnahmen. Um eine kontinuierliche Exposition sicherzustellen, mussten die Patient:innen mindestens eine GLP-1RA-Verschreibung in jedem Folgejahr erhalten. Um systematische Störfaktoren (in der Originalarbeit als „Confounder“ bezeichnet) bestmöglich zu kontrollieren, erfolgte das 1:1 Propensity-Score-Matching (eine Methode, um Gruppen mit vergleichbaren Eigenschaften zu bilden) anhand von über 100 Kovariablen – u. a. demografische Merkmale, Komorbiditäten, Laborwerte und Begleitmedikationen. Die Endpunkte wurden mittels Time-to-event-Analysen (kumulative Inzidenz) und Cox-Proportional-Hazards-Modellen (adjustierte Hazard-Ratios; aHR) berechnet. Subgruppenanalysen, Sensitivitätsanalysen sowie positive und negative Kontrollanalysen dienten der Überprüfung der Robustheit der Ergebnisse.
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Resultate.
Nach Propensity-Score-Matching wurden pro Gruppe 152.329 Patient:innen mit gut ausbalancierten Basischarakteristika eingeschlossen. Die Mehrheit war männlich (59,7 %) und das durchschnittliche Alter lag bei 54 Jahren. Der mittlere BMI betrug 37,2 kg/m2, der mittlere HbA1c-Wert 7,4 %. Das Gesamtcholesterin war durchschnittlich 125,7 mg/dl (3,2 mmol/l), das HDL-Cholesterin 41,4 mg/dl (1,1 mmol/l) und das LDL-Cholesterin 96,1 mg/dl (2,5 mmol/l). Der mittlere Triglyzeridspiegel betrug 201,2 mg/dl (2,3 mmol/l). Es bestand eine Prävalenz von 3,1 % für Leberfibrose oder -zirrhose sowie 2,3 % für MASH.
In der GLP-1RA-Gruppe traten 38 HCC-Fälle auf (kumulative Inzidenz: 0,02 %), in der Kontrollgruppe 47 Fälle (kumulative Inzidenz: 0,03 %), was einer signifikanten Risikoreduktion entsprach (aHR: 0,64; 95 % KI: 0,42–0,98). Für die Gesamtmortalität ergab sich ebenfalls ein deutlicher Vorteil zugunsten der GLP-1RA-Applikation: Hier traten 4893 Todesfälle (3,21 %) auf im Vergleich zu 10.109 Fällen (6,64 %) in der Kontrollgruppe, entsprechend einer aHR von 0,37 (95 % KI 0,36–0,38). Der vorteilhafte Effekt der GLP-1RA auf die HCC-Entstehung war in der Gruppe der Patient:innen mit Leberfibrose und -zirrhose (aHR 0,33; 95 % KI 0,12–0,93), Hyperlipidämie (aHR 0,45; 95 % KI 0,23–0,86), Verwendung von Insulin (aHR 0,38; 95 % KI 0,17–0,89), Gebrauch von Statinen (aHR 0,44; 95 % KI 0,20–0,93) und bei BMI ≥ 30 kg/m2 (aHR 0,52; 95 % KI 0,29–0,93) besonders ausgeprägt. Demgegenüber war die Verwendung von Metformin, Aspirin, SGLT2-Inhibitoren, DPP4-Inhibitoren und Sulfunylharnstoffen ohne zusätzlichen Effekt. Auch wenn die Nachbeobachtungszeit in Abschnitte von 0–5, 5–10 und ≥ 10 Jahre aufgeteilt wurde, blieb der positive Effekt der GLP-1RA in allen Zeiträumen bestehen. Das spricht dafür, dass es sich weder um einen Zufall noch um einen Einfluss früher systematischer Störfaktorenhandelt. Kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) traten in der GLP-1RA-Gruppe signifikant seltener auf (aHR 0,69; 95 % KI 0,67–0,70).
Diskussion.
Erst kürzlich wurde im Journal of Hepatology eine grosse populationsbasierte Studie aus Schweden publiziert, die ca. 13.000 Patient:innen mit MASLD und knapp 120.000 Kontrollen aus der Allgemeinbevölkerung einschloss [7]. Hier zeigte sich über einen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren – wie zu erwarten – ein deutlich erhöhtes Risiko für Patient:innen mit MASLD, an einem HCC zu versterben (HR 35,0; 95 % KI 17,0–72,1). Insgesamt verstarben die meisten Patient:innen mit MASLD jedoch nicht am HCC (kumulative Inzidenz: 0,8 % über 15 Jahre), sondern an anderen Tumoren und kardiovaskulären Erkrankungen (kumulative Inzidenz: 7,3 % bzw. 7,2 % über 15 Jahre). Ähnliche Ergebnisse wurden auch für eine amerikanische Kohorte publiziert [8].
Auch wenn die diskutierte Studie von Chen et al. [1] aufgrund der grossen Patientenzahl eine eindrucksvolle Auswertung darstellt, erscheint die Anzahl der in diesem Zeitraum entstandenen HCC-Fälle sehr gering (38/152.329 = 0,02 % in der GLP-1RA-Gruppe vs. 47/152.329 = 0,03 % in der Kontrollgruppe, jeweils nur Patient:innen mit MASLD). Zudem war der Anteil der Patient:innen mit Leberfibrose und -zirrhose mit ca. 3 % sehr niedrig. Auch in der schwedischen Studie hatten 95 % der Patient:innen mit MASLD keine Zirrhose, und dennoch entwickelten 49/13.099 (0,4 %) Patient:innen mit MASLD ein HCC, verglichen mit 18/118.884 (0,02 %) in der Kontrollgruppe ohne MASLD [7].
Chen et al. [1] schlagen als Resümee ihrer Studiendaten vor, dass das Vorliegen einer MASLD und leberbezogene Outcomes in die Behandlungsentscheidung von Patient:innen mit T2DM integriert werden sollten. Dies erscheint durchaus sinnvoll, da bis zu 70 % der Patient:innen mit T2DM eine MASLD aufweisen. Passend dazu konnte eine kürzlich (April 2025) publizierte Metaanalyse mit 1.467.220 Patient:innen mit T2DM (darunter auch solche mit MASLD) zeigen, dass die Verwendung von GLP-1RA mit einem signifikant geringeren Risiko für leberbezogene Outcomes (IR 0,71; 95 % KI 0,57−0,88) assoziiert ist [9]. Auch das HCC-Risiko konnte reduziert werden (IRR 0,82; 95 % KI 0,61–1,11).
Zusammenfassend zeigte die retrospektive Studie von Chen et al. [1], dass die Anwendung von GLP-1RA im Vergleich zu anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen mit einer signifikant geringeren HCC-Inzidenz und reduzierter Gesamtmortalität assoziiert war. Neben den kardiometabolischen Vorteilen könnten GLP-1RA somit künftig auch eine Rolle in der hepatischen Krebsprävention spielen. Derzeit fehlen jedoch randomisierte kontrollierte Studien mit HCC-Inzidenz als primärem Endpunkt; die Evidenz stützt sich auf (meist retrospektive) Beobachtungsstudien.
Fazit
Auf Basis der gegenwärtigen Evidenz empfehlen wir GLP-1RA als bevorzugte Therapie bei Typ-2-Diabetes gleichzeitig mit MASLD einzusetzen, da sie neben der glykämischen Kontrolle auch positive Effekte auf Leberkomplikationen zeigen, einschliesslich potenzieller HCC-Prävention. In den USA sind GLP-1RA neben der Behandlung von T2DM und Adipositas nun auch für die MASH zugelassen. In Europa und der Schweiz besteht diese dritte Zulassung (noch) nicht.
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Interessenkonflikt
J. Stuby und S. Blümel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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