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Erschienen in: Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 2/2021

Open Access 01.06.2021 | Mitteilungen der APED

Diagnosestellung und Management von Pseudohypoparathyreoidismus auf Grundlage der neuen internationalen Nomenklatur

verfasst von: Dr. Diana-Alexandra Ertl

Erschienen in: Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel | Ausgabe 2/2021

Zusammenfassung

Fast 80 Jahre nach der erstmaligen Beschreibung ist die Diagnose des Pseudohypoparathyreoidismus für viele Ärzte immer noch eine Herausforderung. Die Vielfalt der klinischen Merkmale und des Verlaufs macht die Diagnosestellung kompliziert. Einige der Patient_innen bleiben unerkannt oder werden erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Nachdem der pathophysiologische Mechanismus verstanden wurde, wurde klar, dass auch andere, verwandte Störungen in Betracht gezogen werden sollten, wenn eine Nebenschilddrüsenhormonresistenz oder ein spezifischer Skelettphänotyp auftritt. Rezente Studien haben gezeigt, dass Mutationen in anderen Genen als dem schon bekannten GNAS zu Störungen der PTH/PTHrP-Signalübertragung führen, was einige der gemeinsamen Merkmale des klassischen Pseudohypoparathyreoidismus erklärt. In diesem Artikel fassen wir die aktuellen Literaturdaten zur neuen Nomenklatur der Störungen des PTH/PTHrP-Signalling, deren Diagnostik und Therapie zusammen, und wir unterstreichen die Notwendigkeit eines multidisziplinären Managements der Patienten. Obwohl diese Krankheiten selten sind, weisen sie möglicherweise schwerwiegende und langanhaltende Komplikationen auf. Daher ist es wichtig, dass auch Patient_innen mit milden Symptomen oder diskretem Phänotyp erkannt, diagnostiziert, behandelt und adäquat langzeitbetreut werden.
Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Hintergrund

Physiologische Effekte von Parathormon (PTH) sind wohlbekannt. Im Knochen regelt es die Mobilisierung von Kalziumphosphat, abhängig vom Serum-Kalziumspiegel. In der Niere führt PTH zur erhöhten Bildung von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, zu verminderter Phosphatabsorption im proximalen Tubulus sowie erhöhter Kalziumreabsorption im distalen Tubulus [13]. Fuller Albright et al. [4] haben 1942 als erste den Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) als pathologische Entität, definiert durch PTH-Resistenz, beschrieben, die zu Hypokalzämie und Hyperphosphatämie bei erhöhten PTH-Serumspiegeln führt. Zudem umfasste der Phänotyp syndromale Merkmale wie Kleinwuchs, Brachydaktylie, ektope Ossifikationen sowie auffällig runde Gesichtsform und wurde in seiner Gesamtheit als hereditäre Albright-Osteodystrophie („Albright hereditary osteodystrophy“, AHO) benannt. Später wurden weitere Erscheinungsformen mit ähnlichen biochemischen Charakteristika auf Grundlage einer PTH-Resistenz der PHP-Gruppe zugeordnet.
Die Identifikation des G‑Protein-gekoppelten PTH-Rezeptors (PTH1R) und der induzierten G‑Protein-vermittelten Signaltransduktion führten zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie [5, 6]. Sowohl PTH als auch PTH-related protein (PTHrP) binden an PTH1R, der in Knochen und Niere hoch-exprimiert vorliegt. Nach Rezeptorbindung kommt es zur Aktivierung der Alpha-Subunit des G‑Proteins (Gsα), gefolgt von cAMP-mediierten Downstream-Effektormechanismen, die schließlich zur Aktivierung von Proteinkinase A (PKA) führen. Da mehrere Gene in diesen Signaltransduktionsweg involviert sind (GNAS, PDE4D, PDE3A und PRKAR1A), kann eine Variante jedes dieser Gene zu einer eingeschränkten PTH-Aktivität führen. Die Wirkungen von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH), Growth-hormone-releasing-Hormon (GHRH), Calcitonin sowie der Gonadotropine werden ebenfalls über den Gsα/cAMP/PKA-Pathway mediiert [7].
Ursprünglich umfasste PHP das Blomstrand-Syndrom und das Eiken-Syndrom (durch inaktivierende PTHR1-Mutationen), den PHP Typ 1 mit den Untergruppen PHP1A und PHP1B (klinisch AHO), PHP1C, Pseudo-PHP (PPHP) und progressive ossäre Heteroplasie (POH) sowie den PHP Typ 2. Letztere Entität wurde durch Anstieg von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) im Harn nach PTH-Gabe gegenüber dem charakteristischerweise fehlenden cAMP-Anstieg bei PHP Typ 1 abgegrenzt [8].
Bereits in den 1990er-Jahren wurden heterozygot vorliegende, inaktivierende GNAS-Varianten als Ursache für PHP1A und PPHP entdeckt [9, 10]. Später wurde gezeigt, dass GNAS einer elterlichen genomischen Prägung unterliegt und die maternale Genkopie funktionell maßgeblich ist, sodass eine inaktivierende maternale Genveränderung zum Vollbild einer AHO führt, wohingegen eine paternale genetische Variante das klinische Bild eines PPHP bzw. einer POH bewirkt. Als Ursache des PHP1B wurden Methylierungsdefekte am GNAS-Lokus nachgewiesen [11]. Die Klassifikation eines PHP1C wurde früher bei Nachweis einer normalen Gsα-Aktivität bei Patient_innen mit AHO verwendet, die vermutlich technisch zustande gekommen war, und gilt mittlerweile als obsolet, ebenso wie der selten beschriebene PHP Typ 2, der ätiopathogenetisch nicht klar zugeordnet werden konnte [12, 13].
Mit der Aufklärung des Gsα/cAMP/PKA-Signaltransduktion-Pathways und Entdeckung des Gens PRKAR1A (kodiert für die regulatorischen Elemente der PKA) bzw. PDE4D (kodiert für die Phosphodiesterase Typ 4) als Ursache der Akrodysostose Typ 1 (ACRDYS1) bzw. Typ 2 (ACRDYS2) wurde eine Revision der Nomenklatur von PHP notwendig, um die diversen Störungen klinisch und ätiopathogenetisch zu verbinden und neu zu ordnen. 2016 schlug das Europäische PHP-Netzwerk eine neue Klassifikation vor [14], in der die bekannten Erscheinungsformen sowie neu definierte Pathologien unter dem Namen „inactivating PTH/PTHrP signalling disorders (iPPSD)“ zusammengefasst werden (Abb. 1).

Diagnose von PHP/iPPSD

Die klinische Unterscheidung zwischen Subtypen von PHP kann aufgrund der großen klinischen Bandbreite auch für erfahrene Endokrinolog_innen herausfordernd sein.
Der PHP1A (selten auch schwerer PHP1B) weist den AHO-Phänotyp auf und führt durch vorzeitigen Wachstumsfugenschluss zu Kleinwuchs. Zusätzlich treten ektope Ossifikationen auf. Die AHO-Merkmale werden üblicherweise im Verlauf der Kindheit evident. Der PHP1B ist durch PTH-Resistenz ohne AHO-Zeichen definiert. Der PPHP kann diskrete AHO Zeichen aufweisen, obwohl keine PTH-Resistenz besteht. Die POH zeigt ektope Ossifikationen und Brachydaktylie. Akrodysostose präsentiert sich klinisch in erster Linie mit fazialer Dysostose (Hypoplasie der Maxilla und der Nasenknochen) und ausgeprägter Brachydaktylie, mit charakteristischen radiologischen Befunden. Praktisch regelhaft ist das Knochenalter beschleunigt, die kognitiven Fähigkeiten können in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigt sein. Eine Hypokalzämie tritt je nach Ausmaß der PTH-Resistenz auf [15]. Die Häufigkeit des Auftretens von PHP/iPPSD-Hauptmerkmalen ist in Abb. 2 zusammengefasst.
2018 wurde eine Experten-Konsensusarbeit zu Diagnose und Management von PHP/iPPSD publiziert [15]. Die diagnostischen Haupt- und Nebenkriterien, empfohlen 2016 bei Thiele et al. [14], wurden bei dieser Gelegenheit ebenso diskutiert und übernommen (s. Tab. 1).
Tab. 1
Haupt- und Nebenkriterien für die klinische iPPSD-Diagnosestellung. (Nach Thiele et al. 2016 [14])
 
Untersuchungen
Hauptkriterien
1. PTH-Resistenz
Serum-Kalzium und -Phosphat, PTH, 25-Hydroxy-Vitamin D, Kreatinin, Kalzium und Phosphat im Harn
2. Ektope Ossifikationen
Körperliche Untersuchung
Bildgebung (Röntgen)
3. Brachydaktylie (Typ E)
Körperliche Untersuchung
Bildgebung (Röntgen)
Nebenkriterien
TSH-Resistenz
TSH und Schilddrüsenhormone
Andere Hormonresistenzen
IGF‑I, Calcitonin, LH, FSH,
GnRH-Test
IUGR/SGA/Wachstumsstörung
Auxologische Parameter
Bestimmung des Knochenalters
Adipositas
Regelmäßige Gewichtüberwachung
Kraniofaziale Dysmorphie
Körperliche Untersuchung
Psychomotorische Retardierung
Schädel-CT und/oder MRT
Psychologische Tests
Die klinische Diagnosestellung einer iPPSD (inactivating PTH/PTHrP signalling disorder): *PTH-Resistenz oder ektope Ossifikationen; *Brachydaktylie + mindestens 2 sekundäre Kriterien. TSH thyreoideastimulierendes Hormon, PTH Parathormon, LH luteinisierendes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, IGF-1 Insulin-like growth factor-1, GnRH Gonadotropin-releasing-Hormon, IUGR intrauterine Wachstumsretardierung, SGA small for gestational age
Tab. 2
Empfohlene medizinische Betreuung bei iPPSD („inactivating PTH/PTHrP signalling disorders“)
 
Kinder und Jugendliche
Erwachsene
Beurteilung des Wachstums
Endokrinologische Begutachtung und Therapieoptimierunga
Diätberatung
HNO
Polysomnografie (bei Bedarf)
Ophthalmologie (jährlich)
Orthopädie
Zahnarzt
Physiotherapie
Ergotherapie
Genetische Beratung
Herzultraschall und EKG
aVorbeugung einer Hypokalzämie, adäquate hormonelle Substitution bei Hormonresistenzen
Wegen klinischer Berichte zu neuen oder atypischen phänotypischen Präsentationen [16] wurde kürzlich die Konsensusarbeit revidiert [13]. Wesentlich ist, auch diese Merkmale sowie deren Auftreten im zeitlichen Verlauf zu kennen, wie z. B. Adipositas (bereits in den ersten Lebensjahren beginnend), andere Hormonresistenzen (Wachstumsretardierung, Hypothyreose, Hypogonadismus), Kraniosynostose, Asthma, rezidivierende Otitis media, Zahnprobleme oder Schlafapnoe [13].
Die Diagnose stützt sich sowohl auf die Familienanamnese als auch auf klinische und biochemische Befunde. Die molekulargenetische Diagnostik richtet sich nach dem klinischen Phänotyp und hat große Bedeutung für das weitere Management und die Beratung. PTH-Stimulationstests und Messung der Gsα-Aktivität werden heutzutage nicht mehr durchgeführt [13]. Aufgrund der komplexen Klinik und Komorbiditäten soll die Betreuung in spezialisierten Zentren erfolgen.

Management und Therapie von PHP/iPPSD

Eine Beratung der Patienten/Familien hinsichtlich der Symptome, Komorbiditäten und Therapie sollte bei jeder Visite stattfinden (Tab. 2). Zu den wichtigsten Aspekten zählen:
  • Die Therapie einer manifesten PTH-Resistenz (Hypokalzämie) erfolgt mit aktiven Metaboliten des Vitamins D (Calcitriol) oder Analoga (Alfacalcidiol) sowie gegebenenfalls zusätzlichen oralen Kalziumgaben. Die Serum-PTH-Werte unter Therapie sollte sich im oberen Normbereich befinden, um eine Hyperkalziurie bzw. Nephrokalzinose zu vermeiden.
  • GNAS-loss-of-function-Mutationen oder Methylierungsstörungen bzw. Varianten von anderen Genen, die in den komplexen Wirkungsmechanismus von PTH involviert sind, können multiple hormonelle Resistenzen verursachen: eine PTH-Resistenz ist fast immer vorhanden (außer bei iPPSD5), häufig auch TSH-, seltener Wachstumshormon‑, Gonadotropine‑, Calcitonin-Resistenz, die jeweils eine spezifische Behandlung benötigen.
  • Bei ektopen Ossifikationen der Haut (iPPSD Typ 2 und 3) kann eine lokale Therapie mit Thiosulfat angewendet werden, bei Ausbleiben eines Therapieerfolges oder starken Schmerzen gegebenenfalls chirurgische Exzision.
  • Über den Erfolg einer Wachstumshormontherapie bei ausgeprägten Wachstumsstörungen mit einer sehr ungünstigen Endlängenprognose gibt es aktuell nur wenige Daten.
  • Eine physiotherapeutische Begutachtung sollte regelmäßig stattfinden (z. B. muskuläre Hypotonie, muskuloskelettale Komplikationen bei Adipositas).
  • Adipositas kann sich in den ersten beiden Lebensjahren (iPPSD 2–5) zu entwickeln beginnen und ist oft sehr schwierig zu kontrollieren. Eine Diätberatung sollte regelmäßig stattfinden.
  • Chronische Mittelohrentzündungen können häufiger als bei anderen Kindern eintreten und HNO-ärztliche Eingriffe (z. B. Paukenröhrchen) erfordern. Eine Schlafuntersuchung sollte bei Schnarchen und/oder Adipositas stattfinden (erhöhtes Risiko für Schlafapnoen).
  • Adipositas-bedingte Komplikationen wie z. B. Bluthochdruck, erhöhte Blutfettwerte, Beeinträchtigung der Atmung (von starkem Schnarchen bis zu Schlafapnoe) kommen oft im Erwachsenenalter vor; auch die weitere multidisziplinäre Betreuung im Erwachsenenalter sollte in einem spezialisierten Expertisenzentrum stattfinden.
  • Eine psychomotorische Entwicklungsretardierung wird oft bei PHP1A im Kindesalter diagnostiziert, diese ist aber nicht bei allen Patienten vorhanden. Diesbezüglich sind entsprechende Maßnahmen wie entwicklungsneurologische Anbindung, Ergotherapie, Logopädie u. a. angezeigt.
  • Obstipation und Einnässen werden oft im Kindesalter beobachtet.
  • Jährlich sollen augenärztliche (Kataraktrisiko), zahnärztliche und orthopädische (Deformitäten der Beinachsen oder der oberen Extremitäten) Kontrollen stattfinden.
Bei Hypokalzämiezeichen (Parästhesien, Muskelzuckungen/-krämpfe, Spitzfußstellung) wird eine dringende Vorstellung in einer Notfallambulanz empfohlen.

Fazit für die Praxis

  • Der PHP/iPPSD umfasst eine Gruppe von seltenen Erkrankungen, deren phänotypische Erscheinungen ätiopathogenetisch teilweise bisher noch ungeklärt sind.
  • Weitere Gene, die eine Rolle in der PTH/PTHrP-Kaskade spielen, könnten die phänotypische Variabilität, die sich in einem unterschiedlichen klinischen Bild auch bei den gleichen Mutationen innerhalb derselben Familie äußern kann, erklären.

Danksagung

Wir danken S. Riedl für die fachliche Diskussion und lektoriale Mithilfe bei der Erstellung des Artikels.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

D.-A. Ertl gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Literatur
4.
Zurück zum Zitat Albright F, Burnett CH, Smith PH, Parson W (1942) Pseudohypoparathyroidism—An example of “Seabright-Bantam syndrome”. Endocrinology 30:922–932 Albright F, Burnett CH, Smith PH, Parson W (1942) Pseudohypoparathyroidism—An example of “Seabright-Bantam syndrome”. Endocrinology 30:922–932
13.
Zurück zum Zitat Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Ahmed SF, Bufo R, Choplin T, De Filippo G, Devernois G, Eggermann T, Elli FM, Garcia Ramirez A, Germain-Lee EL, Groussin L, Hamdy NAT, Hanna P, Hiort O, Jüppner H, Kamenický P, Knight N, Le Norcy E, Lecumberri B, Levine MA, Mäkitie O, Martin R, Martos-Moreno GÁ, Minagawa M, Murray P, Pereda A, Pignolo R, Rejnmark L, Rodado R, Rothenbuhler A, Saraff V, Shoemaker AH, Shore EM, Silve C, Turan S, Woods P, Zillikens MC, Perez de Nanclares G, Linglart A (2020) Recommendations for diagnosis and treatment of pseudohypoparathyroidism and related disorders: An updated practical tool for physicians and patients. Horm Res Paediatr 93(3):182–196. https://​doi.​org/​10.​1159/​000508985 CrossRefPubMed Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Ahmed SF, Bufo R, Choplin T, De Filippo G, Devernois G, Eggermann T, Elli FM, Garcia Ramirez A, Germain-Lee EL, Groussin L, Hamdy NAT, Hanna P, Hiort O, Jüppner H, Kamenický P, Knight N, Le Norcy E, Lecumberri B, Levine MA, Mäkitie O, Martin R, Martos-Moreno GÁ, Minagawa M, Murray P, Pereda A, Pignolo R, Rejnmark L, Rodado R, Rothenbuhler A, Saraff V, Shoemaker AH, Shore EM, Silve C, Turan S, Woods P, Zillikens MC, Perez de Nanclares G, Linglart A (2020) Recommendations for diagnosis and treatment of pseudohypoparathyroidism and related disorders: An updated practical tool for physicians and patients. Horm Res Paediatr 93(3):182–196. https://​doi.​org/​10.​1159/​000508985 CrossRefPubMed
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Zurück zum Zitat Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Usardi A, Ahmed SF, Bufo R, Choplin T, De Filippo G, Devernois G, Eggermann T, Elli FM, Freson K, García Ramirez A, Germain-Lee EL, Groussin L, Hamdy N, Hanna P, Hiort O, Jüppner H, Kamenický P, Knight N, Kottler ML, Le Norcy E, Lecumberri B, Levine MA, Mäkitie O, Martin R, Martos-Moreno GÁ, Minagawa M, Murray P, Pereda A, Pignolo R, Rejnmark L, Rodado R, Rothenbuhler A, Saraff V, Shoemaker AH, Shore EM, Silve C, Turan S, Woods P, Zillikens MC, Perez de Nanclares G, Linglart A (2018) Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: First international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 14(8):476–500. https://​doi.​org/​10.​1038/​s41574-018-0042-0 CrossRefPubMedPubMedCentral Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Usardi A, Ahmed SF, Bufo R, Choplin T, De Filippo G, Devernois G, Eggermann T, Elli FM, Freson K, García Ramirez A, Germain-Lee EL, Groussin L, Hamdy N, Hanna P, Hiort O, Jüppner H, Kamenický P, Knight N, Kottler ML, Le Norcy E, Lecumberri B, Levine MA, Mäkitie O, Martin R, Martos-Moreno GÁ, Minagawa M, Murray P, Pereda A, Pignolo R, Rejnmark L, Rodado R, Rothenbuhler A, Saraff V, Shoemaker AH, Shore EM, Silve C, Turan S, Woods P, Zillikens MC, Perez de Nanclares G, Linglart A (2018) Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: First international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 14(8):476–500. https://​doi.​org/​10.​1038/​s41574-018-0042-0 CrossRefPubMedPubMedCentral
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Metadaten
Titel
Diagnosestellung und Management von Pseudohypoparathyreoidismus auf Grundlage der neuen internationalen Nomenklatur
verfasst von
Dr. Diana-Alexandra Ertl
Publikationsdatum
01.06.2021
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel / Ausgabe 2/2021
Print ISSN: 1998-7773
Elektronische ISSN: 1998-7781
DOI
https://doi.org/10.1007/s41969-021-00138-9