Behandlung von Harnwegsinfektionen mit Harnblasenspülungen: Vom Leitungswasser zu Bakteriophagen

Harnwegsinfektionen (HWIs) gehören mit weltweit jährlich über 150 Mio. Betroffenen zu den häufigsten bakteriellen Infektionen überhaupt [1]. Allein in den USA führen HWIs zu über 10 Mio. Arztbesuchen und 100.000 Krankenhausaufenthalten [2, 3], mit geschätzten direkten und indirekten Gesundheitskosten von jährlich über 3,5 Mrd. US-Dollar [4]. Neben den enormen Kosten sind HWIs für eine ausserordentliche Einbusse der Lebensqualität von Menschen jeden Alters verantwortlich. Die medizinische Betreuung fällt verschiedenen Fachdisziplinen wie Allgemeinmedizin, Gynäkologie, Infektiologie, innere Medizin, Intensivmedizin und Urologie zu [5]. Das klinische Spektrum reicht von harmlosen Verläufen bis hin zu chronischen Erkrankungen und rezidivierenden HWIs, zu schweren Folgeerkrankungen wie lebensbedrohlicher Urosepsis, Niereninsuffizienz und Frühgeburten. Der (zu) häufige Antibiotikaeinsatz führt zu weiteren Problemen wie der pseudomembranösen Kolitis und der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen.

Infolge des breiten klinischen Spektrums ist eine eindeutige Klassifikation von HWIs schwierig. Die Einteilungen der verschiedenen Fachgesellschaften und Gesundheitsbehörden unterscheiden sich teilweise erheblich und sind weiterhin in einer steten Entwicklung (Tab. 1; [6‐11]) Oft wird zwischen unkomplizierten und komplizierten HWIs unterschieden. Unkomplizierte Infekte betreffen in der Regel Patienten, welche keine anderweitigen medizinischen Probleme, wie z. B. neurologische Erkrankungen oder anatomische Veränderungen der oberen oder unteren Harnwege haben [10, 12, 13]. Eine einfache Zystitis wird durch verschiedene Risikofaktoren wie Geschlecht, vaginale Infektionen, Diabetes mellitus, Übergewicht, sexuelle Aktivität und genetische Faktoren beeinflusst [5, 14]. Von komplizierten HWIs wird beim Vorhandensein von den Harntrakt oder die Immunabwehr kompromittierenden Faktoren, wie z. B. anatomischen oder funktionellen Problemen des Harntrakts (Steine, Divertikel), Immunsuppression, Nierentransplantation oder Nierenversagen, aber auch bei Schwangerschaft oder Notwendigkeit einer Katheterversorgung gesprochen [15, 16]. Mit je nach Studie über 70 % bilden katheterassoziierte HWIs („catheter associated urinary tract infection“ (CAUTI)) den Grossteil aller komplizierten HWIs [17].

Den verschiedenen Definitionen ist gemeinsam, dass zur Diagnose eines HWI grundsätzlich beides, Symptome und ein Keimnachweis, in der Urinkultur vorhanden sein müssen. Hier gilt zu beachten, dass diese beiden Voraussetzungen keineswegs Hand in Hand gehen. So gelingt bei Frauen mit HWI-typischen Beschwerden in bis zu 20 % kein Keimnachweis im Urin [18]. Mit einer Rate von 1–5 % in prämenopausalen und 2,8–8,6 % in postmenopausalen Frauen ist eine asymptomatische Bakteriurie nicht selten und bedarf, ausser bei Schwangerschaft, keiner weiteren Behandlung [19]. Bei Patienten mit einer Dauerkatheterversorgung oder unter intermittierendem Katheterismus ist eine asymptomatische Bakteriurie sogar als physiologisch anzusehen, und es soll bei fehlenden Symptomen unbedingt von einer Therapie abgesehen werden, da diese zu schwerwiegenden Komplikationen führen kann [19, 20].

Sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien sowie gelegentlich Pilze können bei HWIs nachgewiesen werden. Während bei unkomplizierten HWIs Escherichia coli (~75 %) gefolgt von Klebsiella pneumoniae (~5 %) und Enterococcus faecalis (~5 %) für den Grossteil aller Infekte verantwortlich sind [21, 22], müssen bei komplizierten HWIs ein breiteres Spektrum an Keimen und polymikrobielle Infektionen in Betracht gezogen werden (E. coli ~43 %, K. pneumoniae ~13 %, E. faecalis ~10 %, Pseudomonas aeruginosa ~9 %, Enterobacter spp. ~7 %, Proteus spp. ~6 %; [23]).

Die Gabe eines Antibiotikums gilt als Standardbehandlung eines HWI [10, 23]. Trotz grundsätzlich guter Erfolge dürfen bei jeder Antibiotikumtherapie potenzielle kurz- und langzeitige Nebenwirkungen nicht ausser Acht gelassen werden. So können durch antibiotikumbedingte Veränderungen des Mikrobioms Nischen geschaffen und von resistenten Keimen besiedelt werden [24]. Die weltweite Zunahme von Antibiotikaresistenzen stellt eine der grössten zukünftigen medizinischen Herausforderungen dar [25].

Wie für alle HWIs erfordert auch die Diagnose eines CAUTIs die Kombination von Symptomen und Keimwachstum eines Uropathogens in der Urinkultur (Tab. 2; [8]).

Infolge der hohen Rate an asymptomatischer Bakteriurie und polymikrobieller Besiedelung [26] ist diese Patientenpopulation einem besonderen Risiko für eine Übertherapie mit Antibiotika ausgesetzt. Unter Berücksichtigung, dass der Dauerkatheter einen unabhängigen Risikofaktor für fieberhafte Harnwegsinfekte, Bakteriämie und Mortalität darstellt [27‐29], ist die Bereitschaft zu einer grosszügigen Antibiotikagabe gut verständlich. Die wissenschaftlich belegte, nicht vorhandene Reduktion der Mortalität durch antibiotische Behandlung einer asymptomatischen Bakteriurie, aber behandlungsbedingt gesteigerte Prävalenz resistenter Bakterien machen gerade bei Risikopopulationen eine sorgfältige Diagnostik und Therapieentscheidung umso wichtiger [20, 28, 30‐32].

Bei ausgezeichneter Evidenz für die schädliche Auswirkung unnötiger systemischer antibiotischer Therapien für das Individuum und die gesamte Gesellschaft hinsichtlich Gesundheit, Kosten und Bakterienresistenzen stellt sich die Frage nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten.

Speziell bei Patienten mit einer Dauerkatheterversorgung und unter Durchführung des intermittierenden Katheterismus sind Spülungen/Instillationen der Harnblase eine einfache und logische Konsequenz zur Verbesserung des Blasenmanagements. Neben einer möglichen Reduktion der Keimlast können zusätzliche positive Effekte, wie eine Verminderung von Okklusionen des Dauerkatheters, von Stein-, aber auch von Geruchsbildung erwartet werden. In der Tat werden diese alternativen Therapiemethoden vielerorts seit Jahren erfolgreich angewendet. Im Weiteren werden wir eine Übersicht über die Literatur geben und intensiviert auf Harnblasenspülungen (mit Leitungswasser oder physiologischer Kochsalzlösung) sowie Harnblaseninstillationen (Verabreichung von Flüssigkeiten mit einem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff) eingehen.

Bei Harnblasenspülungen mit Leitungswasser oder physiologischer Kochsalzlösung erfolgt eine direkte aktive mechanische Reduktion von Bakterien und Detritus über einen Blasenkatheter (Abb. 1, Tab. 3a). In einer Langzeitbeobachtung einer Kohorte von Patienten mit Spina bifida der „Mayo Clinic“ konnte der positive Effekt von Harnblasenspülungen bestätigt werden [33]. Abhängig vom Spülungsvolumen (60 mL vs. 120 mL vs. 240 mL; physiologische Kochsalzlösung) fand sich eine absolute Reduktion des Risikos für HWIs von 63 % sowie für positive Urinkulturen von 39 %. Auch in Anbetracht dieser Resultate sprachen sich Tradewell et al. [34] in einer systematischen Übersichtsarbeit 2018 mit einem Empfehlungsgrad B mit Evidenzlevel 1 für Harnblasenspülungen bei Patienten mit Spina bifida aus. Bezüglich der Verwendung von Leitungswasser oder physiologischer Kochsalzlösung fanden Birkhäuser et al. [35] keinen Unterschied betreffend Wirksamkeit oder Sicherheit, jedoch einen deutlichen Kostenvorteil und eine bevorzugte Anwendung durch die Patienten zugunsten von Leitungswasser. Harnblaseninstillationen mit einer antimikrobiellen Substanz (Neomycin und Polymyxin) zeigten in einer Studie von Waites et al. [36] keine Vorteile gegenüber Harnblasenspülungen mit physiologischer Kochsalzlösung.

Eine vielversprechende Alternative zur Therapie von HWIs sind Bakteriophagen (Kurzform Phagen, Abb. 2a), sog. Bakterienfresser, abgeleitet von den altgriechischen Worten „βακτήριον“ (baktérion) und „φαγεῖν“ (phageín). Bei den Phagen handelt es sich um obligat intrazelluläre Viren, welche ausschliesslich Bakterien befallen und abtöten. Phagen haben zwei verschiedene Reproduktionszyklen (Abb. 2b). Sie finden sich überall in der Natur, bilden die zahlenmässig sich am häufigste replizierende biologische Entität und spielen eine entscheidende Rolle in allen Ökosystemen [47].

Die Entdeckung der Phagen gelang Frederick Twort und Felix d’Hérelle, unabhängig voneinander, bereits vor über einem Jahrhundert. Die intensive Erforschung dieser Viren führte zu zahlreichen bahnbrechenden, molekularbiologischen und biotechnologischen Entdeckungen, wie die von Restriktionsenzymen, Genomsequenzierung, Genexpressionskontrollmechanismen und der Gentechnologie im Allgemeinen. Selbst modernste gentechnologische Methoden, wie die von CRISPR/Cas, beruhen auf der Phagenforschung [47].

Mit ihrem ubiquitären Vorkommen verwundert es nicht, dass Phagen mittlerweile als wichtiger Bestandteil des humanen Mikrobioms und als entscheidender Modulator seiner bakteriellen Zusammensetzung angesehen werden. Verschiedene Untersuchungen konnten eine direkte Interaktion zwischen Phagen und dem angeborenen Immunsystem im Darmtrakt von Säugern zeigen [48]. Auch fand sich Evidenz für eine direkte Beeinflussung der Pathophysiologie urologischer Erkrankungen durch Phagen, wie z. B. dem Syndrom der überaktiven Harnblase („overactive bladder syndrome“) oder rezidivierender HWIs [49].

Bereits direkt nach Entdeckung der Phagen wurde daran geforscht, diese therapeutisch zur Behandlung bakterieller Infektionen einzusetzen. Doch nach Alexander Flemings Entdeckung des Penizillins kam in der westlichen Welt die Forschung der Phagentherapie weitgehend zum Erliegen. In einigen Ländern Osteuropas und der ehemaligen Sowjetunion ging die Entwicklung weiter. Dort ist die Phagentherapie heutzutage eine zugelassene Behandlungsmethode und bildet ein wichtiges Standbein der Behandlung bakterieller Infekte. Die weltweite Zunahme von Antibiotikaresistenzen weckte in den letzten Jahren auch in der westlichen Welt wieder das Interesse an dieser vielversprechenden Therapieoption.