Die Perspektive der CAR-T-Zelltherapie in der Behandlung von Gliomen
- Open Access
- 02.05.2025
- Neurologie
Erschienen in:
Zusammenfassung
Einleitung
Die CAR-T-Zelltherapie hat im onkologischen Bereich über die letzten Jahre zunehmend an Bedeutung gewonnen. Dies ist vor allem dem Ansatz geschuldet, dass damit tumorspezifische Antigene direkt durch genetisch modifizierte T‑Zellen attackiert werden können und somit die endogene tumorspezifische T‑Zellantwort umgangen wird. CAR-T-Zellen können tumorspezifische Moleküle exprimieren und damit unabhängig vom sogenannten „major histocompatibility complex“ (MHC) direkt Tumorzellen eliminieren.
Die FDA hat erstmals 2017 ein CAR-T-Zellprodukt (Anti CD 19) bei hämatologischen Tumoren (für Leukämien und Lymphome) zugelassen. Des Weiteren sind inzwischen auch BCMA-gerichtete CAR-T-Zellkonstrukte in der Indikation des Multiplen Myeloms verfügbar. Seither werden eine Reihe weiterer tumorspezifischer Targets wie EGFRvIII, HER2, IL13 u. v. a. m. im Rahmen der CAR-T-Zelltherapie innerhalb klinischer Studien untersucht.
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Historisch war einer der ersten Schritte zur CAR-T-Zelltherapie die adaptive T‑Zelltherapie mit tumorinfiltrierten Lymphozyten (TILs). Die Isolation und anschließende Expansion autologer tumorinfiltrierter Lymphozyten mit anschließender Reinfusion hat bei verschieden soliden Tumoren gewisse Erfolge gezeigt [1]. Die konsequente Weiterentwicklung waren dann modifizierte T‑Zellen mit exprimierten transgenen Rezeptoren („transgenic T cell receptor“) mit nachgewiesener Wirksamkeit z. B. beim Melanom und bei gastrointestinalen Tumoren [2]. Durch die immunologischen Besonderheiten des Glioblastoms, z. B. MHC-Klasse-1- und MHC-Klasse-2-Moleküle herunterzuregulieren („Immun-Escape-Phänomen“), war die Effektivität dieser Therapiestrategien aber von vornherein begrenzt.
Die FDA hat erstmals 2017 ein CAR-T-Zellprodukt zugelassen
Im Gegensatz zu tumorinfiltrierenden Lymphozyten oder transgenen adaptiven T‑Zellen-Rezeptor-T-Zellen, ist die CAR-T-Zelltherapie unabhängig von der Antigenpräsentation durch MHC-Moleküle. CAR-T-Zellen verfügen über eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne (typischerweise ein Antikörperfragment: scFv) und eine intrazelluläre Aktivierungsdomäne. Die extrazelluläre Domäne kann damit direkt gegen unterschiedliche tumorspezifische Antigene gerichtet sein. Über die Zeit wurden zahlreiche Modifikationen im Bereich des Antigenrezeptors (multivalente CARs mit mehreren tumorspezifischen Antigenen) und im Bereich der transmembranen und intrazellulären costimulierenden Domäne (CAR-Ts der 2., 3. 4. und 5. Generation, s. unten) durchgeführt. Abgesehen von den CAR-Ts der 2. Generation sind die genannten Modifikationen inklusive der bispezifischen oder multivalenten CAR-Ts aber noch nicht in der klinischen Routine angekommen.
Das Glioblastom hat eine charakteristische immunsuppressive Tumorumgebung
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Ebenfalls interessant, vor allem für solide Tumoren, ist die Entwicklung der sogenannten T‑Cell-Rezeptor-Therapie (TCR), die im Gegensatz zu den CAR-Ts über den MHC sowohl extra- als auch intrazellulare Tumorantigene erkennen und attackieren kann [3]. In Phase-I- und Phase-II-Studien bei verschieden soliden Tumoren, aber auch bei Glioblastomzelllinien, gibt es bereits sehr erfolgversprechende Ergebnisse [4].
Im Gegensatz zu den Durchbrüchen bei hämatologischen Tumoren halten sich die Erfolge bei soliden Tumoren leider nach wie vor in Grenzen [5]. Vor allem für das Glioblastom steht die CAR-T-Zelltherapie aufgrund der für das Glioblastom besonders charakteristischen immunsuppressiven Tumorumgebung vor ganz besonderen Herausforderungen [6].
CAR-T-Zelltherapie bei Gliomen
Im Vergleich zu hämatologischen Tumoren sind Hirntumoren (vor allem das Glioblastom) durch eine ausgesprochene Antigenheterogenität an der Tumorzelloberfläche gekennzeichnet. Zusätzlich verändert sich das tumorspezifische Antigenprofil der Tumorzellen über die Zeit, sodass der Wirkungsverlust der CAR-Ts vorhersehbar ist. Die Veränderung der tumorspezifischen Antigensignatur über die Zeit ist auch bei verschieden soliden und hämatoonkologischen Tumoren, bei anfänglicher guter Wirksamkeit, z. B. der CD19 CAR-T-Zelltherapie, zu beobachten. Die Entwicklung dieses Resistenzmechanismus konnte auch bei Il 13 oder EGFRvIII CAR-T-Zelltherapie für das Glioblastom beobachtet werden [7].
Eine weitere Herausforderung in der CAR-T-Zelltherapie der Gliome ist die geringe Mutationslast und die mangelnde gliomspezifische Expression von Tumorantigenen. Darüber hinaus zeigen Gliome neben der intertumoralen auch eine sehr hohe intratumorale Heterogenität, die im Verlauf der Erkrankung weiter zunimmt. Leider allesamt limitierende Faktoren, welche die mangelnde Effektivität bisheriger CAR-T-Therapieansätze beim Glioblastom erklären könnten.
Zusätzlich produziert das Glioblastom selbst eine stark immunsuppressive Umgebung. Diese ausgeprägten immunsuppressiven Eigenschaften (Tregs, „myeloid devired suppressor cells“, immunsuppressiver Phänotyp der Mikroglia, intratumorale T‑Zell-Dysfunktion, mangelnde T‑Zell-Persistenz im Tumorgewebe, hohe Konzentration immuninhibierender Moleküle, die Blut-Hirn-Schranke u. a. m.) sind generell eine zusätzliche Hürde für sämtliche immunonkologischen Therapieansätze inkl. der CAR-T-Zelltherapie.
Bisher durchgeführte und derzeit laufende Studien arbeiten sich an unterschiedlichen Tumorantigenen in der Phase I und Phase II ab. Die wichtigsten sind: B7-H3, EGFRvIII, CD70, Chlorotoxin, HER2, IL-13, IL‑7, GD2, MMP‑2 NKG2D und PD-L1. Trotz der hohen Expression von z. B. IL-13 auf Glioblastomzellen (75 %) oder von HERs (80 %) bleiben eindeutige Signale für die Wirksamkeit, mit Ausnahme von beeindruckenden einzelnen Fallberichten, bis dato leider noch aus [8, 9].
Die Immuntherapie der Gliome steht noch vor komplexen Herausforderungen
Das Problem der Lebensdauer und Erschöpfung „Exhaustion“ der CAR-Ts stellt ein weiteres generelles Problem dar. Die gleichzeitige Gabe von Checkpoint Inhibitoren wie Nivolumab konnte zumindest in vitro und im Tierversuch die Lebensdauer und Effektivität der CAR-Ts verbessern [10].
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Die Frage der effektivsten Applikation der CAR-Ts, intravenös, intratumoral, oder intraventrikulär, ist ebenfalls noch ungeklärt. Aufgrund der bisherigen Datenlage scheint die lokoregionale Applikation (intratumorös und intrathekal) etwas im Vorteil gegenüber der intravenösen Applikation zu sein [10].
Die aktuellen Entwicklungen in Richtung CAR-Makrophagen sind theoretisch auch für Gliome attraktiv, da im Tumorgewebe v. a. beim Glioblastom häufig Makrophagen anzutreffen sind (allerdings meist von immunsuppressivem Phänotyp). Die Fähigkeit der CAR-Makrophagen, Tumorzellen antigenspezifisch und direkt zu phagozytieren, konnte in vitro für Glioblastom-Zellkulturen bereits nachgewiesen werden [11].
Kommende Generation der CAR-T-Zelltherapie
Die CAR-Ts der zweiten Generation integrieren zusätzlich eine oder mehrere sogenannte costimulierende Faktoren (z. B. CD28 oder 4‑1BB), um die CAR-T-Zellproliferation, Lebensdauer und Zytotoxizität zu erhöhen. CAR-T-Zellen der vierten Generation mit Implementierung von IL-12 wirken zusätzlich über einen „cytokine release“, um Tumorzelle direkt abzutöten [12].
Eine weitere Modifikation sind sogenannte „Tandem-CAR-Ts“, die z. B. beim Glioblastom zwei Antigene (Il-13 und HER2 oder IL-13 und EGFRvIII) gleichzeitig attackieren können [5]. Sogenannte multivalente CAR-T-Zellen, d. h. CAR-Ts, die simultan multiple tumorassoziierte Antigene attackieren können, kommen der Heterogenität der Tumorantigene beim Glioblastom noch mehr entgegen.
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Die Entwicklung von CAR-Ts, die zusätzlich immunstimulatorische Faktoren wie IL 12, IL 15 und IL18 freisetzen können, zielt auf das auch beim Glioblastom vorhandene Problem der gliomassoziierte lokalen Immunsuppression ab [13].
Die „CRISPR-Cas9 genom editing“-Technik kann auch dazu verwendet werden, um CAR-Ts resistent für die z. B. TGF-β- oder PD-1-mediierte Immunsuppression zu machen, indem man diese Moleküle in der CAR-T-Zelle genetisch „ausknockt“ [8]. Zusätzlich wäre potenziell durch die CRISPR-Cas9-Technik eine weitere Verbesserung der Antigenspezifität und damit eine Verringerung des „off target effects“ (Nebenwirkungen) sowie eine Verlängerung der CAR-T-Zell-Lebenszeit im Tumorgewebe erreichbar [15].
Eine Ursache für die Toxizität von CAR-Ts ist der Umstand, dass tumorspezifische Antigene auch auf gesunden Körperzellen exprimiert werden. Vor allem bei Gliomen werden verschiedene Tumorantigene auch auf gesunden Körperzellen exprimiert, was die Möglichkeiten der CAR-T-Zelltherapie limitiert. Neue Technologien wie die SynNotch-CAR-T-Technologie adressieren diese Problematik vor allem auch beim Glioblastom und können damit zu einer verbesserten Verträglichkeit beitragen [16].
CAR-T-Zelltoxizität
Zu den häufigsten Toxizitäten nach CAR-T-Zelltherapie gehören das allgemeine „cytokine release syndrome“ (CRS), das „immune effector cell associated neurotoxicity syndrome“ (ICANS) und das „tumor lysis syndrome“ (TLS). Das TLS spielt in der Anwendung von CD19- und BCMA-CAR-Ts eine untergeordnete Rolle.
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Aktuell rücken zwei weitere CAR-T-spezifische Nebenwirkungen in den Fokus der Aufmerksamkeit. Die immuneffektorzellassoziierte Hämatotoxizität (ICAHT) mit beträchtlichen Auswirkungen auf die „non relapse mortality“ (Infektionen, protrahierte Lymphopenien) sowie die vor allem für Neurolog:innen interessante späte Neurotoxizität bei BCMA-gerichteten CAR-Ts, z. B. mit einem „Parkinson-like syndrome“ [17, 18].
Das Management der Neurotoxizität bei CAR-T-Zelltherapie erfordert Expertise
Das CRS kann bereits wenige Stunden bis Tage nach Therapiebeginn einsetzten und ist durch hohes Fieber, Hypotension, Tachykardie und Multiorganversagen gekennzeichnet. Die Freisetzung proinflammatorischer Moleküle wie IFNy, IL6 und TNF‑α sind dafür hauptverantwortlich.
Spezifischer ist das ICANS, welches bei ca. 40 % aller CAR-T-Zell-Empfänger auftritt. Verantwortlich scheint eine zytokininduzierte Störung der Blut-Hirn-Schranke mit vermehrter Permeabilität und anschließender Inflammation zu sein. Klinisch neurologisch treten Delir, Aphasie, epileptische Anfälle, Hirnödem und in schweren Fällen auch eine intrakranielle Drucksteigerung auf.
Die sogenannte „tumor inflammation associated neurotoxicity“ (TIAN) wurde nach Tagen bis Wochen spezifisch bei Hirntumorpatient:innen unter CAR-T-Zelltherapie beobachtet und wird auf eine lokale immunmediierte Inflammation zurückgeführt. Die klinisch neurologischen Symptome sind der Tumorlokalisation entsprechend und beinhalten fokal neurologische Ausfälle, Kopfschmerzen, Delir, epileptische Anfälle und qualitative oder quantitative Bewusstseinsstörungen. Im cMRT können sich korrespondierend Veränderungen wie bei einer Pseudoprogression darstellen [19].
Fazit für die Praxis
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Die aktuellen Entwicklungen in der CAR-T-Zelltherapie zeigen einerseits die komplexen Herausforderungen in der Therapie speziell der Gliome, geben andererseits aber auch Anlass zur Hoffnung, dass in näherer Zukunft die Effektivität dieser Methode weiter erhöht werden kann.
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Innovative Ansätze wie die Kombination mit anderen Antitumortherapien (z. B. Checkpoint-Inhibition, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren [TKI], Antikörper, Antikörper-Drug-Konjugate [ADC]) könnten ebenfalls dazu beitragen.
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Das Management der Neurotoxizität im Rahmen der CAR-T-Zelltherapie erfordert spezialisiertes Wissen, Instrumente zur standardisierten Evaluierung („grading“) und Monitoring, um Nebenwirkungen rechtzeitig erkennen und potenziellen Schaden für den Patienten/die Patientin vermeiden zu können.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S. Oberndorfer und M. Wiesholzer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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