Brustkrebs: Mit ctDNA-gestützter Therapiewahl Resistenz überwinden

Unter Aromataseinhibitoren (AI) und CDK4/6-Inhibitoren können beim HR+/HER2- Brustkrebs Mutationen im Gen für den Östrogenrezeptor (ESR1) entstehen. Einer sich daraufhin bildenden Therapieresistenz ließ sich in der Phase-III-Studie SERENA-6 mit einem ctDNA-geführten Substanzwechsel frühzeitig entgegensteuern. Kommt es beim Östrogenrezeptor(ER)-positiven (ER+), HER2-negativen (HER-) und fortgeschrittenen Mammakarzinom (ABC) zu Hotspot-Mutationen im ESR1-Gen, dann ist ER dauerhaft aktiviert – auch ohne das Vorhandensein von Östrogen. Solche ESR1-Mutationen würden zwar selten bereits zur Diagnose eines fortgeschrittenen ABC auftreten (<5%), aber sie würden sich bei rund 40% der Erkrankten mit einer Krankheitsprogression im Laufe der Erstlinientherapie mit AI plus CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) entwickeln, erklärte Prof. Nicholas Turner vom Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research in London, Großbritannien beim ASCO 2025. Camizestrant, ein oraler selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) der nächsten Generation und ein ER-Antagonist, inhibiert und degradiert sowohl ER vom Wildtyp als auch in mutierten Varianten. So konnte das SERD in der Phase-II-Studie SERENA-2 beim vorbehandelten ER+ ABC (inkl. ESR1-Mutationen) signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zum Erstgenerations-SERD Fulvestrant verlängern [1]. Neue Strategie: ctDNA-Monitoring auf ESR1-Mutation In der Phase-III-Studie SERENA-6 gingen Turner und sein Team nun noch einen Schritt weiter. Ihr Ziel war es laut Turner, den Vorteil der Erstlinientherapie zu verlängern, indem die ESR1-Mutation (molekulare Progression) noch vor der Ausbildung einer radiologischen Tumorprogression per Liquid Biopsy erkannt und mit einem Therapiewechsel von einem AI zu Camizestrant unter Weiterbehandlung mit CDK4/6i angegangen wird. Deshalb etablierten die Forschenden ein ctDNA-Monitoring für Resistenzmutationen: Sie testeten 3.325 Patientinnen und Patienten mit ABC, die eine Erstlinientherapie mit AI (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib) plus CDK4/6i für mindestens ein halbes Jahr erhalten hatten, alle zwei bis drei Monate anhand zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) auf ESR1-Mutationen. Empfehlung der Redaktion ASCO 2025 Annual Meeting der American Society of Clinical Oncology 2025 30. Mai - 3. Juni 2025 | Chicago Zahlreiche vielversprechende Studiendaten wurden dieses Jahr auf dem ASCO in Chicago diskutiert: Ein neuer Standards ist zur Therapie der Polycythemia vera in Sicht. Bei Kolonkarzinom und Plattenepithelkarzinom bewähren sich adjuvante Immuntherapien. Mehr zu diesen und weiteren Highlights lesen Sie hier im Kongressdossier. „Das ctDNA-Monitoring erfolgte ungefähr zur selben Zeit wie die Routine-Staging-Scans“, ergänzte Turner, der die Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse der SERENA-6-Studie beim ASCO 2025 präsentiert hat [2]. Zeitgleich wurden die Daten im New England Journal of Medicine publiziert [3]. Verlängerte Erstlinientherapie bei Switch von AI auf SERD Bei 548 Teilnehmenden wurde eine ESR1-Mutation detektiert: bei 51% beim ersten Test und bei 90% innerhalb der ersten fünf Tests. 315 Personen mit einer ESR1-Mutation, aber noch keiner anatomischen Krankheitsprogression konnten dann für den Therapieteil der Studie doppelblind randomisiert werden. Alle Erkrankten wurden weiterhin mit einem CDK4/6i behandelt in Kombination entweder wie zuvor mit einem AI (Anastrozol/Letrozol) oder stattdessen mit Camizestrant (75 mg/Tag), jeweils unter Zugabe von Placebo. Im primären Endpunkt konnte nach einem medianen Follow-up von 12,6 Monaten durch den ctDNA-gelenkten Umstieg auf den SERD das mediane PFS mehr als verdoppelt werden: In der Gruppe AI plus CDK4/6i betrug das PFS im Median 9,2 Monate im Vergleich zu 16,0 Monaten unter der Switch-Therapie mit Camizestrant plus CDK4/6i (adjustierte Hazard Ratio [HR] für Progression oder Tod 0,44; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,31–0,60; p<0,00001). Alle Subgruppen profitierten vom Switch auf Camizestrant, wie Turner berichtete. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren noch nicht reif. Zeit bis zu abnehmender Lebensqualität durch Therapiewechsel verzögert Darüber verzögerte sich die Zeit bis zur Verschlechterung des Gesundheitsstatus und der Lebensqualität von 6,4 Monaten unter der AI-Weiterbehandlung auf 23,0 Monate nach dem Wechsel auf Camizestrant (adjustierte HR 0,53; 95%-KI 0,33–0,82; p<0,001). „Außerdem verzögerte Camizestrant die Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen“, sagte Turner. „Camizestrant wurde gut vertragen mit einer sehr geringen Therapieabruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen“, erläuterte der Onkologe. So sei die Rate für schwere unerwünschte Wirkungen vergleichbar in beiden Gruppen gewesen (10 vs. 12% in Kontrollgruppe) und die Rate für einen Therapieabbruch lag im Camizestrant-Arm bei 1,3 versus 1,9% im AI-Arm. Hervorzuheben sei lediglich eine erhöhte Häufigkeit von mehrheitlich niedrig gradiger Photopsie (Sehen von Lichtblitzen oder Funken) bei 20% der Behandelten in der Camizestrant-Gruppe im Vergleich zu 8% in der AI-Gruppe. „Dies hat den Alltag der Teilnehmenden aber nicht beeinträchtigt“, relativierte Turner. Sein Fazit: „In SERENA-6 konnte der Nutzen eines ctDNA-Monitorings demonstriert werden, um eine Resistenz eines Mammakarzinoms zu entdecken und zu behandeln. Die Ergebnisse der Studie haben das Potenzial, eine neue onkologische Therapiestrategie zur Optimierung der Erstlinientherapie zu werden.“ Klinischer Nutzen der Therapiestrategie noch nicht validiert Zustimmend ergänzte Dr. Angela DeMichele vom Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania in Philadelphia, PA/USA: „Diese Ergebnisse untermauern die früheren Daten der offenen Phase-III-Studie PADA-1, in der Fulvestrant statt Camizestrant genutzt worden war“, sagte sie. Denn auch in der PADA-1-Studie konnte das PFS verbessert werden, wenn bei festgestellter ESR-1-Mutation noch vor einer Krankheitsprogression von AI plus CDK4/6i auf ein SERD mit CDK4/6i-Weiterbehandlung gewechselt worden war [4]. „Jedoch wurde der klinische Nutzen einer seriellen ctDNA-Testung als Behandlungsstrategie für ER+ metastasierten Brustkrebs noch nicht bestimmt, wir brauchen also noch weitere Informationen zu anderen Outcomes inklusive dem PFS unter der Zweitlinientherapie (PFS2), OS und den Therapiekosten, bevor wir diese Strategie in den klinischen Alltag integrieren“, schränkte die Diskutantin der Studie ein. Allerdings sei der klinische Nutzen aufgrund des Studiendesigns schwer zu bestimmen, unter anderem aufgrund eines fehlenden Crossovers aus der Kontrollgruppe in den Camizestrant-Arm und einem Ungleichgewicht in der Postprogressionstherapie zwischen den Therapiearmen. Zudem hätten nur 57% der gescreenten ESR1-mutierten Personen einer Randomisierung zugestimmt, „möglicherweise weil sie im Kontrollarm eine Therapie hätten weiterführen müssen, auf die sie wahrscheinlich resistent werden“, mutmaßte sie. „Wir brauchen deshalb für zukünftige randomisierte Studien neue ethische Designs, um den Nutzen von Therapien feststellen zu können“, forderte sie. Scan-xiety plus Test-xiety: psychologische Belastung für die getesteten Personen wächst Weiterhin wies sie darauf hin, dass die Lebensqualität während der Screeningphase nicht erfasst worden war: Nach der Blutabgabe alle acht Wochen hätten die Teilnehmenden im Mittel sieben Tage auf das ctDNA-Testergebnis warten müssen. „Dabei entsteht emotionaler Stress“, warnte sie. Die Angst vor dem Ergebnis des klinischen Stagings (Scan-xiety) sei bereits ein großes Problem für die Betroffenen [5], nun würde die neue Strategie eine Angst vor dem Liquid-Biopsy-Ergebnis (Test-xiety) hinzufügen. Sollte sich demnächst ein OS-Vorteil herausstellen und komme es zu einer Zulassung von Camizestrant in dieser Therapiesituation, sollte vor der Nutzung im klinischen Alltag die Belastung von ctDNA-Tests für das Gesundheitssystem und die Erkrankten gegen den klinischen Nutzen abgewogen werden. basierend auf: ASCO Annual Meeting 30. Mai - 3. Juni 2025, Chicago, Plenary Session Abstract Presentation 4: Camizestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial

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