Die Reversibilität des idiopathischen, isolierten Wachstumshormonmangels

Einer der häufigsten Vorstellungsgründe beim pädiatrischen Endokrinologen ist der Kleinwuchs. Im Gegensatz zur allgemeinen Auffassung ist jedoch nur in seltenen Fällen ein Wachstumshormonmangel („growth hormone deficiency“, GHD) für den Kleinwuchs verantwortlich. Der Großteil der Kleinwuchsformen hat nicht primär endokrine Ursachen. Ein GHD kann unterschiedlichste Ursachen haben, wie beispielsweise eine kombinierte Hypophyseninsuffizienz bei septooptischer Dysplasie oder anderen Mittelliniendefekten, genetisch bedingt sein oder eben isoliert und ohne klar fassbare Ursache auftreten (= IGHD). Der IGHD ist eine seltene Erkrankung, wobei Daten zur genauen Prävalenz fehlen. Die Prävalenz eines GHD im Kindesalter unabhängig der Ursache liegt jedoch bei nur 18–25/100.000 [1, 2].

Aufgrund des pulsatilen Sekretionsmusters des Wachstumshormons („growth hormone“, GH) sind seit den 1960ern GH-Stimulationstests wesentlicher Bestandteil in der Diagnosestellung eines GHD. Ab welchem maximal stimulierten GH-Grenzwert ein Stimulationstest als pathologisch beurteilt wird, hat sich seither wiederholt geändert (zwischen 5 und 10 ng/ml) [3]. Wichtig hervorzuheben ist, dass die verschiedenen Stimulationstests zwar als wichtiges Kriterium zur Diagnose des GHD gelten, aber ein Goldstandard zur Diagnosestellung fehlt. Erst kürzlich wurde durch Bright et al. die mathematische Wahrscheinlichkeit von falsch-positiven Resultaten bei GH-Stimulationstests geschätzt, wobei hier bei 35/36 Kindern ein falsch-positiver Test, also ein IGHD vorliegen würde [4]. Die wichtigste Maßnahme, um die hohe Rate an falsch-positiven Testresultaten zu verringern, ist, zu allererst nur jene Patienten zu testen, welche eine hohe Vortestwahrscheinlichkeit haben. Eine hohe Vortestwahrscheinlichkeit für einen GHD haben Patienten mit retardiertem Knochenalter, reduzierter Wachstumsgeschwindigkeit, vermindertem Insulin-like Growth Factor 1 (IGF‑1) bzw. IGF-Binding Protein 3 (IGF-BP3) (unter −2 Standardabweichungen [SD], cave: adaptierte Werte nach Knochenalter und Geschlecht beachten!) und weiteren hypophysären Ausfällen [5]. Zu jedem Zeitpunkt sollte aber die Wahrscheinlichkeit einer alternativen Diagnose bedacht werden, da zum Beispiel auch bei niedrigen IGF-1-Werten (z. B. schwere Grunderkrankung, Hypothyreose) oder retardiertem Knochenalter (z. B. konstitutionelle Entwicklungsverzögerung, KEV) andere Diagnosen als ein GHD in Frage kommen. Die Standardisierung der GH-Assays ist ein weiterer essenzieller Parameter, um einen Teil der diagnostischen Variabilität auszuschalten. Um dies zu gewährleisten, hat man sich 2011 auf den WHO Standard IS 98/574 zur Kalibrierung der GH-Assays geeinigt [6]. Seither gilt bei Kindern und Jugendlichen ein maximaler GH-Wert von < 7 ng/ml als diagnostischer Cut-off für GHD [7, 8]. Nicht nur unterschiedliche GH-Assays, auch die fehlende Reproduzierbarkeit der Stimulationstests an sich führt zu einer hohen Rate an falsch-positiven IGHD-Diagnosen. Lee et al. [9] und Loche et al. [10] zeigten, dass ein hoher Prozentsatz an Kindern, welche im ersten Stimulationstest einen unzureichenden GH-Anstieg erreichten, im zweiten Stimulationstest eine adäquate GH-Antwort zeigten. Aus diesem Grund sind zur Diagnosestellung eines IGHD zwei pathologische Tests gefordert, was die diagnostische Ungenauigkeit zumindest etwas verringert [8]. Viele gesunde, normal wachsende Kinder haben im GH-Stimulationstest eine unzureichende GH-Antwort, ohne dass bei diesen Kindern ein GH-Mangel vorliegt [11, 12]. Dies unterstreicht die Wichtigkeit der selektiven Testung solcher Patienten, bei denen ein GH-Mangel eine wahrscheinliche Diagnose ist.

GH-Testergebnisse sollten mit Vorsicht und unter Berücksichtigung verschiedener Gesichtspunkte interpretiert werden.

Ganz im Gegensatz zu anderen, permanenten hypophysären Defiziten ist beim IGHD die Möglichkeit einer Reversibilität beschrieben. Über 30 Studien konnten zeigen, dass ein Adoleszenter/Erwachsener, welcher in der Kindheit mit einem IGHD diagnostiziert wurde, nach Erreichen der Endlänge und nach/ohne GH-Therapie keinen GHD mehr aufweist. Wodurch diese Reversibilität zustande kommt, ist bislang noch nicht ausreichend geklärt, wobei meist folgende zwei möglichen Ursachen diskutiert werden: Einerseits soll es durch den Einfluss der Sexualhormone in der Pubertät zu einer Nachreifung der GH-Achse kommen, andererseits wird postuliert, dass die hohe Fehleranfälligkeit von GH-Stimulationstests in der Kindheit zu vielen Fehldiagnosen führt [23, 24].

2005 wurde diese Beobachtung in die Empfehlung der ESPE integriert, in der Form, dass Adoleszente mit GHD nach abgeschlossenem Längenwachstum neuerlich mit einem GH-Stimulationstest getestet werden sollen. Dazu muss zuvor die GH-Therapie für zumindest vier Wochen pausiert werden. Individuen, welche eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Persistenz des GHD haben, müssen nicht neuerlich getestet werden (z. B.: septooptische Dysplasie, > 2 hypophysäre Ausfälle, ausgeprägtere strukturelle Auffälligkeiten an der Hypophyse). Bis dato gab es aber keine Empfehlung, dieses Retesting schon früher, etwa zu Pubertätsbeginn, durchzuführen.

Eine kürzlich erschienene Metaanalyse unserer Arbeitsgruppe hat nun erstmals alle Evidenz zur Reversibilität zum IGHD zusammengefasst. Sie konnte zeigen, dass je nach verwendetem Retesting-GH-Grenzwert 55–80 % der Kinder mit IGHD bei neuerlicher Testung keinen IGHD mehr hatten (Abb. 1a). Bei einem Retesting-GH-Grenzwert von < 3–4 ng/ml, welcher im Erwachsenenalter als Grenzwert für eine GH-Therapie gilt, hatten nur mehr 20 % der Individuen einen IGHD [13]. Aufgrund der positiven Wirkungen von GH abseits des Längenwachstums auf die Körperzusammensetzung, den Fett- und Knochenstoffwechsel wird im Transitionsalter ein GH-Grenzwert von < 5 ng/ml als Indikation zur GH-Therapie verwendet [25]. Selbst mit diesem etwas höheren Grenzwert (5–6 ng/ml) lag die Reversibilitätsrate in der Metaanalyse immer noch bei 74 % [13].

Eine Vielzahl der inkludierten Studien in der rezenten Metaanalyse verwendete noch einen GH-Grenzwert von < 10 ng/ml bei der initialen Diagnosestellung des vermeintlichen IGHD. Je mehr Zentren den aktuell empfohlenen GH-Grenzwert von < 7 ng/ml anwenden, desto weniger Kinder werden im weiteren Verlauf eine Reversibilität des IGHD zeigen. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde auch das Bewusstsein von pädiatrischen Endokrinologen geschärft, dass die Wachstumsfugen durch weit mehr als nur GH und IGF‑1 reguliert werden. So spielen parakrine und nutritive Faktoren, Genetik, Zytokine oder die extrazelluläre Matrix eine entscheidende Rolle in der Chondrogenese und somit im linearen Wachstum (Abb. 2). Bei vielen Individuen, welche in den letzten Jahrzehnten als idiopathischer Kleinwuchs („idiopathic short stature“, ISS) oder als IGHD klassifiziert wurden, können mit den heutigen Möglichkeiten der Humangenetik Kleinwuchs- und Skelettdysplasie-verursachende Mutationen in neuen Wachstumsgenen entdeckt werden [28, 30]. Einer der wohl bekanntesten parakrinen Faktoren an der Wachstumsfuge ist der Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptor‑3 (FGFR3), welcher von den Chondrozyten selbst sezerniert wird und negativ die Chondrogenese an der Wachstumsfuge reguliert. Bestimmte aktivierende FGFR3-Mutation führen zur Achondroplasie bzw. Hypochondroplasie, während inaktivierende Mutationen bei Patienten mit Hochwuchs gefunden werden können [31]. Das C‑natriuretische Peptid (CNP) ist ein positiver Regulator an der Wachstumsfuge. Inaktivierende homozygote Mutationen in dessen Rezeptor (NPR2) können zu schweren Skelettdysplasien führen (acromesomele Dysplasie), wobei heterozygote Mutationen zu einem deutlich milderen Phänotyp führen und durchaus häufig als Ursache für einen Kleinwuchs ausgemacht werden können [32]. Aggrecan ist ein Bestandteil der extrazellulären Matrix an der Wachstumsfuge. Mutationen im ACAN-Gen, welches Aggrecan kodiert, führen je nach Mutation zu mehr (spondyloepimetaphyseale Dysplasie, Typ Aggrecan) oder weniger (spondyloepiphyseale Dysplasie, Typ Kimberley) schweren Skelettdysplasien [33]. Das Spektrum an Erkrankungen, welche die Wachstumsfuge beeinflussen, ist endlos, wobei durch neue genetisch-diagnostische Methoden immer mehr Erkrankungen einen Namen und auch teilweise schon verstandene Pathologien erhalten. Durch diese diagnostischen Fortschritte hat sich das Krankheitsspektrum diversifiziert und erweitert, womit die traditionellen Diagnose IGHD, ISS und auch KEV immer mehr in den Hintergrund geraten. Das Zeitalter der personalisierten Medizin ist auch hier angebrochen. Neue Medikamente werden bereits für seltene genetische Kleinwuchsformen entwickelt und getestet.