Darstellung und Lokalisation von Nebenschilddrüsenadenomen mit F‑18 Cholin PET/CT

Der primäre Hyperparathyreoidismus (pHPT) ist die häufigste Ursache einer Hyperkalziämie und stellt eine der häufigen endokrinen Erkrankungen dar [1]. Mit Ausnahme weniger genetisch bedingter Fälle multipler endokriner Neoplasien (MEN I und II) oder Zustand nach einer Halsbestrahlung bleibt die ätiologische Ursache des pHPT meist unbekannt. In ca. 90 % der Fälle wird ein solitäres Nebenschilddrüsenadenom nachgewiesen. Bei ca. 10 % der Patienten besteht eine Mehrdrüsenerkrankung in Form von 2 oder mehreren Adenomen oder einem Adenom kombiniert mit einer Hyperplasie einer weiteren oder mehrerer Nebenschilddrüsen. Eine Rarität stellt das Nebenschilddrüsenkarzinom dar [2].

Die Diagnose eines pHPT wird laborchemisch durch erhöhte Serumkalzium- und Parathormonwerte gestellt. Ein Vitamin-D-Mangel, der ebenfalls einen Parathormonanstieg verursachen kann, muss im Rahmen der Abklärung durch eine Bestimmung des 25-Dihydroxy-Vitamin D ausgeschlossen und gegebenenfalls behandelt werden [3]. Im 24-Stunden-Sammelurin sind beim pHPT im Gegensatz zur familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie eine erhöhte Kalziumausscheidung nachweisbar [4].

Die Hyperkalzämie bleibt in der Mehrzahl der Patienten asymptomatisch, sodass die Diagnose häufig als Zufallsbefund oder im Rahmen der Abklärung einer sekundären Osteoporose gestellt wird [5].

Typische Symptome bzw. Folgen eines weiter fortschreitenden pHPT sind Nierensteine oder eine Nephrokalzinose, arterielle Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankungen, unspezifische Oberbauchbeschwerden und Osteoporose. Erhöhte Parathormonspiegel wurden in mehreren Studien als kardiovaskuläre Risikofaktoren identifiziert [6, 7]. Eine schottische Studie beschrieb bei 2097 Patienten mit unbehandeltem pHPT das erhöhte Parathormon als statisch signifikant prädiktiven Risikofaktor für das Auftreten und die Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen [8].

Hyperparathyreoidismus und Hyperkalzämie sind mit neurokognitiven und psychischen Symptomen wie Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Stimmungsschwankungen und Depressivität assoziiert [9]. In einer deutschen Multicenterstudie konnte bei Patienten mit einem pHPT im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten mit euthyreoten Knotenstrumen eine deutlich reduzierte Lebensqualität und vermehrt depressive Symptome nachweisen, die sich postoperativ signifikant zurückbildeten [10].

Eine kausale Therapie des pHPT ist nur durch eine Operation möglich. Beim symptomatischen Hyperparathyreoidismus besteht deshalb prinzipiell die Indikation zur chirurgischen Entfernung des hyperfunktionellen Nebenschilddrüsengewebes. Neben der laborchemischen Normalisierung kommt es dadurch auch zu einer Rückbildung der mit pHPT assoziierten Symptome [11].

Alter, Ausmaß der Hyperkalzämie bzw. auch Hyperkalziurie, Nierenfunktion sowie Folge- und Begleiterkrankungen wie Osteoporose, arterielle Hypertonie oder eine klinisch manifeste koronare Herzerkrankung bestimmen die Indikationsstellung und Dringlichkeit der Operation bei asymptomatischen Patienten [5].

Besteht eine absolute Kontraindikation für einen operativen Eingriff kann eine medikamentöse Therapie mit Cinacalcet die Hyperkalzämie bei Patienten mit pHPT normalisieren [12, 13].

Eine kurzfristige Senkung von stark erhöhten Kalziumspiegeln im Rahmen einer hyperkalziämischen Krise ist allgemein über die Steigerung der renalen Ausscheidung mittels Duretika und parenteraler Flüssigkeitsgabe bzw. auch Hämodialyse möglich. Weiters wird die Freisetzung von Kalzium aus den Knochen durch Antiresorptiva (Bisphosphonate sowie Denosumab) gesenkt [14]. Beides (Verminderung der Kalziumfreisetzung, Steigerung der renalen Ausscheidung) stellt jedoch eine rein symptomatische Therapie als Überbrückung bis zur Lokalisationsdiagnostik und chirurgischen Sanierung, oder Einsetzen der Wirkung von Cinacalcet dar.

Eine präoperative Lokalisationsdiagnostik ermöglicht heute, zusammen mit der intraoperativen Parathormonbestimmung, meist eine zielgerichtete Adenomresektion ohne weiterer zervikaler Exploration. Vorteile des fokussierten Zugangs, der erstmals 1982 von Tibblin [15] beschrieben wurde, sind neben einer kleineren, kosmetisch günstigeren Hautinzision auch in einer geringeren Morbidität durch eine potenzielle Schädigung benachbarter Strukturen (Rekurrensparese, Hypoparathyreoidismus) zu sehen. In einer Vergleichsstudie der Operationsergebnisse von Patienten mit positiver und negativer Lokalisationsdiagnostik fanden sich bei Patienten mit negativen Befunden längere Operationszeiten und signifikant niedrigere Heilungsraten (87 % vs. 96 %) [16].

Es besteht eine starke Empfehlung vor einer chirurgischen Sanierung eines pHPT eine Bildgebung zur Lokalisationsdiagnostik vorzunehmen. Die Sonografie ist dabei das am weitesten verbreitete Verfahren zum Nachweis eines Nebenschilddrüsenadenoms. Sie zählt ebenso wie die Szintigrafie mit Technetium-99m-Sesta-Methoxy-Isobutyl-Isonitril (MIBI) (planare 2 Phasen Aufnahmen, planare Subtraktion einer Tc-99m-Pertechnetataufnahme, ergänzende SPECT und SPECT/CT) und der KM-Computertomographie zu den Standardverfahren in der Aufarbeitung eines pHPT [17].

Die European Society of Endocrine Surgeons (ESES) empfiehlt beim Ersteingriff eine präoperative Lokalisationsdiagnostik mit Sonografie und Sestamibi-Szintigrafie [18]. Bei präoperativ positiver Bildgebung können bis zu 97–99 % der Patienten mit einem pHPT minimal-invasiv und biochemisch erfolgreich operiert werden [3]. Eine präoperativ negative oder inkonklusive Sonographie und MIBI-Szintigraphie sind keine Kontraindikation für einen operativen Eingriff. Es sollte jedoch dann eine bilaterale Exploration geplant und durchgeführt werden. Gemäß den Leitlinien sollten auch hier die Heilungsraten unter Einhaltung eines standardisierten Vorgehens bei bis zu 95 % bei akzeptablem zeitlichen Mehraufwand und weiterhin niedriger Komplikationsrate liegen [3]. Wobei dies in der Praxis zumindest unter Studienbedingungen nicht erreicht wird [16].

Die zervikale Sonografie stellt die am leichtesten verfügbare, nicht invasive und kostengünstigste Methode zur Lokalisation pathologisch vergrößerter Nebenschilddrüsen dar. Ein positiver Nachweis gelingt vor allem bei einer Adenombildung der Nebenschilddrüse, wenn diese unmittelbar dem Schilddrüsengewebe benachbart liegt. Retrotracheal, retroösophageal oder ektop mediastinal gelegene Adenome entgehen jedoch schnell der Nachweisbarkeit [17].

Ein weiterer Nachteil der Sonografie ist zusätzlich die Abhängigkeit von der Erfahrung des jeweiligen Untersuchers. Gelingt jedoch der Nachweis einer hyperfunktionellen Nebenschilddrüse in mindestens einer Untersuchung (Sonografie/Szintigrafie) ist ein minimal-invasiver, unilateraler Zugang möglich [2]. Weitere Untersuchungen zeigten eine stark variierende Genauigkeit der hochauflösenden Sonografie, die nicht alleine auf eine Untersucherabhängigkeit zurückgeführt werden kann. In einer Metaanalyse unter Patienten mit pHPT lag die Sensitivität ohne Berücksichtigung seiner Ätiologie bei 76 % [19]. Die Sensitivität für solitäre Adenome erreichte 79 %, während die Detektionsrate von bi- oder multiglandulären Erkrankungen nur mehr 35 bzw. 19 % betrug [2].

Die konventionell nuklearmedizinische Bildgebung ist mit mehreren Radiopharmazeutika möglich [20], wobei Technetium 99m-Sestamibi (MIBI) am meisten verwendet wird. Die Aufnahme von MIBI ist proportional zur mitochondrialen Aktivität von Nebenschilddrüsenzellen, wobei beim primären Hyperparathyreoidismus eine erhöhte Aktivität gegenüber physiologischem Gewebe festzustellen ist [21].

Die Durchführung der MIBI-Szintigraphie erfolgte früher in planarer Aufnahmetechnik, heutzutage jedoch bevorzugt in einer dreidimensionalen Darstellung als Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT), oder als Hybridverfahren SPECT/CT. Eine rezente Metananalyse von 24 Studien mit 1276 Patienten unter Anwendung der MIBI-Szintigrafie ergab eine Sensitivität der SPECT/CT von 86 % [22]. Die SPECT/CT führt im Vergleich zu SPECT und planaren Aufnahmen zu einer verbesserten Sensitivität. Die Vorteile dieses Verfahrens liegen u. a. in der Darstellung auch ektop gelegener Adenome, welche in bis zu 20 % der Patienten nachgewiesen werden konnten [2].

Bei negativen Befunden in der Standarddiagnostik (Sonographie und MIBI-Szintigraphie) besteht, entsprechend den Empfehlungen der ESES, die Indikation zur Durchführung einer CT oder MRT [18]. Bei Verwendung von Schichtdicken von 2–3 mm und Anwendung spezieller Untersuchungsprotokolle (4DCT) werden in spezialisierten Kliniken in den USA für die 4DCT Nachweisraten im Rahmen der Primärdiagnostik von Nebenschilddrüsenadenomen in Höhe von 89,4 % erreicht. Bei vorangegangener negativer Standarddiagnostik mit Ultraschall und MIBI liegen die Nachweisraten bei 71,8 % [19].

Ist ein Rezidiveingriff erforderlich, wird die Wiederholung von Sonografie und Szintigrafie empfohlen. Bei negativen Befunden werden ergänzende Untersuchungen wie Kontrastmittel-Computertomographie (als 4DCT) oder (dynamische) Magnetresonanztomographie (MRT) empfohlen [18]. CT und MRI sind für den Nachweis von ektop gelegenen Nebenschilddrüsenadenomen oder diagnostisch unklaren Situationen, nach Standardabklärung, reserviert. Die Sensitivität der MRT wird zwischen 64 bis 94 % angegeben [23, 24].

Erste Berichte zum Einsatz der PET/CT zur Lokalisationsdiagnostik bei pHPT gab es nicht mit Cholin sondern mit mit C‑11 Methionin. Die Studien zeigten eine höhere Sensitivität als konventionelle szintigrafische Verfahren. In einer Übersicht zu den 6 Beobachtungsstudien zur Lokalisationsdiagnostik beim pHPT durch Met-PET/CT mit insgesamt 187 Patienten aus 5 Ländern ergab sich eine mittlere patienten- bzw. läsionsbezogen Sensitivität von 88 und 83 % [25].

In einer weiteren Übersichtsarbeit über PET/CT-Tracer zur Darstellung der Nebenschilddrüsen wird für die C11-Methionin basierte PET eine gepoolte Sensitivität von 77 % errechnet. Hier waren jedoch diagnostisch herausfordernde Patienten mit bereits erfolgter Nebenschilddrüsenoperation und persistierendem Hyperparathyroidismus sowie auch Patienten mit negativer Standard-MIBI-Bildgebung eingeschlossen. 13 von 14 untersuchten Kollektiven waren mit 8 bis 29 eingeschlossenen Patienten zudem sehr klein [26].

Nur eine in dieser Übersicht eingeschlossene Studie weist eine deutlich höhere Patientenzahl (n = 102) auf. Hier konnte für C‑11-Methionin eine Sensitivität von 91 % bei Eindrüsen-Erkrankungen und von 80 % bei Mehrdrüsen-Erkrankungen erzielt werden. Zudem konnte bei szintigrafisch negativen Befunden in einer signifikanten Anzahl der Fälle ein C‑11 PET/CT positiver Befund beobachtet werden [27]. Biologisch belegbar ist zudem eine klare Relation zwischen der Größe und dem Gewicht von Nebenschilddrüsenadenomen und einem positiven PET-Befund [25].

Der die Verbreitung am meisten limitierende Nachteil dieses diagnostischen Ansatzes ist die Notwendigkeit eines Zyklotrons zur Herstellung des Tracers vor Ort. Die C11-Methionin PET/CT bleibt somit nur wenigen Zentren vorbehalten. Sie ist im Vergleich zur Standardbildgebung teuer und die Sensitivität bei Mehrdrüsenerkrankungen ist ebenso eingeschränkt [25].

Neben C11-Methionin wurden weitere unterschiedliche PET Tracer auf ihre Möglichkeit der Darstellung von Nebenschilddrüsenadenomen untersucht [26]. Der Ansatz Cholin zur Bildgebung der Nebenschilddrüsen zu verwenden geht auf einen Fallbericht eines Nebenschilddrüsenadenoms zurück, welches als Zufallsbefund im Rahmen einer C11-Cholin PET/CT wegen eines Prostatakarzinoms detektiert wurde [28]. Als Neben- oder Zufallsbefund wurde im Rahmen einer Prostatakarzinombildgebung mittels Cholin PET/CT ein Nebenschilddrüsenadenom aufgedeckt und davon 2012 berichtet [28].

In einer Übersichtsarbeit zum Einsatz der PET/CT mit unterschiedlichen Tracern im Rahmen der Abklärung eines pHPT wird der Einsatz von F18- bzw. C11-markiertem Cholin als vielversprechender, möglicherweise überlegener diagnostischer Ansatz beschrieben [26]. Der Aufnahmemechanismus von Cholin ist auf die gesteigerte Aktivität und Upregulation der Cholinkinase zurückzuführen. Diese „gain of number and function“ tritt bei verschiedensten (benignen wie malignen) Tumorerkrankungen sowie Tumorvorstufen auf [29].

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Ergebnisse aus Anwendung und Erfahrung der Cholin PET/CT (vorwiegend mit F18- aber auch mit C11 markiert) zur Lokalisation hyperfunktioneller Nebenschilddrüsen zusammenzufassen und den Stellenwert dieser Untersuchung zu evaluieren.