Antikoagulation und Knochenstoffwechsel

Heparin (UFH und LMWH) hemmt die Differenzierung und Funktion der Osteoblasten und führt damit zu einer verminderten Knochenneubildung; eine dosisabhängige Abnahme des Knochenformationsmarkers alkalische Phosphatase wurde beobachtet [1]. Zusätzlich bewirkt UFH eine gesteigerte Knochenresorption über eine Hemmung der Osteoprotegerin(OPG)-Aktivität, was eine RANKL-induzierte Zunahme der Osteoklasten zur Folge hat [1, 3]. Dies zeigte sich auch in einem Anstieg des Knochenabbaumarkers Pyridinolin. Bei LMWH wurde im therapeutischen Bereich keine vermehrte Knochenresorption festgestellt, sodass die Anwendung von LMWH eine geringere Schädigung des Knochens bewirkt als UFH [4]. Die Histologie der Heparin-Osteoporose zeigt eine Rarefizierung der Spongiosa bei unveränderter Kortikalis. In der Spongiosa sind Zahl und Aktivität der Osteoklasten vermehrt (UFH), die Zahl und Aktivität der Osteoblasten jedoch reduziert (UFH und LMWH; [4, 5]).

Eine hoch dosierte Langzeittherapie mit UFH (≥ 10.000 IU/Tag über mehrere Monate) wurde früher vorwiegend während einer Schwangerschaft bei rezidivierenden Thromboembolien oder mechanischen Herzklappenprothesen, aber auch bei Männern und Frauen in anderen Indikationen durchgeführt. Bis zu einem Drittel der Patienten unter einer hoch dosierten Langzeittherapie mit UFH zeigte eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte bis zu 10 %. Wirbelkörperfrakturen traten in bis zu 15 % der Patienten auf [4].

Seit den 1990er Jahren wird in der Thromboembolieprophylaxe zunehmend niedermolekulares Heparin („low molecular weight heparin“, LMWH) eingesetzt (Tab. 1). LMWH hemmt ebenfalls die Knochenneubildung, führt aber zu keiner relevanten Steigerung der Knochenresorption. Daraus resultiert, dass bei einer Langzeittherapie mit LMWH ein geringeres Osteoporoserisiko besteht und weniger Fragilitätsfrakturen auftreten als unter einer UFH-Therapie. Die klinischen Studien dazu sind sehr uneinheitlich. LMWH führen zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte, jedoch geringer als bei UFH, teilweise zeigt sich auch keine langfristige Abnahme der Knochenmineraldichte. Eine frühe Studie von Monreal et al. 1994 ergab Frakturen bei 15 % der Patienten unter UFH, aber nur bei 2,5 % der Patienten unter LMWH [6]. Eine neuere Metaanalyse von Gajic-Veljanoski 2016 ergab, dass eine Behandlung mit LMWH über 3 bis 6 Monate das Frakturrisiko nicht steigerte, allerdings führte eine längere Therapie über 3 bis 24 Monate zu einem Abfall der Knochenmineraldichte [7]. LMWH beeinflussen den Knochenstoffwechsel wahrscheinlich in unterschiedlicher Weise. Fondaparinux z. B. zeigte in vitro keine negative Wirkung auf die Proliferation von Osteoblasten im Vergleich zu Dalteparin [8]. Ob die negativen Effekte von LMWH auf den Knochen reversibel sind oder eine Prädisposition für eine spätere Osteoporose darstellen, ist in Diskussion [4].

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine langfristige Therapie mit UFH die Knochenmineraldichte reduziert und ein erhöhtes Frakturrisiko bewirkt, während LMWH längerfristig die Knochenmineraldichte reduzieren, aber ein erhöhtes Frakturrisiko bei LMWH nicht eindeutig nachgewiesen ist.

Aus der Gruppe der Cumarine sind zur oralen Antikoagulation in Österreich Phenprocoumon (Marcoumar®) und Acecoumarol (Sintrom®) zugelassen, in anderen Ländern auch Warfarin (Coumadin® in Deutschland). Cumarine sind kompetitive Hemmer von Vitamin K, das als Kofaktor bei der Gamma-Karboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, und X in der Leber notwendig ist (Abb. 1). Die Vitamin-K-abhängige Gamma-Karboxylierung ist auch für die Bildung von intaktem Osteokalzin, einem Protein der extrazellulären Knochenmatrix, in den Osteoblasten erforderlich. Osteokalzin wird nach der Synthese im Osteoblasten durch die Vitamin-K-abhängige γ‑Glutamyl-Karboxylase γ‑karboxyliert. Karboxyliertes Osteokalzin bindet an den Hydroxylapatit und akkumuliert in der Knochenmatrix. Bei dem Karboxylierungsprozess wird Vitamin K in Vitamin-K-Epoxid übergeführt, die Regeneration von Vitamin K aus dem Epoxid wird durch Cumarine blockiert (Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase), sodass ein Vitamin-K-Mangel entsteht. Bei Vitamin-K-Mangel bzw. Antagonisierung durch Cumarine wird nichtkarboxyliertes oder unterkarboxyliertes Osteokalzin gebildet, das nur eine geringe Affinität zur Knochenmatrix hat und hauptsächlich in das Blut abgegeben wird. Da Osteokalzin auch für die Kalziumbindung an Hydroxylapatit verantwortlich ist, resultiert aus einem Mangel an karboxyliertem Osteokalzin eine gestörte Matrixmineralisation.

DOAC bzw. NOAC sind in der Blutgerinnungskaskade (Abb. 1) selektive Hemmstoffe von Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) oder Faktor IIa (Dabigatran; Tab. 2). Gravierende negative Auswirkungen durch diese Medikamente auf den Knochenstoffwechsel sind bisher nicht bekannt, zumindest ergeben sich daraus derzeit keine klinischen Konsequenzen [1]. In einer Studie bei Ratten wurde die Wirkung von Warfarin und Edoxaban auf die Osteokalzinsynthese untersucht. Edoxaban zeigte im Gegensatz zu Warfarin keinen Einfluss auf die Osteokalzinsynthese und somit ein geringeres Risiko für eine negative Auswirkung auf den Knochenstoffwechsel [21]. Bei Patienten mit Vorhofflimmern, deren Antikoagulation von Warfarin auf Rivaroxaban umgestellt wurde, kam es zu einem Anstieg der knochenalkalischen Phosphatase (BAP) und zu einem Abfall von unterkarboxyliertem Osteokalzin im Sinne einer Verbesserung des Knochenstoffwechsels [22]. Die Gabe von Warfarin bei Ratten bewirkte eine Reduktion der Trabekelgröße und -struktur, des Knochenvolumens und der Mineralisation im Vergleich mit einer Behandlung mit dem DOAC Dabigatran. Die kortikale Dicke und Porosität wurden jedoch weder durch Warfarin oder Dabigatran verändert [23].

Vor allem in kardiologischen Journalen gibt es zahlreiche Publikationen über diese Thematik, ausgehend von der bei Vorhofflimmern notwendigen Antikoagulanzientherapie [25‐29]. Eine Studie aus Dänemark an 37.350 Patienten mit Vorhofflimmern und oraler Antikoagulanzientherapie von mindestens 180 Tagen ergab ein niederes absolutes 2‑Jahres-Risiko für jedwede Fraktur bei DOAC von 3,1 % und bei VKA von 3,8 %. Bei DOAC zeigte sich ein signifikant geringeres relatives Risiko für jedwede Fraktur (Hazard-Ratio [HR] 0,85), für eine „major osteoporotic fracture“ (HR 0,85) und für den Beginn einer Osteoporosetherapie (HR 0,82) gegenüber VKA [26]. Eine weitere rezent publizierte Studie mit 167.275 Patienten mit Vorhofflimmern verglich den VKA Warfarin mit den DOAC Dabigatran-Etexilat, Rivaroxaban und Apixaban im Hinblick auf das Frakturrisiko. Ein signifikant niedrigeres Frakturrisiko ergab sich bei der Gabe von DOAC (HR 0,92) gegenüber Warfarin. Im Vergleich der individuellen DOAC zeigte Apixaban die besten Ergebnisse [27]. Ähnliche Daten zeigte eine Studie aus Taiwan, wo ein niedrigeres Frakturrisiko bei Gabe von DOAC gegenüber Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern gefunden wurde; auch hier war das Frakturrisiko am niedrigsten bei Apixaban („adjusted HR“ 0,67; [28]). Eine Kohortenstudie bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern aus Kanada erfasste 10.306 Patienten mit DOAC und 15.357 Patienten mit VKA, die mit der Antikoagulation neu begannen. Bei Einnahme von DOAC über 180 Tage und länger war das Frakturrisiko um 35 % gesenkt (HR 0,65) im Vergleich zu VKA. Das Frakturrisiko wurde nicht durch Alter oder Geschlecht beeinflusst [29]. Eine weitere Studie aus Taiwan verglich das osteoporotische Frakturrisiko bei 56.795 Patienten mit Vorhofflimmern, die unterschiedliche DOAC (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) erhielten. Nach 2 Jahren Therapie zeigte sich insgesamt kein differentes osteoporotisches Frakturrisiko in den verschiedenen Behandlungsgruppen. Eine Subgruppenanalyse ergab jedoch, dass Patienten unter Dabigatran ein höheres Frakturrisiko aufwiesen als Patienten unter Rivaroxaban oder Apixaban, wenn gleichzeitig als Komorbidität eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (paVK) oder eine vorbekannte Hüftfraktur vorlagen [30].

Eine aktuelle Metaanalyse wertete 29 Studien mit 388.209 Patienten aus, wobei alle Indikationen für eine Antikoagulanzientherapie berücksichtigt wurden. Im Vergleich aller DOAC mit den VKA ergab sich für das Risiko aller Frakturen eine signifikante Abnahme um 16 % (RR 0,84) für die DOAC. Subgruppen-Analysen zeigten eine signifikante Abnahme der Hüftfrakturen unter DOAC vs. VKA sowie eine teilweise signifikante Abnahme der Wirbelfrakturen, am stärksten ausgeprägt bei Apixaban (RR 0,47; Details in Tab. 3; [31]). Zwei weitere rezente Metaanalysen, allerdings nur bei Patienten mit Vorhofflimmern, zeigten im Vergleich von DOAC und VKA ähnliche Ergebnisse wie der vorher besprochene Review [32, 33].

Unfraktioniertes Heparin (UFH), ursprünglich auch in der Langzeittherapie eingesetzt, wirkt deutlich negativ auf den Knochenstoffwechsel, führt zu reduzierter Knochenmineraldichte und einem erhöhten Frakturrisiko. Niedermolekulares Heparin (LMWH) hat längerfristig eine geringe negative Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, ein erhöhtes Frakturrisiko ist dabei nicht eindeutig nachgewiesen. Vitamin-K-Antagonisten (VKA) haben eine ausgeprägte Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, in mehreren Studien nahm dadurch die Knochenmineraldichte ab, das Frakturrisiko ist aber nur mäßiggradig erhöht. Direkte orale Antikoagulanzien (DOAC, NOAC) haben keine gravierenden, klinisch relevanten Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel; eine etwas stärkere Abnahme der Knochendichte gegenüber Kontrollen wurde in einer Studie nachgewiesen [24], eine Zunahme des Frakturrisikos wurde nicht nachgewiesen [1]. Die zahlreichen Vergleichsstudien zur Frakturhäufigkeit zwischen VKA und DOAC, vor allem bei Patienten mit Vorhofflimmern, zeigen ein mäßig hohes Frakturrisiko bei beiden Medikamentengruppen. Bei DOAC liegt aber ein niedrigeres Frakturrisiko als bei VKA vor, das geringste Frakturrisiko zeigt sich bei Apixaban. Die größte bisher publizierte Metaanalyse zu diesem Thema von Huang et al. [31], die alle Indikationen für Antikoagulanzien berücksichtigt, ergab ein geringeres Risiko für Frakturen bei DOAC vs. VKA, am deutlichsten ausgeprägt bei Apixaban.

Somit ergibt sich aus den derzeit vorliegenden Daten, dass DOAC im Vergleich zu Heparin oder VKA im Hinblick auf die Knochengesundheit weitgehend sicher sind. Die Auswahl des Medikaments für eine langfristige Antikoagulation mit LMWH, VKA oder DOAC sollte daher auch berücksichtigen, ob für den betroffenen Patienten ein erhöhtes Frakturrisiko besteht, wie bei einer vorbestehenden Osteoporose, einer vorbestehenden Fraktur, bei höherem Lebensalter, bei einer knochengefährdenden Co-Medikation oder bei anderen Risikofaktoren für eine Osteoporose.