Vierfachtherapie bald Standard beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom?

Kommt beim neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) eine Stammzelltransplantation infrage, sollte nach Leitlinie die Induktionstherapie mit einer Drei- oder Vierfachkombination erfolgen [1]. Zwei wichtige Studien zu Quadrupeltherapie-Konzepten mit Hochdosistherapie liefern wichtige neue Ergebnisse für so intensive Konzepte. Denis / Stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell) In der Phase-2-Studie GRIFFIN hatte der CD-28-Antikörper Dartumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) als Erstlinientherapie bei transplantierbaren Patientinnen und Patienten mit NDMM die Rate des stringenten Komplettansprechens (sCR) gegenüber VRd signifikant verbessern können [2]. Das hatte in den USA bereits zur Zulassung dieser Kombination geführt. Jetzt präsentierte Prof. Dr. Pieter Sonneveld vom Erasmus MC Cancer Center in Rotterdam Ergebnisse der Phase-3-Studie PERSEUS, die auch in Europa zur Zulassung von D-VRd führen könnte [3, 4]. An der Studie nahmen 709 Patienten mit NDMM teil, für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) infrage kamen. Randomisiert erhielten sie in 28-tägigen Zyklen entweder D-VRd mit Daratumumab subkutan (n=351) oder VRd alleine (n=347) als Induktion vor der ASCT und in der Konsolidierung danach. Als Erhaltungstherapie wurde nach VRd nur Lenalidomid verabreicht, nach D-VRd sowohl Daratumumab s.c. als auch Lenalidomid (D-R). Daratumumab konnte in diesem Arm nach mehr als zwei Jahren in Komplettremission und mindestens zwölf Monaten ohne Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) beendet werden. Ein Unterschied im primären Endpunkt der Studie, dem progressionsfreien Überleben (PFS), wurde früh erreicht. Die mediane 48-Monats-PFS-Rate lag mit D-VRd bei 84,3%, mit VRd bei 67,7% (Hazard Ratio [HR] 0,42; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,30–0,59; p<0,0001). Der Anteil der Patienten mit CR/sCR lag mit D-VRD bei 87,9%, mit VRd bei 70,1% (Odds Ratio [OR] 3,13; 95% KI 2,11–4,65; p<0,0001). Keine messbare Resterkrankung (MRD; Sensitivität 10-5) fand sich mit D-VRd bei 75,2% und mit VRd bei 47,5% der Patientinnen und Patienten (OR 3,40; 95% KI 2,47–4,69; p<0,0001). Bei einer Sensitivität von 10-6 lagen die MRD-Negativitätsraten mit D-VRd bei 65,1% und mit VRd bei 32,2% (OR 3,97; 95% KI 2,90–5,43; p<0,0001). Fast zwei Drittel der Patienten (64,8%) wiesen mit D-VRd eine anhaltende MRD-Negativität über zwölf Monate und mehr auf (VRd: 29,7%; OR 4,42; 95% KI 3,22–6,08). Das Gesamtüberleben war aufgrund weniger Ereignisse in beiden Gruppen noch nicht auswertbar. Unerwünschte Ereignisse (UE) eines Grads 3/4 waren mit D-VRd etwas häufiger, vor allem Neutropenie (D-VRd: 62,1%; VRd: 51,0%), Thrombozytopenie (29,1% vs. 17,3%) und Infektionen (35,3% vs. 27,4%, vor allem COVID-19). Die Rate ernster UE lag bei 57,0% in der D-VRd- und 49,3% in der VRd-Gruppe. „Wir denken, dass die Ergebnisse den Einsatz von D-VRd gefolgt von einer Erhaltung mit D-R als neuen Standard für Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und Transplantationsoption unterstützen“, resümierte Sonneveld. Surrogat-Endpunkt fürs Überleben gesucht Für neue Kombinationen wird es immer schwieriger, einen Überlebensvorteil nachzuweisen, wenn die Patientinnen und Patienten mit NDMM und ASCT-Option lange ohne Progress leben, sagte Prof. Dr. Peter Vorhees vom Levine Cancer Institute in Charlotte (USA). Als Surrogat-Endpunkt wird die MRD-Negativität diskutiert. Sie erklärt bislang aber nur etwa 70% der PFS-Wahrscheinlichkeit [5]. „Das ist für regulatorische Zwecke zu wenig“, erklärte er und forderte: „Wir müssen den Zusammenhang von MRD und Überlebensendpunkten im Langzeitverlauf besser verstehen lernen.“ Die primären Ergebnisse der ISKIA-Studie weisen darauf hin, dass die MRD-Ergebnisse nach Next Generation Sequencing (NGS) mit einer Sensitivität von 10-6 möglicherweise aussagekräftiger sind als mit einer Sensitivität von 10-5. ISKIA ist die erste Phase-3-Studie mit einer Vierfachkombination plus Hochdosistherapie und dem primären Endpunkt der MRD-Negativität. Wie Prof. Dr. Francesca Gay von der Universität Turin berichtete, wurde die Kombination des CD38-Antikörers Isatuximab plus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) mit KRd (je vier 28-tägige Zyklen vor und nach der ASCT) bei Patientinnen und Patienten mit NDMM verglichen [6]. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, einen signifikanten Unterschied in der MRD-Negativitäts-Rate nach vier Konsolidierungszyklen im Anschluss an die ASCT (Sensitivität 10-5: 77% vs. 67%; Odds Ratio [OR] 1,67; p=0,049; Sensitivität 10-6: 67% vs. 48%; OR 2,29; p<0,001). Auch mit Isa-KRd waren UE des Grads 3/4 häufiger als mit dem Tripel KRd, insbesondere Neutropenien. Infektionen waren – ohne COVID-19 – nicht signifikant häufiger. Das PFS wird zu einem späteren Zeitpunkt ausgewertet. basierend auf: 65. ASH Annual Meeting 9. bis 12. Dezember 2023, San Diego, Kalifornien, Late-Breaking Abstracts Session: LBA-1 Phase 3 Randomized Study of Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (VRd) Versus Vrd Alone in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT): Primary Results of the Perseus Trial.

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