Die integrierte Wirkung von Serotonin: Eine neurobiologische Synthese
Entwicklungstrends in der Brain-and-Mind-Forschung
- Open Access
- 11.08.2025
- Psychiatrie
Erschienen in:
Zusammenfassung
Einleitung
Serotonerge Antidepressiva gehören mit 1,8 Mrd. definierten Tagesdosen pro Jahr für Deutschland im Jahr 2022 zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten [1]. Dennoch hinkt unser Verständnis für die Wirkungsweise dieser Medikamente trotz der extensiven Verschreibungspraxis nach wie vor deutlich hinterher. So ist beispielsweise erst in den letzten Jahren eine zunehmend differenzierte Auseinandersetzung mit dem Auftreten von Absetzbeschwerden und dem Umgang mit denselben im klinischen Alltag zu beobachten [2], obwohl Imipramin bereits 1958 und mit Fluoxetin das erste moderne Antidepressivum 1988 auf den Markt kam. Aktuell ist ein Forschungstrend zur Moderatoridentifikation beobachtbar, in dem die Zusammenhänge zwischen biologischer Wirkung und klinisch-therapeutischer Arbeit untersucht oder Studien zur Untersuchung von Moderatoren bezogen auf nachhaltige Behandlungseffekte durchgeführt werden [3].
Das nach wie vor mangelnde Wissen und Verständnis für die Art und Weise, wie diese Medikamente ihre Wirkung im zentralen Nervensystem entfalten, führt dazu, dass diese Medikamente, trotz ihres unbestreitbar großen Nutzens, nicht immer optimal eingesetzt werden. Zwei Fallvignetten sollen im Folgenden die unterschiedlichen Erfahrungswerte aus der klinischen Praxis für den Einsatz dieser Medikamente illustrieren:
-
Frau Y., 28 Jahre alt, kommt bei gegebenem Kinderwunsch mit dem Wunsch nach Absetzen der laufenden Therapie. Seit einer depressiven Episode im Alter von 16 Jahren nimmt die Patientin Fluoxetin ein. Die anfängliche Tagesdosis von 20 mg wurde 2 Jahre später aufgrund erneuter depressiver Beschwerden sowie auch einer subklinischen Essstörung auf 40 mg erhöht. Unter dieser Dosis sei die Patientin seither anhaltend stabil remittiert. Seit 8 Jahren erfolgt die weitere Verschreibung durch den Hausarzt, eine fachärztliche Betreuung wurde nicht mehr wahrgenommen. Zumindest drei lange zurückliegende Absetzversuche führten nach Wochen bis Monaten zur Verschlechterung. Nach erneuter Aufdosierung kam es jedoch immer rasch wieder zur Besserung, sodass die Therapie dann letztlich unverändert fortgeführt wurde. Es wird ein langsames Ausschleichen verfolgt, womit die ab etwa einer Tagesdosis von 10 mg zunehmend erkennbaren Absetzbeschwerden ohne zusätzliche Maßnahmen auf ein Minimum reduziert werden können. Das Ausschleichen erfolgt über insgesamt 14 Monate, wovon mehr als 10 Monate benötigt werden, um ohne Schwierigkeiten von 10 mg auf null zu gelangen. Dennoch kommt es fünf Monate nach vollständigem Absetzen zum Auftreten zunehmend deutlicher depressiver Symptome, sodass schließlich die Therapie erneut begonnen werden muss. Die Patientin stabilisiert sich dabei unter 20 mg Tagesdosis nur unvollständig und erst nach erneuter Aufdosierung auf 40 mg kann hier wieder eine anhaltende Beschwerdefreiheit erzielt werden.
-
Herr R., 54 Jahre alt, kämpft seit vielen Jahren mit anhaltenden depressiven Beschwerden. Wiederholte Versuche psychotherapeutischer Behandlung wurden vom Patienten als nicht hilfreich abgebrochen. Auch frühere medikamentöse Behandlungsversuche mit Citalopram (bis 40 mg), Mirtazapin 30 mg plus Venlafaxin (bis 225 mg) und auch Duloxetin (bis 120 mg) führten zu keiner subjektiven Besserung der depressiven Symptomatik. Stattdessen schildert der Patient unter allen diesen medikamentösen Einstellungen, die jeweils über mehrere Monate und bis über 1 Jahr fortgeführt worden seien, eine deutliche zusätzliche Belastung durch sexuelle Störungen, wie auch subjektive Dämpfung und eine Verstärkung der Anhedonie. Unter Mirtazapin plus Venlafaxin kam es darüber hinaus auch zu einer deutlichen Gewichtszunahme. Eine nun zur Abklärung des V. a. ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung) durchgeführte testpsychologische Diagnostik ergibt die Diagnosen einer Dysthymie mit rezidivierender depressiver Störung sowie eine deutliche Persönlichkeitsakzentuierung mit narzisstischen und emotional-instabilen Merkmalen. Die vermutete ADHS kann nicht bestätigt werden. Der Patient willigt in einen Behandlungsversuch mit Bupropion ein, wobei 150 mg innerhalb von Tagen als verträglich und hilfreich erlebt werden, die Aufdosierung auf 300 mg führt zu einer weiteren deutlichen Besserung. Im längeren Verlauf können intermittierende Phasen wieder verstärkter depressiver Beschwerden mit Sertralin 25 mg, unter Beibehaltung von Bupropion, in der Regel gut behandelt werden.
Anzeige
Jenseits der chemischen Dysbalance
Die historische „Chemische-Dysbalance-Theorie“ der Depression greift zu kurz, um die Komplexität des serotonergen Systems zu erklären [4]. Serotonin ist ein evolutionär uraltes Molekül, das für die Gehirnentwicklung und die Ausformung neuronaler Schaltkreise entscheidend ist [5]. Die Existenz von mindestens 12 verschiedenen 5‑HT-Rezeptortypen im menschlichen Gehirn [6] deutet auf die enorme Bandbreite seiner Wirkungen hin. Die spezielle Rolle von Serotonin im Zentralnervensystem bleibt dabei jedoch ein Enigma, welches dazu geführt hat, dass Serotonin als „involviert in alles, aber zuständig für nichts“ [7] charakterisiert wurde.
Ein umfassenderes Verständnis durch die Integration verschiedener wissenschaftlicher Ebenen
Ein umfassenderes Verständnis kann durch die Integration verschiedener wissenschaftlicher Ebenen geboten werden. Dieser Artikel bietet eine orientierende Synthese der wegweisenden Arbeiten von Mark Solms [8], Karl Friston [9] und Robin Carhart-Harris [10], um ein kohärentes Modell der Serotoninwirkung zu formulieren, das subjektives Erleben, neuronale Berechnungen und die Wirkung von Psychopharmaka miteinander verbindet.
Das Gehirn als Vorhersagemaschine: Solms und Friston
Den fundamentalen theoretischen Rahmen bildet das von Karl Friston entwickelte Prinzip der freien Energie [9]. Es besagt, dass das Gehirn ständig versucht, die Diskrepanz zwischen seinen Vorhersagen über die Welt und den tatsächlichen sensorischen Informationen (den „Vorhersagefehlern“) zu minimieren. Mark Solms integriert dieses Prinzip in die Neuropsychoanalyse und postuliert, dass Affekte die bewusste Repräsentation dieses Regulierungsprozesses sind [11].
Anzeige
Serotonin spielt eine entscheidende Rolle bei der Gewichtung der Präzision
Ein zentrales Konzept ist die „Präzision“: das Vertrauen, das das Gehirn entweder seinen eigenen Vorhersagen (Priors) oder neuen sensorischen Daten beimisst. Die hier präsentierte Synthese besagt, dass Serotonin eine entscheidende Rolle bei der Gewichtung dieser Präzision spielt und so steuert, wie flexibel oder starr das Gehirn auf neue Informationen reagiert.
Eine Geschichte zweier Rezeptoren: die pharmakologische Sicht
Robin Carhart-Harris liefert die entscheidende pharmakologische Verbindung durch sein Modell, das sich auf die unterschiedlichen Rollen der Serotoninrezeptoren 5‑HT1A und 5‑HT2A konzentriert [9, 10].
-
5‑HT1A-Rezeptoren werden mit passivem Coping und Stressmilderung in Verbindung gebracht [9, 10]. Ihre Aktivierung fördert emotionale Stabilität. Klassische Antidepressiva (SSRIs – Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer) erzeugen eine tonische Verstärkung serotonerger Wirkung und bewirken damit eine Umgewichtung serotonerger Signalübertragung hin zu diesem Wirkungsweg [9, 10]. Im Modell der prädiktiven Codierung erhöht die 5‑HT1A-Aktivierung die Präzision bestehender Vorhersagen (Priors) [12] und vermittelt so ein Gefühl von Stabilität und Sicherheit.
-
5‑HT2A-Rezeptoren sind dagegen mit aktivem Coping und erhöhter neuronaler Plastizität assoziiert und das primäre Ziel klassischer Psychedelika [9]. Ihre Aktivierung entspricht einer Verringerung der Präzision der Priors, was das Vertrauen in die neuronal codierten Modelle reduziert und damit Unsicherheit in Wahrnehmungen und Erwartungen erzeugt, zugleich aber auch empfänglicher für neue Informationen macht und eine Neuordnung interner Modelle ermöglicht ([12]; Tab. 1).
Tab. 1
Rezeptorspezifische Modulation der neuronalen Verarbeitung
Rezeptor | Assoziierte Funktion (nach Carhart-Harris) | Wirkung im Predictive-Coding-Modell | Subjektives Erleben | Pharmakologische Wirkung durch |
|---|---|---|---|---|
5‑HT1A | Passives Coping, Stressmilderung, Stabilität [9] | Erhöht die Präzision von Priors (bestehenden Modellen) [12] | Sicherheit, Stabilität, Berechenbarkeit, „Abgeklärtheit“ | Gewichtung der Serotoninwirkung in diesem Pathway wird verstärkt durch SSRIs [9] |
5‑HT2A | Aktives Coping, erhöhte Plastizität, Flexibilität [9] | Verringert die Präzision von Priors [12] | Verunsicherung, Zweifel, „Risikogefühl“ aber auch z. B. „Ehrfurcht“ | Aktiviert durch klassische Psychedelika (LSD, Psilocybin) [9] |
Synthese: Wie Serotonin Lernen moduliert und die Wirkung serotonerger Medikation verstanden werden kann
Die Kombination dieser Perspektiven zeigt Serotonin somit als fundamentalen Regulator der neuronalen Plastizität, der die Balance zwischen Stabilität und Geschmeidigkeit der Anpassungsreaktion und Minimierung des „ökonomischen Aufwands“ einerseits sowie der Erhöhung des investierten computatorischen Aufwands und Inkaufnahme von verstärkter „Holprigkeit“ in der Exekution im Ausgleich für verbesserte Flexibilität in der Anpassungsleistung andererseits justiert [13].
Serotonin ist ein fundamentaler Regulator der neuronalen Plastizität
Vielleicht könnten die hier dargestellten Wirkungsachsen sogar noch einfacher und verständlicher als analoge Korrelate dessen aufgefasst werden, was J. Piaget als Assimilations- und Akkomodationsprozesse in der Entwicklungspsychologie beschrieb [14]. Dieses Modell erklärt damit zusammenfassend auch die Auswirkungen serotonerger Psychopharmaka besser und umfassender als das historische „Chemische-Dysbalance-Modell“:
Serotonerge Antidepressiva (SSRIs, SSNRIs-Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) verstärken demnach die tonische serotonerge Transmission und verschieben damit initial häufig (aber abhängig von der vorbestehenden Gewichtung) zunächst die Balance in Richtung 5‑HT2A-Achse. Damit können viele der anfänglichen Eindosierungsbeschwerden gut erklärt werden, die häufig wie ein mildes Serotoninsyndrom imponieren können [15]. Unter anhaltender tonischer Aktivierung kommt es im Verlauf zur Herabregulation der Transmission über die 5‑HT2A-Rezeptorachse ebenso wie über die präsynaptischen 5‑HT1A-Autorezeptoren, nicht aber über die postsynaptische 5‑HT1A-Achse. Damit kommt es unter chronischer stabiler Einwirkung durch Verschiebung der Balance in Richtung der 5‑HT1A-Signalgebung zur Stärkung emotionaler Stabilität [9].
Unter langfristiger Einnahme kann es zu neuen „Set-Points“ für die Balance zwischen 5‑HT1A und 5‑HT2A kommen
Anzeige
Eine übermäßige Signalgebung über diese Achse könnte aber auch andere Nebenwirkungen wie das Gefühl emotionaler Abgestumpftheit, subjektive Dämpfung oder Müdigkeit [16], sexuelle Störungen [17] oder auch Gewichtszunahmen (z. B. als Konsequenz eines verstärkten Parasympathikotonus [18]) erklären. Unter stabiler langfristiger Einnahme von serotonergen Antidepressiva kann es aber auch dazu kommen, dass der Organismus zunehmend einen neuen „Set-Point“ für die Balance zwischen 5‑HT1A- und 5‑HT2A-Wirkungsachsen heranzieht und entsprechende allostatische Reaktionsbildungen das Ausschleichen dieser Medikamente durch Hervorrufen von Absetzbeschwerden erschweren bzw. womöglich auch zu einer längerfristig anhaltenden verstärkten Vulnerabilität und damit auch zu einem erhöhten Rezidivrisiko nach dem Absetzen führen können [19].
Aber auch die Effekte anderer serotonerg wirksamer Substanzen können in diesem Modell besser erklärt werden, auch wenn ein entsprechendes Eingehen auf andere Substanzen aus Platzgründen im Rahmen dieses Artikels nicht möglich ist. Beispielhaft kann darauf hingewiesen werden, dass atypische Antipsychotika oft 5‑HT2A-Rezeptoren blockieren, was die Wahrnehmung stabilisiert und so zum antipsychotischen Effekt beiträgt [20]. Psychedelika schaffen wiederum demgegenüber durch akute 5‑HT2A-Aktivierung ein „Fenster der Plastizität“, in dem maladaptive Denkmuster aufgebrochen werden können [13].
Fazit für die Praxis
-
Das Verständnis von Serotonin sollte über die „Chemische-Dysbalance-Hypothese“ hinausgehen und seine Rolle als Modulator in der Gewichtung von Offenheit und Flexibilität gegenüber Stabilität und Effizienz in der neuronalen Verarbeitung berücksichtigen.
-
Hierfür zeichnen insbesondere 2 Hauptwirkachsen innerhalb des serotonergen Systems verantwortlich, die zusammenfassend als 5‑HT1A- und 5‑HT2A-Achsen aufgefasst werden können und klinisch vereinfacht so interpretiert werden können, dass diese den Einsatz von passiven und aktiven Copingstrategien repräsentieren.
-
Die therapeutische Wirkung von SSRIs kann demnach vereinfacht als Förderung von Stabilität und Stressresilienz (über 5‑HT1A) verstanden werden.
-
Die Wirkung von Psychedelika kann als Induktion eines Zustands erhöhter Plastizität und Flexibilität (über 5‑HT2A) verstanden werden, was ein therapeutisches Fenster für tiefgreifende psychotherapeutische Arbeit eröffnen kann.
-
Dieser Auffassung des serotonergen Systems muss wesentlich und ergänzend zudem ein Verständnis für die zentrale Funktion zugrunde gelegt werden, den Aufwand an freier Energie im Modell K. Fristons zu minimieren und so die Anpassung im Sinne evolutionärer Fitness zu optimieren.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A. de Mendelssohn und H. Löffler-Stastka geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Anzeige
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.