Das medulläre Schilddrüsenkarzinom: Fokus systemische Therapie

Das MTC zählt zur heterogenen Gruppe der neuroendokrinen Neoplasien und ist neben dem follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinom (follicular and papillary thyroid cancer, FTC und PTC), welche als differenzierte Schilddrüsenkarzinome zusammengefasst werden, die dritthäufigste Tumorentität der Schilddrüse [1]. In absoluten Zahlen wird die Inzidenz der Schilddrüsenmalignome in Österreich gemäß Statistik-Austria-Bericht 2017 mit 9,1 Neuerkrankungen pro 100.000 pro Jahr angegeben [2], wobei das PTC die häufigste histologische Diagnose darstellt und gemeinsam mit dem FTC mehr als 90 % der Schilddrüsenkarzinome ausmacht. Das MTC und das anaplastische Schilddrüsenkarzinom repräsentieren mit je < 5 % seltene Entitäten. Auch prognostisch zeigen sich deutliche Unterschiede, und das stadienunabhängige 10-Jahres-Überleben wird mit größer 90 % bei den differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (PTC > FTC) und mit ca. 75 % beim MTC angegeben [3]. Drastisch schlechter ist die Prognose des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms mit oftmals nur wenigen Wochen bis Monaten.

Auch histologisch differieren die Subtypen grundlegend; das PTC und das FTC stammen von den Thyreozyten ab, während das MTC in den parafollikulären neuroendokrinen C‑Zellen seinen Ursprung nimmt und somit der Gruppe der neuroendokrinen Neoplasien zugeteilt wird [4]. Hieraus ergibt sich ein weiterer wichtiger Aspekt, da durch die Unabhängigkeit von den Schilddrüsenepithelzellen das MTC nicht den üblichen Wachstumsmechanismen der Schilddrüse und insbesondere nicht der Regulation durch TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin) unterliegt und anders als beim PTC und FTC die TSH-suppressive Substitution mit L‑Thyroxin keine Prämisse in der Behandlung dieser Patienten darstellt. Weiters sind die von der Neuralleiste abstammenden C‑Zellen in der Lage, das Neuropeptid Calcitonin zu sekretieren, welches als Gegenspieler des Parathormons nicht nur ein essenzieller Bestandteil des Kalziumstoffwechsels ist, sondern auch als spezifischer Tumormarker beim MTC eine wichtige Rolle hat. Ein weiterer Tumormarker beim MTC ist das Carcinoembryonic Antigen (CEA), das im Zellmembranbereich gespeichert wird und ebenfalls bei einem Teil der Patienten in pathologischen Maßen nachgewiesen werden kann. Beide Proteine (Calcitonin, CEA) korrelieren in absoluten Zahlen nur schlecht mit dem Gesamtausmaß der Erkrankung, die Anstiegszeit und insbesondere die Verdopplungszeit sind jedoch als valide Korrelate zur Geschwindigkeit des Tumorprogresses beschrieben und werden auch zunehmend in den therapeutischen Entscheidungsalgorithmus integriert [5‐7].

Das MTC kann entweder in sporadischer Form (75 %, Erkrankungsalter 40–60 Jahre, solitäre Manifestation) oder als Teil eines hereditären Komplexes auftreten (25 %, Erkrankungsalter jünger, meist multifokales Wachstum) [6, 7]. Die hereditären Varianten manifestieren sich üblicherweise im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie MEN2A oder MEN2B sowie seltener als Teil des Familial Medullary Thyroid Carcinoma (FMTC), wobei alle diese Syndrome mit einer aktivierenden Keimbahnmutation im RET-Protoonkogen einhergehen. Das RET-Protoonkogen spielt jedoch nicht nur bei den familiären MTC eine Rolle, sondern auch bei vermeintlich sporadischen Patienten liegt in bis zu 10 % eine Keimbahnmutation und in bis zu 60 % der Fälle eine somatische Mutation vor. Die häufigste detektierte Variante ist die RET-M918T-Mutation. Interessanterweise wurde eine Zunahme von somatischen RET-Mutationen in Analogie zur Tumorgröße beobachtet, weshalb man annimmt, dass die RET-Mutation vor allem im fortgeschrittenen Tumorstadium als Treibermutation von Relevanz ist [8]. Bis heute stellen RET-Mutationen die häufigste bekannte genetische Aberration beim MTC dar. Zusätzlich können Veränderungen im RAS-Pathway noch in nennenswerter Häufigkeit von rund 10 % nachgewiesen werden, sind aber von untergeordneter therapeutischer Relevanz [9].

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) sind sogenannte small molecules, die ihre Wirkung durch Inhibition spezifischer Tyrosinkinasen und Hemmung der hiermit verbundenen Signaltransduktionswege und insbesondere der entsprechenden intrazellulären Wachstumskaskaden ausüben. Basierend auf präklinischen Daten geht man davon aus, dass beim MTC neben der oben bereits diskutierten RET-Mutation auch eine Hochregulierung des vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), des epidermal growth factor receptor (EGFR) sowie des hepatocyte growth factor receptor (MET) und der entsprechenden Pathways eine Rolle spielen, sodass die beiden Multi-TKIs Vandetanib und Cabozantinib, die diese Pathways in unterschiedlichem Ausmaß inhibieren, beim fortgeschrittenen MTC erfolgreich in Phase-III-Studien etabliert werden konnten.

Vandetanib ist ein einmal täglich oral verabreichter TKI, der VEGFR, EGFR und RET inhibiert. In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ZETA wurde die antiproliferative Wirkung von 300 mg Vandetanib täglich beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten MTC untersucht [11]. Weitere Einschlusskriterien umfassten WHO-Performance-Status 0–2 und einen Serumcalcitonin-Level von ≥ 500 pg/ml; sowohl sporadische als auch hereditäre Patienten konnten behandelt werden. Bei definierter 2:1-Randomisierung erhielten insgesamt 231 Patienten die TKI-Therapie und 100 Patienten wurden dem Placebo-Arm zugeteilt. Mehr als 90 % der Patienten hatten bei Therapiestart eine metastasierte Erkrankung, wobei Leber, Lymphknoten und Lungenmetastasen die häufigste Lokalisation darstellten. Bei 59 % im TKI-Arm und 50 % in der Kontrollgruppe war eine RET-Mutation bekannt. Abschließend ist noch erwähnenswert, dass rund 40 % der Patienten zumindest eine vorangegangene systemische Therapie erhalten hatten. Ein Crossover von Placebo zu TKI im Progress war erlaubt. Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben („progression-free survival“, PFS) wurde mit einer signifikanten Verlängerung bei einer Hazard Ratio (HR) von 0,46 (95 % CI 0,31–0,69, p < 0,001) erreicht, das mediane PFS lag zum Publikationszeitpunkt im Kontrollarm bei 19,3 Monaten und wurde im Therapie-Arm nicht erreicht, jedoch mittels statistischem Modelling auf 30,5 Monate geschätzt. Vandetanib zeigte auch einen signifikanten Benefit hinsichtlich der objektiven Responserate (ORR; 45 % versus 13 %, p < 0,001), der Disease-Control-Rate (DCR; 87 % versus 71 %, p = 0,001) sowie des biochemischen Ansprechens. Der Benefit war auch für die Subgruppe der Patienten mit somatischer RET-Mutation respektive M918T-Mutation nachweisbar. Eine rezente Post-hoc-Analyse bestätigte weiters eine signifikante PFS-Verlängerung in der Subgruppe jener Patienten mit symptomatischer und progredienter Erkrankung (n = 184, HR 0,43, 0,28–0,64, p < 0,001) [12]. Seitens Toxizität waren die häufigsten höhergradigen Nebenwirkungen Diarrhö (Grad 3+ 11 % versus 2 %), Hypertension (Grad 3+ 9 % versus 0 %) und Fatigue (Grad 3+ 6 % versus 1 %); werden alle Nebenwirkungen unabhängig vom Grading beachtet, sind auch Hauttoxizitäten ein häufiges Problem (45 % versus 11 %). Eine Event of Special Interest bei Vandetanib ist das Auftreten von QTc-Verlängerungen, welche bei 14 % im Therapiearm beobachtet wurden. Insgesamt erhielten 35 % der Patienten aufgrund von Toxizitäten eine Dosisreduktion. Auch wenn diese Nebenwirkungen als praxisrelevant betrachtet werden müssen und im Alltag die meisten Patienten im Verlauf eine Dosisreduktion benötigen (Stufe 1 200 mg täglich, Stufe 2 100 mg täglich), lassen sich diese TKI-Toxizitäten vom geschulten medizinischen Onkologen oftmals gut handhaben. Zu beachten ist die lange Halbwertszeit von Vandetanib mit 19 Tagen, die in einer verzögerten Besserung von Nebenwirkungen nach Dosisreduktionen resultiert.

Cabozantinib ist ein weiterer Multi-TKI, der MET, VEGFR2 und RET als spezifische Targets hemmt. Die antiproliferative Wirkung dieses Compounds konnte in der ebenfalls randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie EXAM gezeigt werden [13]. Während die Basis-Einschlusskriterien im Wesentlichen ident waren (inoperable Erkrankung oder metastasiert, sporadische und hereditäre MTC-Patienten), war ein evidenter Unterschied zum ZETA-Kollektiv, dass ein radiologischer Progress nach RECIST-Kriterien innerhalb von 14 Monaten vor Studienstart vorliegen musste, während bei der Vandetanib-Studie initial keine Information bezüglich Progressionsstatus bei Therapiestart vorlag. Auch in dieser Studie waren Patienten mit Vortherapie erlaubt, wobei erwähnenswert ist, dass 20 % bereits eine vorangegangene TKI-Therapie hatten inklusive 10 % Patienten mit Vandetanib-Vortherapie, sodass sich hier potenzielle Schlussfolgerungen für eine mögliche Sequenzierung der Therapien ableiten lassen. Auch in diesem Kollektiv hatten 90 % der Patienten eine metastasierte Erkrankung (Lymphknoten > Leber > Lunge). In rund 50 % war eine RET-Mutation bekannt. Nach erfolgter 2:1-Randomisierung zu Cabozantinib 140 mg täglich (n = 219) versus Placebo (n = 111) konnte beim EXAM-Trial eine signifikante Verlängerung des medianen PFS von 4,0 Monaten im Placebo-Arm auf 11,2 Monate in der Cabozantinib-Gruppe erreicht werden (HR 0,28; 95 % CI 0,19–0,40, p < 0,001). Beeindruckend war der Unterschied im klinisch relevanten 1‑Jahres-PFS von 47,3 % für Cabozantinib versus 7 % für Placebo, wobei sich im direkten Vergleich zum ZETA-Kollektiv jedoch eine aggressivere Grundpopulation vermuten lässt. Die ORR lag bei 28 % für Cabozantinib und keinerlei radiologischem Ansprechen im Placebo-Arm (p < 0,001). Auch in dieser Studie konnte die Effektivität in allen relevanten Kohorten inklusive der Subgruppen der Patienten mit Vortherapie und RET-Mutation nachgewiesen werden. Hinsichtlich Toxizität zeigte sich ein zu Vandetanib etwas abweichendes Spektrum, mit Diarrhö Grad 3+ in 16 % im TKI-Arm (versus 2 %), Hand-Fuß-Syndrom Grad 3+ in 13 % der Patienten (versus 0 %) sowie über 40 % Gewichtsverlust, Inappetenz, Nausea und Fatigue im Gesamtkollektiv. Weiters wurde von TKI-assoziierten Blutungen, venösen Thromboembolien sowie (gastrointestinaler) Fistelbildung und Wundheilungsstörungen berichtet. Die Rate an Dosisreduktionen war mit 80 % im experimentellen Arm demensprechend hoch, sodass man davon ausgehen muss, dass die hier untersuchte Dosis von 140 mg im alltäglichen Gebrauch insbesondere als Dauertherapie nicht realistisch erscheint (minimal erlaubte Dosis in der Studie 60 mg). Dies spiegelt sich auch in einer Verdopplung der Rate an Serious Adverse Events in der TKI-Gruppe wider (42,1 % versus 22,9 %). Aktuell werden daher niedrigere Dosierungen evaluiert. Zur EXAM-Studie wurde 2017 ein Overall-Survival(OS)-Update veröffentlicht [14]. Es zeigte sich ohne Crossover ein statistisch nicht signifikanter OS-Benefit von 5,5 Monaten (26,6 versus 21,1; HR 0,85, 95 % CI 0,64–1,12). Eine explorative Subgruppenanalyse der RET-M918T-Patienten suggerierte jedoch einen größeren Benefit für diese Kohorte (OS 44,3 versus 19,8; HR 0,6, 95 % CI 0,38–0,94, jedoch ohne Korrektur für multiples Testen).

Zusammenfassend stehen mit Vandetanib und Cabozantinib zwei zugelassene TKI-Therapien zur Verfügung, die zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung des PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem MTC führen können. Dennoch ist bei fehlendem direktem Vergleich zu beachten, dass keine Therapie eine Verlängerung des OS im Gesamtkollektiv zeigen konnte und beide Substanzen mit erheblicher Toxizität verbunden sind. Daher sollte unabhängig von den Einschlusskriterien in den hier diskutierten Studien in der klinischen Praxis ein relevanter Progress beziehungsweise bei unklarem Progressionsstatus ein klinischer Krankheitsdruck vor Therapiestart bestehen, da sonst bei gegebenenfalls „smoldering disease“ eine verfrühte Einschränkung der Lebensqualität in Kauf genommen wird. Mögliche Entscheidungskriterien sind das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil, der RET-Mutationsstatus und Vortherapien. Tab. 1 zeigt einen Vergleich der Patientencharakteristika und primären Endpunkte der beiden Studien.

Seit Etablierung der TKI-Therapien hat die klassische zytostatische Therapie nur eine äußerst untergeordnete Rolle und sollte nur bei absoluter Kontraindikation hinsichtlich der zugelassenen TKIs und bei entsprechend progressiver Dynamik in Betracht gezogen werden. Ansprechraten mittels Monotherapie liegen bei maximal 20 %, wobei Doxorubicin historisch am häufigsten eingesetzt wurde [15]. Kombinationstherapien scheinen etwas effektiver zu sein, größere systematische Daten fehlen jedoch. Der am meisten getestete Kombinationspartner ist Dacarbazin, welches unter anderem in einer rezent publizierten Fallserie in Kombination mit 5‑FU in 3 von 4 Patienten mit „rapid progressive disease“ zu objektiven Remissionen führte [16]. Weitere Kombinationen umfassen Dacarbazin mit Cyclophosphamid und Vincristin oder die die alternierende Gabe von Doxorubicin/Streptozotocin und 5‑FU/Dacarbazin [15]. Letztere Kombination wurde in einer Kohorte von 20 Patienten mit progredienten Metastasen evaluiert, und drei Patienten erzielten eine partielle Remission (15 %), weitere 10 (50 %) eine anhaltende Stabilisierung von zumindest 8 Monaten [17]. Es gibt keine relevanten prospektiven Daten zum Einsatz von Chemotherapie beim MTC.

Das fortgeschrittene MTC ist eine seltene Erkrankung mit nur eingeschränkten systemischen Therapiemöglichkeiten, und während mit den RET-Inhibitoren nun eine neue zielgerichtete Therapie Einzug in die klinische Routine hält, die für einen nennenswerten Teil der Patienten in Frage kommt, spielen andere moderne Strategien wie die Immuntherapie nur eine untergeordnete Rolle. Offene Fragen umfassen neben dem Vorgehen bei Progress unter dem Erstlinien-TKI und der Rolle der personalisierten Medizin insbesondere die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für einen Behandlung, da oftmals auch ohne Therapie eine längerfristige stabile oder asymptomatische Erkrankung im metastasierten Setting vorliegen kann. Ein häufig eingesetzter Parameter in diesem Kontext ist die Verdoppelungszeit des Calcitonins und/oder von CEA, die die Krankheitsdynamik gut widerspiegelt. Erschwerend kommt hinzu, dass die Einschlusskriterien in den klinischen Studien sehr inhomogen sind, was einen „head-to-head“-Vergleich einzelner Subtanzen de facto unmöglich macht.

Neben den in diesem Artikel abgehandelten Therapieoptionen spielt auch die konventionelle externe Strahlentherapie eine Rolle in der palliativen Therapie und kann zum Beispiel bei schmerzhaften Knochen- oder Lymphknotenmetastasen Symptomlinderung und Krankheitskontrolle erbringen, sodass einer multimodalen Versorgung und Therapieentscheidung im Rahmen von Tumorboards mit Beteiligung der medizinischen Onkologie, Strahlentherapie, Chirurgie und auch Nuklearmedizin, Pathologie und Endokrinologie eine hohe Bedeutung im individuellen Management zuteilwird (Abb. 1). Abschließend möchten wir noch auf die rezent publizierte ESMO-Leitlinie verweisen [6].