TP53-Mutationen bei CLL sind vielfältig

Somatische TP53-Mutationen gehören zu den häufigsten Mutationen bei Krebserkrankungen und stellen wichtige Risikofaktoren für Progress und Resistenz dar. Auch bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ist bekannt, dass TP53-Mutationen die Prognose verschlechtern. Es gibt aber Unterschiede. Vit Kovalcik / stock.adobe.com Dank der Diagnostik in einem zentralen Referenzlabor und der Zusammenarbeit zahlreicher deutscher CLL-Studienzenten konnte Biomaterial von 10.051 Patientinnen und Patienten mit CLL ausgewertet werden, um einen Überblick über Art und prognostischer Relevanz von TP53-Mutationen bei CLL zu bekommen. Identifiziert wurden 1.824 verschiedene TP53-Veränderungen bei 1.368 Betroffenen, berichtete Consuelo Bertossi von der Universitätsklinik Ulm. 77% Betroffene wiesen eine, 15% zwei und 8% noch mehr TP53-Alterationen auf. Eine Deletion 17p (del(17p) war parallel bei 51% der Patientinnen und Patienten nachweisbar. 66,5% wiesen einen Multi-Hit-Defekt von TP53 auf, 78% einen unmutierten IGHV-Status – ebenfalls ein prognostisch relevanter Risikofaktor bei CLL. Der Anteil der Fälle mit einer hohen Allelfraktion der TP53-Mutationsvarianten (<10%) lag bei 90%. Eine hohe, schädliche Pathogenität der TP53-Alteration nach Seshat [1] wiesen 87% der Untersuchten auf, eine verkürzende TP53-Veränderung („Truncating) 8% und eine Alteration unklarer Signifikanz (VUD) 5%. Bei 4,5% war TP53 trotz Alteration noch teilweise aktiv. Der Nachweis von del (17p) war assoziiert mit einer höheren Variantenallelfrequenz (VAF; 44% vs. 22% ohne del [17p]; p<0,001). Prognose in Abhängigkeit von TP53-Alterationen Die Relevanz von TP53-Mutationen auf die Prognose prüfte Bertossi anhand von 3.713 nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit CLL aus neun Studien. 71% waren mit Chemoimmuntherapie, 19% mit Venetoclax-basierten Regimen und 10% mit Ibrutinib oder Idelalisib behandelt worden. Die mediane Beobachtungsdauer lag bei 65,7 Monaten. Bei TP53-Mutation war das Risiko für Progress oder Tod mehr als doppelt so hoch wie bei TP53-Wildtyp (Hazard Ratio [HR] 2,605; 95% Konfidenzintervall [KI] 1,080-2,065; p<0,001). Ähnlich deutlich war der Unterschied zugunsten der TP53-Wildtyp-Gruppe auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS; HR 2,819; 95% KI 2,377-3,344; p 10%). Eine teilweise erhaltene TP53-Aktivität ging mit einem annährend vergleichbaren PFS und OS wie ein TP53-Wildtyp einher. Das galt auch für die Varianten unklarer Signifikanz (7,7% in der untersuchten Kohorte). „Wir empfehlen aktuell nicht, TP53-Varianten unklarer Signifikanz als TP53-Mutation zu erfassen“, sagte Bertossi. TP53-Mutationen gingen sowohl bei mutiertem als auch unmutiertem IGHV-Status mit einer schlechteren Prognose einher. War eine del(17p) vorhanden, war das PFS bei TP53-mutierter und unmutierter CLL vergleichbar schlecht, während das OS bei TP53-Mutation ohne del(17p) signifikant besser war als mit del(17p). Bei Chemoimmuntherapie und Therapie mit Venetoclax verschlechterten TP53-Mutationen die Prognose gegenüber TP53-Wildtyp, bei zeitlich begrenzter Therapie mit Ibrutinib war die Prognose sowohl bei TP53-mutierter wie -unmutierter CLL vergleichbar gut. basierend auf: EHA 2024 Kongress vom 13. bis 16. Juni 2024 in Madrid, Session: Abstract S101; The Landscape of TP53 Mutations and their Prognostic Impact in Chronic Lymphoytic Leukemia

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