Der hepatogene Diabetes – aktueller Stand der Diagnostik und Therapie

Die Leber spielt eine Schlüsselrolle im Glukosestoffwechsel als Hauptort der Glykogensynthese und Glukoneogenese. Eine hepatozelluläre Funktionsstörung führt zu einer abnormalen Glykogensynthese und einer verminderten hepatischen Kapazität für Glykogeneinlagerungen [21]. IR in peripheren Geweben (Fett- und Muskelgewebe) und die Leberdysfunktion spielen eine zentrale Rolle [29‐32]. Die verminderte Insulin-Clearance durch die chronisch geschädigte Leber und portosystemische Shunts führen zu einer Hyperinsulinämie, die durch erhöhte Spiegel von Insulin-antagonistischen Hormonen (Glukagon, Wachstumshormon, insulinähnlicher Wachstumsfaktor) und freien Fettsäuren und Zytokinen potenziert wird [30, 33]. Eine Hyperinsulinämie kann bereits in frühen Stadien der Zirrhose sowohl im Nüchternzustand als auch postprandial nachgewiesen werden. Ein wesentlicher auslösender Faktor der Hyperinsulinämie ist außerdem die reaktive Insulinhypersekretion durch das Pankreas, um die periphere IR im Muskelgewebe und die gestörte hepatische Glukoseverwertung zu kompensieren [34].

Ein inadäquater früher Anstieg der Insulinsekretion und eine verminderte hepatische Glukoseverwertung werden bei Zirrhose häufig beobachtet, auch wenn keine diabetische Stoffwechsellage vorliegt. Der progrediente Verlust der Insulinsekretion mündet letztlich in einer diabetischen Stoffwechsellage [35]. Der Auslöser scheint die Glukosetoxizität durch die chronische Hyperglykämie zu sein, die möglicherweise eine Sekretionsstörung der pankreatischen β‑Zellen verursacht [36, 37].

Die NAFLD stellt die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit dar. Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung liegt zwischen 17 und 46 % [38]. Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine Manifestation der NAFLD, da über eine Gewebeentzündung, Ballonierung und Fibrose die Ausbildung einer Zirrhose und das Fortschreiten eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) drohen. Die Prävalenz der NASH wird auf 2–3 % geschätzt [38].

Die pathophysiologische Beziehung zwischen einem Diabetes und der NAFLD ist multifaktoriell und unvollständig verstanden. Einerseits stellt ein Typ‑2-Diabetes einen starken Risikofaktor für NAFLD, LC und HCC dar [39]. Andererseits ist NAFLD bei Fehlen von Stoffwechselstörungen ein Risikofaktor für inzidentellen DM und metabolisches Syndrom (MS), wie bei schlanken Probanden mit NAFLD gezeigt wurde [40, 41].

Zahlreiche prospektive Studien haben eine höhere Diabetesprävalenz bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion im Vergleich zu solchen mit Hepatitis-B-Virus-Leberinfektion oder Probanden ohne Lebererkrankung gezeigt [12, 42, 43]. Eine Metaanalyse von 32 Studien ergab, dass eine diabetische Stoffwechsellage unabhängig vom Vorhandensein einer Fibrose oder Zirrhose gehäuft mit einer HCV-Infektion assoziiert war, wobei die Diabetesprävalenz bei zirrhotischen Patienten höher war [32, 44, 45].

Eine HCV übt durch mehrere Mechanismen diabetogene Eigenschaften aus: (1) Autoimmunphänomene führen durch massive Stimulation des Immunsystems mit unspezifischer Aktivierung von potenziell selbstreaktiven Lymphozyten zur Induktion einer Immunkaskade, die bei anfälligen Personen in einer Dysfunktion der Inselzellen resultieren kann [46]. (2) direkte Zytotoxizität an Insel-β-Zellen, begleitet von einer verminderten Glukose-stimulierten Insulinfreisetzung [46]. (3) Blockierung von Insulinrezeptoren auf zellulärer Ebene über eine Hochregulation der Expression von Suppressor of Cytokine Signaling 3, was den proteasomalen Abbau der Insulinrezeptorsubstrate 1 und 2 (die zentrale Moleküle der Insulin-Signalkaskade sind) induziert und die Glukoneogenese erhöht [47].

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass ein Diabetes negative Auswirkungen für den Verlauf einer HCV-Infektion mit oder ohne Zirrhose mit sich bringt [48, 49]. Unabhängig von Body-Mass-Index (BMI) und Alter kann ein Diabetes die Progression in Richtung Zirrhose und HCC-Entwicklung beschleunigen [50]. Bei diabetischen Patienten mit kompensierter Leberzirrhose besteht zudem ein erhöhtes Risiko für eine Dekompensation und eine signifikante Erhöhung der Mortalität [18, 51, 52]. Die Kombination von Diabetes und Zirrhose stellt einen starken Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC auch nach Eliminierung der HCV-Infektion durch eine antivirale Behandlung dar.

Mit der kürzlichen Einführung von direkt wirkenden antiviralen (DAA) Medikamenten für die Behandlung der HCV-Leberinfektion liegt die Eradikationsrate bei nahezu 100 %, unabhängig vom viralen Genotyp und dem Vorhandensein einer Zirrhose. In mehreren Studien hatte die Eliminierung des Virus einen kurz- und mittelfristig positiven Effekt auf die diabetische Stoffwechsellage. Die Patienten zeigten verbesserte Blutzucker- und Insulinwerte, Insulinsensitivität, gemessen durch HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance), und HbA1c. Diese Veränderungen waren unabhängig von BMI, Alter und Fibrosegrad [53‐55]. In einer neueren Studie mit 893 Patienten mit chronischer Lebererkrankung (davon 15,7 % mit Zirrhose) konnte 44,5 Monate nach der Eradikation des Virus eine anhaltende Normalisierung der Glukosestoffwechselparameter nachgewiesen werden [56], allerdings war die Mortalität und Entwicklung eines HCC bei zirrhotischen Patienten höher.

Mehrere Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz sowie einen höheren Schweregrad einer HE bei Patienten mit Zirrhose und Diabetes, unabhängig vom Child-Score [72, 73]. Dies deutet darauf hin, dass eine diabetische Stoffwechsellage unabhängig vom Schweregrad der Lebererkrankung ein zusätzliches Risiko für eine HE darstellt [74]. In einer aktuellen Studie wurde festgestellt, dass das Risiko für die klinische Erstmanifestation einer HE bei Vorliegen eines Diabetes um bis zu 76 % erhöht ist. Dies war außerdem abhängig von der Güte der Stoffwechseleinstellung: Das Risiko für eine HE war bei Patienten mit schlechter glykämischer Kontrolle (definiert durch einen HbA1c-Wert > 6,5 %) stärker ausgeprägt [75]. Interessanterweise war bei Diabetes das Risiko für eine HE nach Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPSS) signifikant gesteigert [76].

Eine Hyperglykämie kann zu einer Hyperämie im Splanchnicusgebiet und einem erhöhten Portaldruck führen, was das Risiko von Ösophagusvarizenblutungen steigern kann [72, 77]. In einer prospektiven Studie zeigte sich eine Assoziation eines erhöhten hepatisch-venösen Druckgradienten (HVPG) und portalvenösen Blutungsereignissen mit einer diabetischen Stoffwechsellage und postprandialer Hyperglykämie [78]. Außerdem stellt ein Diabetes einen Risikofaktor für eine erneute Blutung nach endoskopischer Varizenligatur von Ösophagusvarizen dar [79]. In einer anderen Studie hatten Patienten mit Zirrhose und Diabetes eine höhere Inzidenz von Nachblutungen und erneuten Krankenhausaufenthalten sowie eine höhere Sterblichkeitsrate [80].

Eine diabetische Stoffwechsellage beeinträchtigt bei Patienten mit Zirrhose die immunologische Kompetenz [81, 82] und stellt einen unabhängigen Prädiktor für bakterielle Infektionen dar [51, 83]. Bei hospitalisierten Zirrhosepatienten war die Prävalenz bakterieller Infektionen signifikant höher, wenn gleichzeitig ein Diabetes mellitus vorlag [82]. In einer prospektiven Studie hydropisch dekompensierten Patienten mit Aszites waren die Inzidenz und das Risiko, eine spontane bakterielle Peritonitis (SBP) zu entwickeln, signifikant höher, wenn HbA1c-Werte ≥ 6,4 % vorlagen [84].

In zwei großen Meta-Analysen konnten für diabetische Zirrhosepatienten ein erhöhtes Risiko für ein HCC sowie eine gesteigerte Mortalität belegt werden [85, 86]. In einer großen Fallkontrollstudie wurde festgestellt, dass DM unabhängig von der Prävalenz der Zirrhose mit einem erhöhten HCC-Risiko assoziiert war [87].

Bislang haben mehrere Studien darauf hingewiesen, dass bei DM die Überlebensrate von Patienten mit Zirrhose signifikant reduziert ist [5, 6, 51, 59, 80, 88‐90]. Allerdings waren nur wenige dieser Studien prospektiv angelegt. Bianchi et al. berichteten über den ungünstigen Einfluss eines DM auf das kumulierte 5‑Jahres-Überleben [5]. In einer Studie mit Patienten mit refraktärem Aszites waren DM, höheres Alter und HCC, aber nicht der Child-Pugh-Score, unabhängige Prädiktoren für ein schlechtes Überleben [90]. Auch subklinische Auffälligkeiten der Glukosehomöostase haben einen Einfluss auf die Prognose. In einer Studie mit 100 kompensierten Patienten mit normwertigem Nüchternblutzucker hatten diejenigen mit abnormalem oGTT ein niedrigeres kumuliertes 5‑Jahres-Überleben als diejenigen mit einem normalen Test. Die Todesursachen waren meist Komplikationen der chronischen Lebererkrankung [89]. In einer ähnlichen prospektiven Studie betrugen die kumulativen 5‑Jahres-Überlebensraten von Patienten mit normaler Glukosetoleranz, IGT und DM jeweils 94,7 %, 68,8 % und 56,6 % [59]. In einer aktuellen Studie hatte ein DM nur bei Patienten mit einem MELD-Score < 10 einen Einfluss auf das Überleben [51, 91]. Diese Studien legen nahe, dass ein DM einen Prädiktor für Morbidität und Mortalität auch bereits in den frühen Stadien der LC darstellt.

Ernährung und körperliche Aktivität sind Eckpfeiler des Managements bei DM Typ 2. Einerseits steigt die Prävalenz von Adipositas unter den Patienten mit NAFLD und Zirrhose [103]. Andererseits ist Mangelernährung ein überaus häufiges Merkmal bei Patienten mit insbesondere äthyltoxischer Zirrhose (20–50 %), meist bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung [104]. Sowohl Adipositas als auch Mangelernährung können mit Sarkopenie assoziiert sein, die durch den Verlust von Muskelmasse gekennzeichnet ist und einen Hauptrisikofaktor für Gebrechlichkeit darstellt [105‐107].

Bei der Frage nach Gewichtsreduktion bei scheinbar übergewichtigen Patienten muss beachtet werden, dass die korrekte Beurteilung des Ernährungsstatus bei Zirrhosepatienten häufig irreführend sein kann. Hauptsächliche Gründe sind die Tendenz zur Wasserretention sowie die häufig eingeschränkte hepatische Proteinsynthese bei Leberzirrhose, sodass im Falle einer hydropischen Dekompensation ein normwertiges oder sogar deutlich erhöhtes Körpergewicht („Pseudoadipositas“) vorgetäuscht werden kann, obwohl tatsächlich eine Erniedrigung der Körperzellmasse (z. B. reduzierte Muskelmasse, Verlust des subkutanen Fettgewebes) bei vermehrter Extrazellulärmasse (z. B. Unterschenkelödeme oder Aszites) vorliegt [103, 104]. Körpergewicht und BMI sind daher beim Leberzirrhotiker zur Beurteilung des Ernährungszustands nicht absolut verlässlich [108]. Das grundsätzliche Hauptproblem des Patienten mit einem hepatogenen Diabetes mellitus stellt demnach nicht die Überernährung dar, sondern die Mangelernährung, d. h., der erforderliche individuelle Bedarf an Energie und Nährstoffen wird längerfristig unterschritten. Malnutritive Zustände sind bereits oft in frühen Stadien einer Leberzirrhose nachweisbar, insbesondere bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung [103, 104].

Obgleich für die Behandlung des hepatogenen Diabetes mellitus keine evidenzbasierten Ernährungsempfehlungen vorliegen, haben ernährungsmedizinische Gesichtspunkte einen wichtigen basistherapeutischen Stellenwert. Diese unterscheiden sich teilweise von den Empfehlungen zur diabetesgerechten Ernährung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) (u. a. ballaststoffreiche Kost, ggf. Reduktionskost, Limitierung der Fettzufuhr zur langfristigen Gewichtsreduktion) und sollen im Folgenden kurz erörtert werden. Die Basis und Voraussetzung jeder ernährungsmedizinischen Beratung sollten die absolute Alkoholkarenz und eine gute Compliance des Patienten darstellen. Primäres Ziel der Ernährung von Patienten mit Leberzirrhose muss eine quantitativ ausreichende Nährstoffzufuhr sein. Während der tägliche Energiebedarf bei stabilen Patienten ohne chronische Lebererkrankung mit 25–30 kcal/kg KG und Tag angegeben wird, ist die empfohlene tägliche Gesamtkalorienzufuhr bei Zirrhosepatienten aufgrund des häufig vorhandenen Hypermetabolismus höher und sollte ca. 35–40 kcal/kg KG und Tag (147–168 kJ/kg KG und Tag) betragen. Selbstverständlich muss die tägliche Gesamtkalorienzufuhr auch auf die individuelle körperliche Aktivität abgestimmt werden. Eine niedrige Kohlenhydratzufuhr verstärkt eventuell die häufig katabole Stoffwechselsituation des Leberzirrhotikers, weil in diesem Fall Proteine als Energieträger zur Deckung des Betriebstoffwechsels herangezogen werden müssen. Gemäß den Empfehlungen der DDG für den Typ-2-Diabetes sollte daher bei der Ernährung von Patienten mit Leberzirrhose und diabetischer Stoffwechsellage keine Kohlenhydratrestriktion erfolgen, sondern ggf. eine medikamentöse antidiabetische Therapie eingeleitet werden. Für kohlenhydratarme Diäten konnte außerdem eine Verschlechterung der Insulinsensitivität wie auch der Insulinsekretion nachgewiesen werden. Die Konsumierung komplex aufgebauter Kohlenhydrate gegenüber niedermolekularen Kohlenhydraten ist sinnvoll. Eine Umsetzung auf 5–6 kleinere und über den Tag verteilte Mahlzeiten einer laktovegetabilen Ernährung auf Basis der leichten Vollkost ist günstig. Außerdem konnte für kohlenhydratreiche Spätmahlzeiten („late evening snack“) bei Patienten mit Leberzirrhose ein positiver Effekt im Hinblick auf den Energiehaushalt sowie eine bereits bestehende Glukoseintoleranz gezeigt werden. Die Spätmahlzeit ist für Leberzirrhotiker besonders wichtig, da aufgrund der eingeschränkten Glukoneogenese sowie der oft reduzierten Glykogenspeicher nächtliche Hypoglykämien drohen.

Weiterhin sollte eine Ernährung mit mindestens normalem, wenn nicht gar leicht erhöhtem Eiweißgehalt gewährleistet sein. Zur konstanten Erhaltung der Körperzellmasse darf eine Eiweißzufuhr von 0,8 g/kg KG und Tag nicht unterschritten werden (funktionelles Eiweißminimum). Von der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGE) sowie der European Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) wird daher eine Eiweißzufuhr von 1,2–1,5 g Protein/kg KG und Tag empfohlen. Liegt bereits eine ausgeprägte Proteinmalnutrition vor, muss die Eiweißzufuhr ggf. auf 1,5 g/kg KG und Tag gesteigert werden, um eine anabole Stoffwechselsituation zu erzielen. Eine Proteinrestriktion sollte nur bei Vorliegen einer therapierefraktären chronischen hepatischen Enzephalopathie (HE) oder kurzfristig in einem fortgeschrittenen Stadium (Stadium III–IV nach West-Haven-Kriterien) verordnet werden. Pflanzliche Eiweiße (Hülsenfrüchte, Kartoffeln) sollten bei Zirrhosepatienten aufgrund ihres erhöhten Anteils an verzweigtkettigen Aminosäuren (VKAS) sowie des höheren Ballaststoffgehalts (Modifizierung der Darmflora; Erhöhung der gastrointestinalen Motilität) gegenüber tierischem Protein bevorzugt werden. Allerdings wird eine rein pflanzliche Diät von vielen Patienten oft als voluminös und unangenehm empfunden und ist daher mit Compliance-Problemen behaftet. Problemfälle sind Leberzirrhotiker, bei denen eine beginnende Mikroalbuminurie oder eine bereits manifeste diabetische Nephropathie diagnostiziert wird. In solchen Fällen sollte eine Reduktion der Proteinaufnahme empfohlen werden.

Abschließend sei noch einmal betont, dass es eine einzelne „pauschale“ Ernährungsempfehlung, welche gleichermaßen für alle Zirrhosepatienten verbindlich gilt, nicht gibt. Wichtig ist daher bei jeder Ernährungsberatung eine individuelle Abstimmung auf die im Vordergrund stehenden Komplikationen (z. B. Aszites, HE, diabetische Stoffwechsellage) und die Prognose der Erkrankung. Jeder Patient mit Leberzirrhose, insbesondere bei zusätzlicher Glukoseintoleranz, sollte deshalb in Bezug auf eine potenziell vorliegende Mangelernährung sowie auf mögliche prädisponierende Faktoren (Alkoholkrankheit? Cholestase? Steroideinnahme?) untersucht und ggf. einem ernährungsmedizinisch geschulten Arzt- oder Diätassistenzpersonal vorgestellt werden.

Durch körperliche oder sportliche Aktivität ist eine Steigerung der Insulinempfindlichkeit und eine Gegensteuerung der Insulinresistenz möglich. Analog zu den Präventionsstrategien der DDG sollte daher bei Vorliegen eines hepatogenen Diabetes auf regelmäßige körperliche Bewegung von wenigstens 30 min/Tag an mindestens fünf Tagen pro Woche geachtet werden [109, 110]. Die verstärkte Immobilität vieler Zirrhosepatienten, beispielsweise im Rahmen einer hydropischen Dekompensation, einer HE oder bei allgemeiner Adynamie, begünstigt jedoch häufig die Entwicklung einer Muskelhypotrophie oder einer Knochendichteminderung [111]. Je nach Dauer und Schweregrad der Leberzirrhose ist eine ausreichende körperliche Aktivität unter Umständen daher nicht gewährleistet.

Eindeutige Empfehlungen für eine spezielle medikamentöse Behandlung des hepatogenen Diabetes mellitus, vergleichbar z. B. mit dem Stufenplan der DDG, fehlen. Außerdem liegen nur wenige prospektive Studien mit kleiner Fallzahl speziell zur pharmakologischen Therapie des hepatogenen Diabetes vor. Die Wahl der Substanzgruppe wird daher in der Praxis im Wesentlichen von der Nebenwirkungsrate bestimmt, und weniger im Hinblick auf einen günstigen Effekt auf mikro- oder makrovaskuläre Endpunkte ausgewählt.