Die S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ – eine Zusammenfassung

In diesem Jahr wurde die S3-Leitlinie (LL) „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ (Registernummer 015–062) publiziert [1]. Sie ist bis 31.12.2024 gültig. Mandatsträger aus der Schweiz sind Prof. Bruno Imthurn (für SGGG) und Prof. Petra Stute (für EMAS, ausserdem Mitglied der LL-Steuergruppe).

Im Folgenden sollen die wichtigsten Aussagen und Empfehlungen dargestellt werden. Die Referenzen, auf denen diese beruhen, und eine Übersicht der Evidenzbeurteilung nach Oxford können im Originaldokument via AWMF-Homepage kostenlos eingesehen werden (https://​www.​awmf.​org/​uploads/​tx_​szleitlinien/​015-062l_​S3_​HT_​Peri-Postmenopause-Diagnostik-Interventionen_​2020-01_​1.​pdf). Die Graduierung der Empfehlungen ist in Tab. 1 dargestellt.

Die Beurteilung des Reproduktionsstatus (Prä‑, Peri- und Postmenopause) soll klinisch, d. h. ohne Laborbestimmung erfolgen: „Die Peri- und Postmenopause bei über 45-jährigen Frauen sollen aufgrund klinischer Parameter diagnostiziert werden“ (Empfehlungsgrad A). Eine Ausnahme sind Frauen, die jünger als 45 Jahre alt sind: „Eine Bestimmung des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) zur Diagnose der Peri- und Postmenopause soll nur bei Frauen zwischen dem 40. und 45. Lebensjahr mit klimakterischen Symptomen (z. B. Hitzewallungen, Zyklusveränderungen) sowie bei Frauen unter 40 Jahren mit Hinweisen auf vorzeitige Ovarialinsuffizienz erfolgen“ (Empfehlungsgrad A).

Der Zeitraum, in dem Frauen häufige Hitzewallungen (definiert als Hitzewallungen an mehr als sechs Tagen innerhalb der letzten zwei Wochen) wahrnehmen, beträgt etwa 7,4 Jahre. „Frauen mit vasomotorischen Beschwerden soll eine HRT angeboten werden, nachdem sie über die kurz- (bis zu 5 Jahren) und langfristigen Nutzen und Risiken informiert wurden. Für nicht-hysterektomierte Frauen kommt eine Östrogen-Gestagen-Therapie (EPT) mit adäquatem Gestagenanteil, für hysterektomierte Frauen eine Östrogenmono-Therapie (ET) in Betracht“ (Empfehlungsgrad A). Die Gestagengabe in einer EPT kann zyklisch oder kontinuierlich erfolgen. Bei sequenzieller Gabe soll das Gestagen über 10–12 Tage pro Behandlungsmonat verabreicht werden. Die transdermale Östrogenform soll bevorzugt eingesetzt werden, „da sie möglicherweise ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis“ hat. Die Frequenz der Hitzewallungen pro Woche lässt sich durch jede Form der HRT um 75 % reduzieren. „Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Clonidin und Gabapentin sollen nicht routinemäßig als Mittel erster Wahl gegen vasomotorische Symptome angeboten werden“ (Empfehlungsgrad A). „Kognitive Verhaltenstherapie, Isoflavone und Cimicifuga-Präparate können bei vasomotorischen Symptomen angewendet werden“ (Empfehlungsgrad 0).

Innerhalb der ersten Therapiemonate können bei nicht-hysterektomierten Frauen, die eine EPT anwenden, Blutungsstörungen auftreten. Dies ist einer der Gründe, weshalb initial eine Verlaufskontrolle drei Monate nach Therapiestart empfohlen wird. Ansonsten werden jährliche Wiedervorstellungen empfohlen. Wenn eine HRT beendet wird, können vasomotorische Beschwerden wieder auftreten. Wenn eine HRT ausgeschlichen wird, kommt es evtl. seltener zum Wiederauftreten von Symptomen.

Erstmalig wird in der S3-LL auf das Thema Androgentherapie eingegangen, auch wenn weltweit nur in Australien ein Androgenpräparat für die Frau offiziell zugelassen ist. „Bei Frauen mit Libidoverlust in der Peri- und Postmenopause kann nach psychosexueller Exploration ggf. eine Testosterontherapie erwogen werden, wenn eine HRT nicht wirksam ist. Auf den off-label-use soll hingewiesen werden“ (Empfehlungsgrad 0). Zur Therapie wird eine Magistralrezeptur für „Mikronisiertes Testosteron auf Liposomengrundlage, 3 mg/Hub, Dosierspender“ empfohlen. Testosteronbestimmungen sollten durchgeführt werden. Der Spiegel sollte nicht über dem weiblichen Normbereich liegen.

Im Kontext der Urogynäkologie wird auf die Beschwerdebilder Belastungsinkontinenz, überaktive Blase (OAB) und rezidivierende Harnwegsinfekte (HWI) eingegangen. Es wird darauf hingewiesen, dass „eine vaginale ET eine Harninkontinenz bei postmenopausalen Frauen verbessern“ kann. Daher soll „postmenopausalen Patientinnen mit Harninkontinenz Beckenbodentraining und eine vaginale ET angeboten werden“ (Empfehlungsgrad A). Dagegen kann sich eine systemische ET/EPT ungünstig auswirken, sodass „darüber informiert werden [soll], dass diese zum Auftreten oder zur Verschlechterung einer Harninkontinenz führen kann“ (Empfehlungsgrad A). Ähnliches gilt für die OAB: „Wenn bei einer Drangsymptomatik urologische Erkrankungen ausgeschlossen wurden, kann eine lokale ET angeboten werden. Miktionsfrequenz und Drangsymptomatik können reduziert werden“ (Empfehlungsgrad 0). „Eine systemische HRT kann eine vorhandene Harninkontinenz [jedoch] verschlechtern.“ Bei rezidivierenden HWI sollte bei postmenopausalen Frauen „vor Beginn einer antibiotischen Langzeitprävention eine vaginale ET durchgeführt werden“ (Empfehlungsgrad B). Eine orale ET reduziert die HWI-Rezidivrate jedoch nicht.

Das kardiovaskuläre Basisrisiko peri- und postmenopausaler Frauen variiert in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren. Deswegen wird empfohlen, die „vaskulären Risikofaktoren vor Beginn einer HRT [abzuklären und zu behandeln]“ (Empfehlungsgrad B). Im Hinblick auf Thromboembolien „sollen [Frauen] darüber informiert werden, dass das Thromboembolierisiko unter einer oralen ET und EPT erhöht ist und höher ist als bei transdermaler Applikation“ (Empfehlungsgrad A). Das Risiko für Thromboembolien ist unter oraler HRT in den ersten ein bis zwei Jahren am höchsten (3- bis 4‑fache Erhöhung) und fällt dann auf das 2‑fache in den Folgejahren ab. Ähnlich verhält es sich mit dem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse. Auch hier „sollen [Frauen] darüber informiert werden, dass eine orale EPT das Risiko für ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse möglicherweise erhöht, nicht aber eine transdermale ET. Das absolute Risiko für einen Schlaganfall ist bei jüngeren Frauen sehr niedrig“ (Empfehlungsgrad A). Die Risikoerhöhung gilt nicht für hämorrhagische Schlaganfälle. Das erhöhte Risiko für ischämische zerebrovaskuläre besteht nur während der Einnahme und normalisiert sich nach Absetzen vollkommen. Da bisher keine ausreichenden Daten zur Sicherheit einer HRT nach ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) vorliegen, gelten diese weiterhin als Kontraindikation. Günstiger sieht die Situation für die koronare Herzerkrankung (KHK) aus. „Frauen sollen darüber informiert werden, dass eine EPT das kardiovaskuläre Risiko nicht oder nur geringfügig erhöht bzw. eine ET das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht oder verringert.“ Allerdings ist eine HRT „zur Prävention der KHK ungeeignet und sollte zur Behandlung klimakterischer Beschwerden vor dem 60. Lebensjahr begonnen werden“ (Empfehlungsgrad A). Analog zur Situation nach zerebrovaskulären Ereignissen bleibt „ein [stattgehabtes] koronares Ereignis [eine] Kontraindikation für eine HRT“.

„Eine HRT führt zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für Osteoporose-assoziierte Frakturen. (LoE 1a) Der frakturreduzierende Einfluss einer HRT war unabhängig von der Einnahmedauer (d. h. bereits nach einer kurzen <1-jährigen Einnahme nachweisbar) und des Alters bei Therapiebeginn. Zusätzlich scheint der frakturreduzierende Effekt nach Beendigung einer HRT in geringerem Maße weiter zu bestehen. (LoE 2a).“

Gemäss der S3-Leitlinie des DVO (2017) ist eine Prävention und Behandlung der Osteoporose per HRT möglich, wenn menopausale Symptome bzw. eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Medikamenten besteht. Wenn eine HRT in Standarddosis verabreicht wird, ist auch bei hohem Frakturrisiko kein weiteres spezifisches Osteoporosetherapeutikum erforderlich.

Für die Schweiz gelten die Empfehlungen der SVGO (www.​svgo.​ch), die sich hinsichtlich der Therapieindikation, jedoch nicht im Hinblick auf Therapiemöglichkeiten von den DVO-Empfehlungen etwas unterscheiden.

„Frauen in der Peri- und Postmenopause sollen darüber beraten werden, dass es unklar ist, ob eine HRT vor dem 65. Lebensjahr das Demenzrisiko beeinflusst“ (Empfehlungsgrad A).

Bezüglich Stimmungsschwankungen wird festgehalten, dass eine HRT therapeutisch in Betracht gezogen werden kann, wenn die psychischen Symptome als Folge der Menopause auftreten oder sich in zeitlichem Zusammenhang mit der Menopause verschlechtern. „Die Indikation zur pharmakologischen Behandlung von Depressionen in der Perimenopause soll den allgemeinen Behandlungsleitlinien folgen (es liegen keine direkten Wirksamkeitsstudien in der Perimenopause vor). Es gibt derzeit keine sicheren Hinweise auf eine unterschiedliche Wirksamkeit von Antidepressiva in Abhängigkeit vom Menopausenstatus. Es liegt keine ausreichende Evidenz zur Empfehlung einer HRT oder Psychotherapie zur Behandlung perimenopausaler Depressionen vor“ (Empfehlungsgrad A).

Tab. 2 zeigt das altersabhängige 5‑Jahres-Risiko für die Diagnose Brustkrebs. Demnach werden 14 von 1000 jetzt 50- bis 54-jährigen Frauen innerhalb der nächsten fünf Jahre die Diagnose Brustkrebs erhalten.

„Frauen, die eine HRT erwägen, sollen darüber aufgeklärt werden, dass eine HRT (EPT/ET) zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Brustkrebsrisikos führen kann. Die mögliche Risikoerhöhung ist abhängig von der Zusammensetzung der HRT, der Behandlungsdauer und reduziert sich nach Absetzen der HRT“ (Empfehlungsgrad A).

Tab. 3 zeigt das Brustkrebsrisiko während einer HRT in absoluten Zahlen. Es werden Risikoangaben aus randomisiert-kontrollierten Studien und Beobachtungsstudien getrennt dargestellt. Die absoluten Zahlen beschreiben die Unterschiede der Brustkrebsinzidenz pro 1000 postmenopausale Frauen, die über 7,5 Jahre eine entsprechende HRT einsetzen. Bsp.: Wenn 1000 postmenopausale Frauen im Alter von 50 bis 54 Jahren über 7,5 Jahre eine ET anwenden, dann werden in diesem Zeitraum im Vergleich zum altersbezogenen Basisrisiko (Tab. 2) vier Frauen weniger die Diagnose Brustkrebs erhalten, d. h., anstelle von etwa 14 Frauen werden es etwa 10 Frauen sein, wenn als Rechengrundlage randomisiert-kontrollierte Studien verwendet werden.

Darüber hinaus liegen aus Kohortenstudien Anhaltspunkte vor, dass eine kontinuierlich kombinierte EPT zu einer höheren Risikosteigerung führt als eine sequenzielle EPT. Auch liegen Hinweise dafür vor, dass eine EPT mit Progesteron zu einer geringen Risikosteigerung führt. „Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine HRT (sowohl ET als auch EPT) mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sein kann. Die Risikoerhöhung ist allerdings gering und muss aber in die Nutzen-Risikobewertung bei der Behandlung klimakterischer Symptome mit einer HRT einbezogen werden.“

In einem Addendum zur S3-LL wird auf die 2019 in Lancet publizierte Metaanalyse aus Kohortenstudien eingegangen [2]. Demzufolge stehen die dort gemachten Risikoangaben im Einklang mit den bisher bekannten Daten und sind für eine Aufklärung vor einer geplanten HRT geeignet. Eine Änderung der in der S3-LL publizierten Stellungnahmen und Empfehlungen ist daher nicht erforderlich.

Für Frauen nach Mammakarzinom gilt unverändert, dass eine HRT das Risiko für ein Rezidiv nach behandeltem Mammakarzinom steigern kann. Deswegen „soll eine HRT bei Frauen nach einem Mammakarzinom nicht durchgeführt werden. Im Einzelfall kann sie nach Versagen nichthormonaler Therapien und bei erheblicher Einschränkung der Lebensqualität erwogen werden“ (Empfehlungsgrad A). Im Gegensatz dazu scheint bei symptomatischer vaginaler Atrophie „eine Behandlung mit ultraniedrigdosiertem Östriol (0,03 mg, drei Applikationen pro Woche) vertretbar zu sein, dennoch sollten zunächst nichthormonale Alternativen genutzt werden“.

Die Empfehlungen bzgl. HRT und Endometriumkarzinom wurden aus der S3-LL „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ [3] übernommen (sog. LL-Adaptation). Wichtig ist hier, auf die verschiedenen, zum Teil schwachen Evidenzlevel zu achten. Folgende Statements wurden verfasst:

Da das Risiko einer HRT nach behandeltem Endometriumkarzinom nicht ausreichend untersucht ist, „kann eine HRT bei klimakterischen Beschwerden [erst bei] erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und Versagen nicht hormonaler Alternativen erwogen werden“ (Expertenkonsens). Ebenso kann „eine lokale ET nach Primärtherapie eines Endometriumkarzinoms nach nicht zufriedenstellender Behandlung mit inerten Gleitgelen oder Cremes erwogen werden“ (Expertenkonsens).

Es werden drei Haupttypen des Ovarialkarzinoms unterschieden (90 % epitheliale Tumoren, 3 % Keimzelltumoren, 2 % Keimstrang-Stroma-Tumoren). Die epithelialen Ovarialkarzinome werden in die histologischen Subtypen „high-grade“ bzw. „low-grade“ serös, endometrioid, klarzellig und muzinös unterteilt. Das Tuben- und primäre Peritonealkarzinom werden bzgl. der HRT-Empfehlung den epithelialen Ovarialkarzinomen zugeordnet. Anders als in anderen Empfehlungen wird in der aktuellen S3-LL bei den Empfehlungen zum Ovarialkarzinom nicht nach histologischen Typen unterschieden. Hier heisst es, dass „zur Sicherheit einer HRT nach Behandlung eines Ovarialkarzinoms keine zuverlässige Aussage gemacht werden kann.“ „Eine HRT kann [jedoch] bei Frauen nach Behandlung eines Ovarialkarzinoms nach entsprechender Aufklärung durchgeführt werden“ (Empfehlungsgrad 0). Im Fliesstext der S3-LL heisst es dann, dass, „da jedoch alle Studien zeigen, dass kein risikosteigender Effekt, sondern eher eine Risikoreduktion vorliegt, eine HRT bei erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität durch klimakterische Symptome vertretbar scheint“. „Insbesondere bei jungen Frauen, die iatrogen postmenopausal wurden, besteht ein erhöhtes Mortalitätsrisiko durch das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit, so dass bei diesen eine HRT sinnvoll erscheint.“