Creutzfeldt-Jakob-Krankheit – eine mögliche Differentialdiagnose an einer Psychiatrie

Zur erstmaligen stationären Aufnahme an unserer Abteilung gelangte eine 54-jährige Patientin, die seit einem Unfall 4 Monate zuvor einen persistierenden lageabhängigen Schwindel verspürte und zusätzlich psychiatrische Auffälligkeiten zeigte.

Im Erstkontakt war die Patientin bewusstseinsklar und allseits orientiert, allerdings durch eine familiäre Belastungssituation stimmungsmäßig gedrückt. Sie berichtete über Gedankenkreisen, Probleme in der Alltagsbewältigung, imponierte kraftlos und im Affekt flach. Die Patientin gab an, nicht zu verstehen, warum sie nicht ihre volle Kraft habe, und auch Angst zu haben, dass sie nicht mehr wie früher funktionieren könne. Außer einem chronischen Schwindel waren keine weiteren Vorerkrankungen zu erheben, eine regelmäßige Medikamenteneinnahme wurde verneint. Bis zur Aufnahme war sie berufstätig gewesen.

Einen Monat vor der Aufnahme an unserer psychiatrischen Abteilung war die Patientin wegen Angst, Cephalea und Schwindel an einer neurologischen Ambulanz begutachtet und die Diagnose phobischer Schwankschwindel gestellt worden.

Eine neuerliche neurologische Begutachtung während des ersten psychiatrischen Aufenthaltes zeigte keine Hinweise auf ein organmorphologisches Korrelat der Symptome, es wurde Diphenhydramin gegen den Schwindel empfohlen. Unter antidepressiver Therapie mit Sertralin 50 mg und Quetiapin XR 50 mg zeigte sich die Patientin entlastet und sie wurde mit der Diagnose Anpassungsstörung entlassen.

Drei Wochen später stellte sich die Patientin neuerlich in gedrückter Stimmungslage mit Zukunftsängsten, Grübeln und Albträumen in der psychiatrischen Ambulanz vor, eine Bedarfsmedikation mit Hydroxyzin wurde empfohlen.

Bereits eine Woche später wurde sie bei neu hinzugekommenem Drehschwindel und Gangunsicherheit mit Sturzgefahr sowie Angst auf der neurologischen Abteilung aufgenommen. Psychopathologisch präsentierte sie sich mit reduzierter Konzentration, flach im Affekt bei reduzierter Lebensfreude. Ein Nativ-CT des Schädels und eine CT-Angiographie der extra- und intrakraniellen Hirnarterien zeigten keine pathologisch relevanten Befunde.

Ein MRT zeigte Signalalterationen im Bereich der Stammganglien, genauer im Nucleus caudatus, Putamen beidseits und im medialen Thalamus beidseits (Abb. 1).

Radiologisch wurde eine Glukosestoffwechselstörung oder eine hepatolentikuläre Degeneration suspiziert. Ein Morbus Wilson konnte durch einen unauffälligen Kupferspiegel im Serum und eine augenfachärztliche Untersuchung ausgeschlossen werden. Auch ein umfassendes Labor inklusive TSH und Vitaminstatus, Infektions- und Autoimmundiagnostik lieferte keine weiteren Hinweise zur Diagnosestellung.

Durch eine Liquorpunktion, die eine Zellzahl von 3 mit normalen Werten von Glukose, Laktat und Gesamtprotein zeigte, sowie eine unauffällige Infektionsdiagnostik konnte eine entzündliche Genese ausgeschlossen werden.

Eine neuropsychologische Testung objektivierte reduzierte Aufmerksamkeit und eine Konzentrationsstörung, zeigte eine Störung der Inhibitionskontrolle, eine Speicherstörung mit zusätzlich Hinweisen auf dissoziative Amnesie.

Im weiteren Verlauf des stationären Aufenthalts auf der neurologischen Station präsentierte sich die Patientin mit inadäquatem Verhalten, auffallend parathym lächelnd, nunmehr teilorientiert, vorbeiredend mit Wortfindungsstörungen und verlangsamtem, teilweise inkohärenten Ductus. Aus psychiatrischer Sicht wurde die Verdachtsdiagnose „mild cognitive impairment“ gestellt. Sertralin 75 mg und Quetiapin 50 mg XR wurde aufdosiert, bei Schlafstörungen Prothipendyl 80 mg etabliert.

Nach sechstägigem Aufenthalt wurde die Patientin mit der Diagnose Gangstörung und Schwankschwindel mit phobischer Komponente und Anpassungsstörung wieder entlassen. Die Genese der pathologischen Veränderungen im Schädel-MRT blieb offen.

Bereits einen Tag nach der Entlassung von der Neurologie, Ende des sechsten Monats nach dem Unfall, erfolgte eine neuerliche ambulante psychiatrische Begutachtung aufgrund eines rasch wechselnden psychopathologischen Zustandsbildes, mit Affektlabilität, rasch wechselnder Bewusstseinslage, kognitiven Einbußen im Sinne von verlangsamter Auffassung und herabgesetzter Konzentration. Auch gab es Hinweise auf optische Halluzinationen der verstorbenen Mutter, sodass in Zusammenschau erstmalig die Verdachtsdiagnose einer organischen psychischen Störung gestellt wurde. Die Medikation mit Sertralin wurde auf 100 mg und die mit Quetiapin auf 100 mg XR erhöht.

Drei Tage danach erfolgte nach einem Sturzgeschehen und bei rascher Progredienz der unspezifischen Symptomatik erneut eine stationäre Aufnahme an unserer psychiatrischen Abteilung.

Die Patientin präsentierte sich inadäquat im Kontakt, desorientiert zu Zeit und Ort, im Ductus inkohärent und vorbeiredend. Sie war affektlabil bei gehobener Stimmungslage, wirkte dann wieder ratlos-verloren. Es waren Beziehungsideen und Wahrnehmungsabweichungen zu explorieren und es bestanden Auffälligkeiten im Umgang mit verbalem Material. Eine neuerliche klinisch psychologische Testung ergab eine mittelschwere neurokognitive Störung unklarer Genese.

Bei weiterhin unklarer Diagnose, negativer Familienanamnese für Demenzerkrankungen und progressiver Gangproblematik wurde die Patientin erneut konsiliarneurologisch untersucht. Das Gangbild war breitbasig und Gehen nur mit Rollator möglich, im Stehen zeigte die Patientin ein ungerichtetes Schwanken. Der Greif-und-Palmomentalreflex sowie der Babinski-Reflex rechts waren erstmalig positiv. Aufgrund des rapiden Verlaufs, des inhomogenen Krankheitsbildes, kognitiver Defizite, cerebellärer Ataxie mit ataktischer Gangstörung, den Frontalhirnzeichen und dem in der Verlaufskontrolle befundkonstanten MRT wurde nun die Verdachtsdiagnose Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gestellt, ungefähr drei Monate nach der erstmaligen Vorstellung an der neurologischen Ambulanz und sieben Monate nach dem Unfall.

In der weiterführenden Diagnostik zeigte sich im EEG ein Alpha-Theta-Grundrhythmus mit großer Bandbreite im Zeichen einer geringgradigen diffusen Enzephalopathie, keine triphasischen Wellen. Die Liquordiagnostik verfestigte den Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung durch den Surrogatmarker 14-3‑3 Protein mit einem Wert von 16.219 AU/ml (normal < 10.000 AU/ml), im RTQUiC (Real-Time Quaking-Induced Conversion) konnten keine fehlgefalteten Proteine nachgewiesen werden.

Zu diesem Zeitpunkt, ungefähr vier Monate nach der erstmaligen Vorstellung in der neurologischen Ambulanz, erfolgte eine Transferierung auf die neurologische Fachabteilung. Die Patientin war nicht mehr mobil und benötigte einen Dauerkatheter. Im klinisch-neurologischen Status war sie zunehmend desorientiert, apraktisch und sprachgestört mit fehlendem Sprachverständnis. Die Bulbi konnten nicht mehr fixiert werden, zusätzlich zum Finger-Nase-Versuch war der Armvorhalteversuch ausgeprägt ataktisch. Im erneut durchgeführten EEG waren ein diffus abnormer Theta- bis Alpha-Grundrhythmus und Verlangsamungen im Deltafrequenzband zu erkennen. Die Wiederholung der Liquorpunktion bestätigte erneut ein erhöhtes 14-3‑3 Protein von 12.370 AU/ml, der RTQUiC fiel nun positiv aus.

Ende des achten Monats nach dem Unfall litt die Patientin unter einer ausgeprägten Dysarthrie und Dysphagie und entwickelte eine Pneumonie. Die Vigilanz der Patientin verschlechterte sich rasch und die Patientin verstarb trotz etablierter antibiotischer Therapie mit Sultamicillin.

Die Autopsie ergab eine definitive Creutzfeldt-Jakob-Diagnose, die morphologischen und immunhistochemischen Veränderungen sprachen in erster Linie für den molekulargenetischen Subtyp MV2K gemäß der Parchi-Klassifikation.

Wir gehen bei unserer Fallbeschreibung hypothetisch davon aus, dass der Tag 1 des Krankheitsverlaufes, bei einer bis dahin gesunden Patientin, der Tag des Unfalls war. Es ist denkbar, dass zu diesem Zeitpunkt schon diskrete Symptome bestanden haben, die am Unfallgeschehen ursächlich mitbeteiligt gewesen sein könnten. Allerdings ließ sich anamnestisch in Erfahrung bringen, dass danach ein CCT und ein Schädel-MRT erfolgten, mit altersentsprechend unauffälligem Befund. Auffallend ist jedoch, dass es ab dem Zeitpunkt des Unfalls zu einem progredienten Auftreten verschiedener, anfangs unspezifischer, Krankheitssymptome kam.

Wie nochmals tabellarisch zusammengefasst (Tab. 1) ging das Krankheitsbild unserer Patientin anfangs mit einer Reihe von unspezifischen psychiatrischen und neurologischen Symptomen einher, was bei CJK häufig vorkommt [10, 11]. Auch könnte der Unfall in der Vorgeschichte zur diagnostischen Verzögerung beigetragen haben, da zu Beginn die Symptome damit in Zusammenhang gebracht wurden.

Von allen Patient*innen mit sporadischer CJK haben 80 % in den ersten 100 Tagen nach Symptombeginn auch psychiatrische Symptome [12].

Diagnostisch sollte bei Verdacht auf CJK ein detaillierter neurologischer Status erfolgen, eine genaue Anamnese, eine Liquoruntersuchung sowie ein MRT und EEG [3].

Eine MRT-Untersuchung ist für die Diagnosestellung essenziell und auch wichtig, um mögliche Differentialdiagnosen zu identifizieren [13]. Dabei sind diffusionsgewichtete (DWI) und FLAIR-Sequenzen von besonderer Wichtigkeit [3]. Ein CJK-typisches MRT zeigt Diffusionsstörungen in mindestens drei kortikalen Hirnregionen oder im Bereich der Stammganglien und einer kortikalen Region gleichzeitig. Diese Veränderungen sind in einem frühen Krankheitsstadium oder schon präklinisch nachweisbar [14].

Im vorliegenden Fall lieferte das durchgeführte MRT den ausschlaggebenden Hinweis für die Verdachtsdiagnose Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Sechs Monate und 24 Tage nach dem Unfall zeigten sich MRT-Signalalterierungen in den Basalganglien (Nucleus caudatus und Putamen) und im medialen Thalamus beidseits. Im FLAIR gewichteten MRT, 7,5 Monate nach dem Unfall, zeigten sich diese auch auf der Okzipitalseite des Thalamus, typisch für den MV2-Subtyp der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit [13].

Die klinischen Besonderheiten des MV2-Subtyps wie Demenz, Bewegungsstörung und Ataxie waren ebenfalls nachweisbar.

In einem CJK-typischen EEG-Befund wären periodische triphasische Komplexe und eine diffuse Verlangsamung zu sehen [15]. Die typischen EEG-Veränderungen wie periodische Sharp-wave-Komplexe [8] konnten anfangs hingegen auch bei Provokation nicht aufgezeichnet werden. Erst nach 8 Monaten des Krankheitsverlaufes zeigten sich ein abnormer Grundrhythmus und eine Verlangsamung.

Krankheitstypisch waren die Standardparameter der Lumbalpunktion unauffällig, der unspezifische Surrogatmarker 14-3‑3 Protein war zweimal erhöht.

Ein Nachweis des abnorm gefalteten Proteins mittels Real-Time Quaking-Induced Conversion (RT-QuIC) fiel negativ aus. Weitere mögliche Untersuchungen der Cerebrospinalflüssigkeit [13] zum Nachweis von Tau Protein, S100 Protein, neuronenspezifischer Enolase wurden bei unserer Patientin nicht durchgeführt.

Folgt man den von Hermann et al. [13] 2021 ausformulierten Leitlinien, angelehnt an jene der WHO, beziehungsweise den S1-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie [8], erfüllte unserer Patientin pre-mortem alle Kriterien, um von einer wahrscheinlichen Diagnose sprechen zu können. Sie zeigte eine progressive Demenz, cerebelläre Symptome, pyramidale oder extrapyramidale Störungen, einen positiven Nachweis des Proteins 14-3‑3 im Liquor und hyperintense Basalganglien im MRT.

Als histologisches Korrelat der neuronalen Degeneration findet sich bei CJK eine Gewebsauflockerung im Bereich der grauen Substanz mit der Bildung von Vakuolen, wodurch das Gewebe eine spongiforme Struktur erhält [16]. Zusätzlich zum Verlust der Neuronen kommt es zu einer reaktiven Gliose [17]. Eine histologische Untersuchung wird aber normalerweise erst im Rahmen einer Autopsie durchgeführt.

Bei rasch fortschreitender Demenz ist eine schnelle Diagnose entscheidend [18], da es sich dabei um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen handelt, von denen einige behandelbar sind und aufgrund einer potenziell infektiösen Genese rasch diagnostiziert werden müssen [2]. In jedem Fall aber ist bei rasch progredienter neuropsychiatrischer Symptomatik eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Psychiatrie und Neurologie wichtig, welche in diesem Fall auch stattgefunden hat. Prionenerkrankungen sind der Prototyp der rasch progredienten Demenz, aber auch immunologische, infektiöse und metabolische Enzephalopathien sowie eine atypische Alzheimer-Demenz können mit einer rasch fortschreitenden dementiellen Symptomatik einhergehen ([19]; Tab. 2).

Zeit ist bei CJK ein wichtiger Faktor, um eventuell verfügbare krankheitsverzögernde oder supportive Therapien einsetzen zu können und auch um die Patienten*innen und ihre Familien aufzuklären. Besonders wichtig in diesem Zusammenhang ist eine umfassende soziale Betreuung und die Organisation einer kompetenten palliativen Pflege. Diese Schritte müssen aufgrund der raschen Progredienz der Erkrankung schnell und rechtzeitig erfolgen.

Es gibt bisher noch keine medikamentöse Therapie, die mit einer signifikant längeren Überlebensrate oder signifikanten Verminderung der neurologischen und psychiatrischen Symptomatik einhergeht. Die durchgeführten Studien sind durch kleine Proband*innengruppen und teils unscharfe Behandlungszeitträume limitiert, häufig finden sich in der Literatur nicht randomisierte Studien und Fallberichte [20]. Unter den pharmakologischen Therapieversuchen finden sich Flupirtinmaleat, ein Nicht-Opioid-Analgetikum, Pentosan [21], Polysulfate, ein synthetisiertes Heparinoid, welches intraventrikulär verabreicht wird, Quinacrine [22], ein Anti-Malaria-Therapeutikum, Chlorpromazin, ein Antipsychotikum, und das Tetrazyklinantibiotikum Doxycyklin, welches in vitro und in Tierstudien die abnorme Faltung der Proteine verhindert [23]. Bezüglich einer möglichen Verlangsamung des kognitiven Abbaus durch die Therapie mit dem neuroprotektiven Flupirtinmaleat sind weiterführende Studien nötig [24]. Vielversprechend für die Zukunft erweist sich eine von Mead et al. 2022 [25] durchgeführte Studie, die monoklonale Antikörper gegen das Prionprotein (PRN100) einsetzte, was zwar zu keiner signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit führte, jedoch kurzfristig zu einer Stabilisierung der Erkrankung. Dies lässt hoffen, dass die Antikörper, wenn in einem frühen Krankheitsstadium verabreicht, in Zukunft eine längerfristige Stabilisierung bewirken könnten.

Im Falle unserer Patientin wurde kein kausaler Therapieversuch, sondern lediglich eine palliative symptomatische Therapie durchgeführt und die Komplikation einer Lungenentzündung antibiotisch behandelt, was dem Vorgehen einer „Best Supportive Care“ einspricht. Eine CFJ wurde aber erst 7 Monate nach Beginn der Krankengeschichte das erste Mal vermutet und nach 7,5 Monaten mit hoher Wahrscheinlichkeit bestätigt. Wenn man den Unfall nicht als Startpunkt sieht, dann wäre das 3,5 Monate nach Symptombeginn bei einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 5 Monaten. Zu diesem Zeitpunkt war der Krankheitsverlauf bereits sehr fortgeschritten. Auch konnte eine Betreuung in einem Hospiz oder auf einer Palliativstation nicht mehr rechtzeitig erfolgen. Lediglich eine Aufklärung der Patientin und ihrer Familie über die Erkrankung fand kurz nach Diagnosestellung im Rahmen des stationären Aufenthaltes statt und gab den Betroffenen kurz Zeit, sich auf die schwierige Situation einzustellen.