Erste Erfolge von CAR-T-Zell-Therapien beim follikulären Lymphom

Bisher ist noch keine CAR-T-Zelltherapie für das follikuläre Lymphom (FL) zugelassen. Gegen das Antigen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen zeigen nun erste Erfolge beim refraktären oder rezidivierten (r/r) FL. Zwei CD19-CAR-T-Zellpräparate sind bereits für einige andere Lymphome im refraktären oder rezidivierten Stadium zugelassen: Axicabtagen-Ciloleucel und Tisagenlecleucel. Für beide Immunzelltherapien werden autologe T-Zellen mit einem spezifischen, gegen CD19 gerichteten CAR ausgestattet und dem Patienten reinfundiert. Dort expandieren sie und gehen gegen CD19-exprimierende Tumorzellen vor. Am ASH Annual Meeting 2020 war die Ausweitung von zellulären Therapien auf neue Indikationen ein wichtiges Thema. So wurden die Daten aus zwei Phase-II-Studien zur Therapie mit je einem CD19-CAR-T-Zellprodukt bei Patienten mit r/r FL präsentiert. Vielversprechende Interimsergebnisse der ELARA-Studie Nach Meinung von Studienautor Nathan H. Fowler, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX/USA, weisen die vorläufigen Daten der ELARA-Studie auf die Effektivität von Tisagenlecleucel bei stark vorbehandelten Patienten mit r/r FL hin (Fowler NH et al., ASH 2020, Abstr. 1149). In die einarmige, internationale Studie sind 98 erwachsene Patienten mit r/r FL eingeschlossen, die präsentierten Zwischenergebnisse betreffen 52 Patienten, die für mindestens sechs Monate nachbeobachtet werden konnten. Die Rate für die beste Gesamtansprechrate (ORR) betrug laut Fowler 82,7%, davon hätten 65,4% eine komplette Remission (CR, primärer Endpunkt) erreicht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach sechs Monaten betrug 73,2% (95%-KI 58,2–83,5). Nach zehn Monaten waren weder die Dauer des medianen Ansprechens noch des PFS erreicht. Interessanterweise hätten 44% der Patienten den Sprung von einer partiellen zu einer kompletten Remission geschafft, freute sich Fowler. Das Sicherheitsprofil entspreche dem bereits bekannten. 48,5% erlitten ein Zytokinfreisetzungssyndrom, aber in keinem Fall lag der Schweregrad ≥3. Die Rate für schwere neurologische Ereignisse vom Grad ≥3 betrug 1%. Nächste Generation von CAR-T-Zellen Ebenso vielversprechend zeigten sich die Ansprechraten von Patienten mit r/r FL auf das zweite CD19-CAR-T-Zellprodukt Axicabtagen-Ciolecleucel in der ZUMA-5-Studie (Jacobson C et al., ASH 2020; Abstr. 700). Trotz aller Erfolge mit CR-Raten von 40–50% treten in der klinischen Praxis in den zugelassenen Indikationen Resistenzen gegenüber CD19-CAR-T-Zellen auf. In einer aktuellen Untersuchung konnten CD58-Mutationen in Patienten mit r/r großen B-Zell-Lymphomen identifiziert werden, die nicht langfristig auf Axicabtagen-Ciolecleucel angesprochen hatten (Majzner RG et al., ASH 2020; Abstr. 556). In dieser Studie wurde der CD58-Status von 51 teilnehmenden R/R LBCL Patienten mittels Immunhistochemie (ICH) und/oder Sequenzierung zirkulierender Tumor-DNA untersucht. 12/51 (24%) wiesen CD58-Aberration auf. Das progressionsfreie Überleben war bei diesen Patienten mit CD58-Aberration deutlich schlechter als bei Studienpatienten ohne CD58-Aberration (medianes PFS bei CD58-Aberration). Nur ein Patient der insgesamt 12 Patienten mit CD58-Aberration erreichte eine komplette Response auf Axicabtagen-Ciolecleucel, die anderen 11 Patienten waren nach initialem Response schnell progredient. Partielle Responses (PR) waren bei Patienten mit CD58-Aberration häufiger beobachtet (58% bei CD58-Aberration vs. 10% ohne CD58-Aberration; p<0,001), komplette Responses (CR) waren seltener (25% bei CD58-Aberration vs. 82% bei Patienten ohne CD58-Aberration). Die Forscher halten CD58 nun für einen wichtigen Biomarker für das Ansprechen auf CAR-T-Zelltherapien und entwickelten darüber hinaus CAR-T-Zellen einer neuen Generation, die zusätzlich einen Trans-CD2-Rezeptor exprimieren und im in-vivo-Modell eine signifikante Antitumoraktivität vermitteln konnten. Quellen: Fowler NH et al.: Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Adult Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Interim Analysis of the Phase 2 Elara Trial. ASH 2020, Abstr. #1149 Majzner RG et al.: Aberrations Limit Durable Responses to CD19 CAR in Large B Cell Lymphoma Patients Treated with Axicabtagene Ciloleucel but Can be Overcome through Novel CAR Engineering. ASH 2020; Abstr. 556

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