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Open Access 04.07.2022 | Originalien

Antikoagulation und Knochenstoffwechsel

Stellenwert der direkten oralen Antikoagulanzien

verfasst von: Ao. Univ.-Prof. i.R. Dr. Rudolf W. Gasser

Erschienen in: Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen

Zusammenfassung

Die in der Antikoagulation verwendeten Medikamente Heparin, Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und DOAC (direkte orale Antikoagulanzien) bzw. NOAC (nicht Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien) haben unterschiedliche Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel, die Knochenmineraldichte und das Frakturrisiko. Eine längerfristige Anwendung von unfraktioniertem Heparin (UFH) führt zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte und zu einem erhöhten Frakturrisiko. Niedermolekulares Heparin (LMWH) hat längerfristig eine geringe negative Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, ein erhöhtes Frakturrisiko ist dabei nicht eindeutig nachgewiesen. VKA haben eine ausgeprägt negative Wirkung auf den Knochenstoffwechsel durch eine Störung der Osteokalzinbildung. Als Folge wurde in mehreren Studien bei längerfristiger Anwendung eine Abnahme der Knochenmineraldichte festgestellt, das Frakturrisiko ist aber nur mäßiggradig erhöht. DOAC/NOAC haben keine gravierenden klinisch relevanten Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel; eine etwas stärkere Abnahme der Knochendichte gegenüber Kontrollen wurde in einer Studie festgestellt, eine Zunahme des Frakturrisikos wurde nicht nachgewiesen. Mehrfache Vergleichsstudien zur Frakturhäufigkeit zwischen VKA und DOAC/NOAC zeigen ein mäßig hohes Frakturrisiko bei beiden Medikamentengruppen, aber immer geringer bei DOAC/NOAC als bei VKA; das geringste Frakturrisiko zeigt sich bei Apixaban. Aus osteologischer Sicht sind bei einer Antkoagulanzientherapie DOAC/NOAC zu bevorzugen, falls keine Kontraindikation besteht. Die Auswahl des Medikaments für eine langfristige Antikoagulation sollte daher auch berücksichtigen, ob für den betroffenen Patienten ein erhöhtes Frakturrisiko besteht, wie z. B. höheres Lebensalter, Osteoporose oder eine vorbestehende Fraktur.
Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
In der Antikoagulation stehen 3 Medikamentengruppen für eine Langzeittherapie zur Verfügung, die in verschiedener Weise in die Gerinnungskaskade einwirken:
1.
Heparin, entweder als unfraktioniertes Heparin (UFH), das die Gerinnungsfaktoren Xa und IIa hemmt, oder als fraktioniertes niedermolekulares Heparin (NMH) – „low molecular weight heparin“ (LMWH), das vorwiegend den Gerinnungsfaktor Xa hemmt,
 
2.
Vitamin-K-Antagonisten (VKA) – Cumarine, die die Vitamin-K-abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen (IX, X, VII, II),
 
3.
DOAC (direkte orale Antikoagulanzien), Synonym NOAC (nicht Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien), die Hemmstoffe der Gerinnungsfaktoren Xa oder IIa sind (Abb. 1).
 
Heparin und VKA haben einen wesentlichen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel, während bei DOAC bisher keine gravierenden negativen Auswirkungen auf den Knochen nachgewiesen werden konnten [1, 2]. Ziel dieser Übersicht ist es, die Auswirkungen der vorher genannten Antikoagulanzien auf den Knochenstoffwechsel, die Knochenmineraldichte und das Frakturrisiko darzustellen und auf die Vorteile von DOAC im Hinblick auf das Osteoporose- und Frakturrisiko einzugehen. Die klinische Relevanz des Themas ergibt sich aus der häufigen Indikation einer längerfristigen Antikoagulanzientherapie, vor allem bei älteren Personen.

Heparin

Heparin (UFH und LMWH) hemmt die Differenzierung und Funktion der Osteoblasten und führt damit zu einer verminderten Knochenneubildung; eine dosisabhängige Abnahme des Knochenformationsmarkers alkalische Phosphatase wurde beobachtet [1]. Zusätzlich bewirkt UFH eine gesteigerte Knochenresorption über eine Hemmung der Osteoprotegerin(OPG)-Aktivität, was eine RANKL-induzierte Zunahme der Osteoklasten zur Folge hat [1, 3]. Dies zeigte sich auch in einem Anstieg des Knochenabbaumarkers Pyridinolin. Bei LMWH wurde im therapeutischen Bereich keine vermehrte Knochenresorption festgestellt, sodass die Anwendung von LMWH eine geringere Schädigung des Knochens bewirkt als UFH [4]. Die Histologie der Heparin-Osteoporose zeigt eine Rarefizierung der Spongiosa bei unveränderter Kortikalis. In der Spongiosa sind Zahl und Aktivität der Osteoklasten vermehrt (UFH), die Zahl und Aktivität der Osteoblasten jedoch reduziert (UFH und LMWH; [4, 5]).
Eine hoch dosierte Langzeittherapie mit UFH (≥ 10.000 IU/Tag über mehrere Monate) wurde früher vorwiegend während einer Schwangerschaft bei rezidivierenden Thromboembolien oder mechanischen Herzklappenprothesen, aber auch bei Männern und Frauen in anderen Indikationen durchgeführt. Bis zu einem Drittel der Patienten unter einer hoch dosierten Langzeittherapie mit UFH zeigte eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte bis zu 10 %. Wirbelkörperfrakturen traten in bis zu 15 % der Patienten auf [4].
Seit den 1990er Jahren wird in der Thromboembolieprophylaxe zunehmend niedermolekulares Heparin („low molecular weight heparin“, LMWH) eingesetzt (Tab. 1). LMWH hemmt ebenfalls die Knochenneubildung, führt aber zu keiner relevanten Steigerung der Knochenresorption. Daraus resultiert, dass bei einer Langzeittherapie mit LMWH ein geringeres Osteoporoserisiko besteht und weniger Fragilitätsfrakturen auftreten als unter einer UFH-Therapie. Die klinischen Studien dazu sind sehr uneinheitlich. LMWH führen zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte, jedoch geringer als bei UFH, teilweise zeigt sich auch keine langfristige Abnahme der Knochenmineraldichte. Eine frühe Studie von Monreal et al. 1994 ergab Frakturen bei 15 % der Patienten unter UFH, aber nur bei 2,5 % der Patienten unter LMWH [6]. Eine neuere Metaanalyse von Gajic-Veljanoski 2016 ergab, dass eine Behandlung mit LMWH über 3 bis 6 Monate das Frakturrisiko nicht steigerte, allerdings führte eine längere Therapie über 3 bis 24 Monate zu einem Abfall der Knochenmineraldichte [7]. LMWH beeinflussen den Knochenstoffwechsel wahrscheinlich in unterschiedlicher Weise. Fondaparinux z. B. zeigte in vitro keine negative Wirkung auf die Proliferation von Osteoblasten im Vergleich zu Dalteparin [8]. Ob die negativen Effekte von LMWH auf den Knochen reversibel sind oder eine Prädisposition für eine spätere Osteoporose darstellen, ist in Diskussion [4].
Tab. 1
Niedermolekulares Heparin („low molecular weight heparin“, LMWH)
Certoparin – Sandoparin®
Dalteparin – Fragmin®
Enoxaparin – Lovenox®
Nadroparin – Fraxiparin®
Fondaparinux – Arixtra®
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine langfristige Therapie mit UFH die Knochenmineraldichte reduziert und ein erhöhtes Frakturrisiko bewirkt, während LMWH längerfristig die Knochenmineraldichte reduzieren, aber ein erhöhtes Frakturrisiko bei LMWH nicht eindeutig nachgewiesen ist.

Vitamin-K-Antagonisten – Cumarine

Aus der Gruppe der Cumarine sind zur oralen Antikoagulation in Österreich Phenprocoumon (Marcoumar®) und Acecoumarol (Sintrom®) zugelassen, in anderen Ländern auch Warfarin (Coumadin® in Deutschland). Cumarine sind kompetitive Hemmer von Vitamin K, das als Kofaktor bei der Gamma-Karboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, und X in der Leber notwendig ist (Abb. 1). Die Vitamin-K-abhängige Gamma-Karboxylierung ist auch für die Bildung von intaktem Osteokalzin, einem Protein der extrazellulären Knochenmatrix, in den Osteoblasten erforderlich. Osteokalzin wird nach der Synthese im Osteoblasten durch die Vitamin-K-abhängige γ‑Glutamyl-Karboxylase γ‑karboxyliert. Karboxyliertes Osteokalzin bindet an den Hydroxylapatit und akkumuliert in der Knochenmatrix. Bei dem Karboxylierungsprozess wird Vitamin K in Vitamin-K-Epoxid übergeführt, die Regeneration von Vitamin K aus dem Epoxid wird durch Cumarine blockiert (Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase), sodass ein Vitamin-K-Mangel entsteht. Bei Vitamin-K-Mangel bzw. Antagonisierung durch Cumarine wird nichtkarboxyliertes oder unterkarboxyliertes Osteokalzin gebildet, das nur eine geringe Affinität zur Knochenmatrix hat und hauptsächlich in das Blut abgegeben wird. Da Osteokalzin auch für die Kalziumbindung an Hydroxylapatit verantwortlich ist, resultiert aus einem Mangel an karboxyliertem Osteokalzin eine gestörte Matrixmineralisation.

Auswirkungen auf Knochendichte/Knochenqualität

Diesbezügliche Studien zeigen kontroverse Ergebnisse. Einerseits konnte bei einer Langzeittherapie mit Cumarinen eine Abnahme der Knochenmineraldichte mehrfach nachgewiesen werden [911]. Eine rezente Studie bei Männern, die Warfarin mehr als ein Jahr nahmen, ergab eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte in der LWS und Hüfte sowie eine Verschlechterung der Knochenqualität im Trabecular-Bone-Score (Abb. 2; [12]). Andererseits gibt es Studien, die eine Abnahme der Knochenmineraldichte bei Cumarintherapie nicht belegen konnten [13, 14]. Eine Metaanalyse über 9 Studien bei langfristiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten ergab eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte nur im ultradistalen Radius, jedoch nicht an anderen Messorten [15]. Auch wenn die Studiendaten kontrovers sind, scheint aufgrund der gut dokumentierten negativen Einwirkungen der Vitamin-K-Antagonisten auf den Knochenstoffwechsel eine klinisch relevante Abnahme der Knochenmineraldichte bei einer Langzeittherapie wahrscheinlich, vor allem bei Personen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose [1, 16].

Vitamin-K-Antagonisten und Frakturhäufigkeit

Eine Studie von Jamal et al. bei postmenopausalen Frauen ergab keine erhöhte Frakturrate bei einer Warfarin-Langzeittherapie gegenüber einer Kontrollgruppe [13]. Eine Studie der Mayo-Klinik bei Frauen im Alter ≥ 35 Jahren zeigte jedoch ein erhöhtes Risiko für Wirbel- und Rippenfrakturen bei einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie über 1 Jahr und länger gegenüber der allgemeinen Bevölkerung [17]. In einer retrospektiven Studie bei 4461 Patienten mit Langzeit-Warfarin-Therapie wurde eine erhöhte Frakturrate bei Männern, jedoch nicht bei Frauen beobachtet [18]. Eine rezente Metaanalyse von 23 Studien mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie, die 1.121.582 Patienten erfasste, ergab eine gering erhöhte Frakturrate bei Frauen und älteren Personen ≥ 65 Jahren, wobei die klinische Relevanz dieser Befunde diskutiert wird [19]. Es gibt somit Hinweise aus der Literatur, dass eine Langzeittherapie mit Vitamin-K-Antagonisten zu einem erhöhten Frakturrisiko führen kann, die Assoziation ist jedoch nicht stark ausgeprägt [1].

Vitamin-K-Zufuhr bei Vitamin-K-Antagonisten-Therapie und Osteoporose

Bei der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten sollte der Verzehr großer Mengen Vitamin-K-reicher Nahrungsmittel vermieden werden, um die gerinnungshemmende Wirkung nicht zu vermindern. Andererseits wird in den DVO-Leitlinien bei Osteoporose eine adäquate Vitamin-K-Zufuhr (1 µg/kg/Tag) generell empfohlen. Eine hoch dosierte Einnahme von Vitamin K zur Behandlung der Osteoporose und zur Frakturprävention wird nicht empfohlen (DVO-Leitlinie 2017 S. 147–148 [20]).

DOAC/NOAC

DOAC bzw. NOAC sind in der Blutgerinnungskaskade (Abb. 1) selektive Hemmstoffe von Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) oder Faktor IIa (Dabigatran; Tab. 2). Gravierende negative Auswirkungen durch diese Medikamente auf den Knochenstoffwechsel sind bisher nicht bekannt, zumindest ergeben sich daraus derzeit keine klinischen Konsequenzen [1]. In einer Studie bei Ratten wurde die Wirkung von Warfarin und Edoxaban auf die Osteokalzinsynthese untersucht. Edoxaban zeigte im Gegensatz zu Warfarin keinen Einfluss auf die Osteokalzinsynthese und somit ein geringeres Risiko für eine negative Auswirkung auf den Knochenstoffwechsel [21]. Bei Patienten mit Vorhofflimmern, deren Antikoagulation von Warfarin auf Rivaroxaban umgestellt wurde, kam es zu einem Anstieg der knochenalkalischen Phosphatase (BAP) und zu einem Abfall von unterkarboxyliertem Osteokalzin im Sinne einer Verbesserung des Knochenstoffwechsels [22]. Die Gabe von Warfarin bei Ratten bewirkte eine Reduktion der Trabekelgröße und -struktur, des Knochenvolumens und der Mineralisation im Vergleich mit einer Behandlung mit dem DOAC Dabigatran. Die kortikale Dicke und Porosität wurden jedoch weder durch Warfarin oder Dabigatran verändert [23].
Tab. 2
DOAC/NOAC
Apixaban = Eliquis®
Edoxaban = Lixiana®, Roteas®
Rivaroxaban = Xarelto®
Dabigatran = Pradaxa®
DOAC direkte orale Antikoagulanzien, NOAC nicht Vitamin-K-antagonisierende orale Antikoagulanzien

Auswirkungen auf Knochendichte/Knochenqualität

Eine rezent publizierte „cross-sectional“ Observationsstudie verglich die Veränderungen der Knochenmineraldichte und des Trabecular-Bone-Scores (TBS) bei Patienten, die DOAC oder Warfarin länger als 1 Jahr erhielten mit einer Kontrollgruppe (DOACG, WG, CG). Eine niedere Knochendichte („low bone mass“) wurde diagnostiziert bei 42 % in der CG, 50 % in der DOACG und 66 % in der WG. Somit fanden sich auch in der DOACG etwas mehr Patienten mit einer niederen Knochenmineraldichte als in der CG, in der WG war aber der Anteil der Patienten mit niederer Knochendichte deutlich höher. Der TBS nahm in derselben Reihenfolge ab: CG > DOACG > WG [24].

DOAC/NOAC und VKA – Risiko für Osteoporose und Frakturen im Vergleich

Vor allem in kardiologischen Journalen gibt es zahlreiche Publikationen über diese Thematik, ausgehend von der bei Vorhofflimmern notwendigen Antikoagulanzientherapie [2529]. Eine Studie aus Dänemark an 37.350 Patienten mit Vorhofflimmern und oraler Antikoagulanzientherapie von mindestens 180 Tagen ergab ein niederes absolutes 2‑Jahres-Risiko für jedwede Fraktur bei DOAC von 3,1 % und bei VKA von 3,8 %. Bei DOAC zeigte sich ein signifikant geringeres relatives Risiko für jedwede Fraktur (Hazard-Ratio [HR] 0,85), für eine „major osteoporotic fracture“ (HR 0,85) und für den Beginn einer Osteoporosetherapie (HR 0,82) gegenüber VKA [26]. Eine weitere rezent publizierte Studie mit 167.275 Patienten mit Vorhofflimmern verglich den VKA Warfarin mit den DOAC Dabigatran-Etexilat, Rivaroxaban und Apixaban im Hinblick auf das Frakturrisiko. Ein signifikant niedrigeres Frakturrisiko ergab sich bei der Gabe von DOAC (HR 0,92) gegenüber Warfarin. Im Vergleich der individuellen DOAC zeigte Apixaban die besten Ergebnisse [27]. Ähnliche Daten zeigte eine Studie aus Taiwan, wo ein niedrigeres Frakturrisiko bei Gabe von DOAC gegenüber Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern gefunden wurde; auch hier war das Frakturrisiko am niedrigsten bei Apixaban („adjusted HR“ 0,67; [28]). Eine Kohortenstudie bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern aus Kanada erfasste 10.306 Patienten mit DOAC und 15.357 Patienten mit VKA, die mit der Antikoagulation neu begannen. Bei Einnahme von DOAC über 180 Tage und länger war das Frakturrisiko um 35 % gesenkt (HR 0,65) im Vergleich zu VKA. Das Frakturrisiko wurde nicht durch Alter oder Geschlecht beeinflusst [29]. Eine weitere Studie aus Taiwan verglich das osteoporotische Frakturrisiko bei 56.795 Patienten mit Vorhofflimmern, die unterschiedliche DOAC (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) erhielten. Nach 2 Jahren Therapie zeigte sich insgesamt kein differentes osteoporotisches Frakturrisiko in den verschiedenen Behandlungsgruppen. Eine Subgruppenanalyse ergab jedoch, dass Patienten unter Dabigatran ein höheres Frakturrisiko aufwiesen als Patienten unter Rivaroxaban oder Apixaban, wenn gleichzeitig als Komorbidität eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (paVK) oder eine vorbekannte Hüftfraktur vorlagen [30].
Eine aktuelle Metaanalyse wertete 29 Studien mit 388.209 Patienten aus, wobei alle Indikationen für eine Antikoagulanzientherapie berücksichtigt wurden. Im Vergleich aller DOAC mit den VKA ergab sich für das Risiko aller Frakturen eine signifikante Abnahme um 16 % (RR 0,84) für die DOAC. Subgruppen-Analysen zeigten eine signifikante Abnahme der Hüftfrakturen unter DOAC vs. VKA sowie eine teilweise signifikante Abnahme der Wirbelfrakturen, am stärksten ausgeprägt bei Apixaban (RR 0,47; Details in Tab. 3; [31]). Zwei weitere rezente Metaanalysen, allerdings nur bei Patienten mit Vorhofflimmern, zeigten im Vergleich von DOAC und VKA ähnliche Ergebnisse wie der vorher besprochene Review [32, 33].
Tab. 3
Vergleich Frakturrisiko bei DOAC vs. VKA (Warfarin). (Nach [31]; 29 Studien, 388.209 Patienten, alle Indikationen für Antikoagulation)
Risiko aller Frakturen
Alle DOAC vs. VKA RR 0,84 (−16 %) signifikant
Signifikante Risikoreduktion bei Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban
Risiko Hüftfraktur
Alle DOAC vs. VKA RR 0,89 (−11 %) signifikant
Apixaban RR 0,68 signifikant
Risiko Wirbelfraktur
Alle DOAC vs. VKA RR 0,74 (−26 %) Trend, nicht signifikant
Rivaroxaban vs. VKA RR 0,73 signifikant
Apixaban vs. VKA RR 0,47 signifikant
DOAC direkte orale Antikoagulanzien, NOAC nicht Vitamin-K-antagonisierende orale Antikoagulanzien, RR Risikoreduktion, VKA Vitamin-K-Antagonisten

Konklusion

Unfraktioniertes Heparin (UFH), ursprünglich auch in der Langzeittherapie eingesetzt, wirkt deutlich negativ auf den Knochenstoffwechsel, führt zu reduzierter Knochenmineraldichte und einem erhöhten Frakturrisiko. Niedermolekulares Heparin (LMWH) hat längerfristig eine geringe negative Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, ein erhöhtes Frakturrisiko ist dabei nicht eindeutig nachgewiesen. Vitamin-K-Antagonisten (VKA) haben eine ausgeprägte Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, in mehreren Studien nahm dadurch die Knochenmineraldichte ab, das Frakturrisiko ist aber nur mäßiggradig erhöht. Direkte orale Antikoagulanzien (DOAC, NOAC) haben keine gravierenden, klinisch relevanten Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel; eine etwas stärkere Abnahme der Knochendichte gegenüber Kontrollen wurde in einer Studie nachgewiesen [24], eine Zunahme des Frakturrisikos wurde nicht nachgewiesen [1]. Die zahlreichen Vergleichsstudien zur Frakturhäufigkeit zwischen VKA und DOAC, vor allem bei Patienten mit Vorhofflimmern, zeigen ein mäßig hohes Frakturrisiko bei beiden Medikamentengruppen. Bei DOAC liegt aber ein niedrigeres Frakturrisiko als bei VKA vor, das geringste Frakturrisiko zeigt sich bei Apixaban. Die größte bisher publizierte Metaanalyse zu diesem Thema von Huang et al. [31], die alle Indikationen für Antikoagulanzien berücksichtigt, ergab ein geringeres Risiko für Frakturen bei DOAC vs. VKA, am deutlichsten ausgeprägt bei Apixaban.
Somit ergibt sich aus den derzeit vorliegenden Daten, dass DOAC im Vergleich zu Heparin oder VKA im Hinblick auf die Knochengesundheit weitgehend sicher sind. Die Auswahl des Medikaments für eine langfristige Antikoagulation mit LMWH, VKA oder DOAC sollte daher auch berücksichtigen, ob für den betroffenen Patienten ein erhöhtes Frakturrisiko besteht, wie bei einer vorbestehenden Osteoporose, einer vorbestehenden Fraktur, bei höherem Lebensalter, bei einer knochengefährdenden Co-Medikation oder bei anderen Risikofaktoren für eine Osteoporose.

Fazit für die Praxis

  • Im Vordergrund der Entscheidungen steht die Indikation für eine Antikoagulanzientherapie (z. B. venöse Thromboembolie, Vorhofflimmern gemäß dem CHADS-VASc-Score).
  • Aus osteologischer Sicht sind DOAC (NOAC) zu bevorzugen, falls keine Kontraindikation (z. B. Schwangerschaft) besteht.
  • Bei DOAC (NOAC) besteht keine negative Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, das Frakturrisiko ist geringer als bei VKA.
  • Bei jeder Antikoagulanzientherapie sollte die Knochengesundheit mitberücksichtigt werden, v. a. bei Risikopatienten (bestehende Osteoporose, Frakturen, Co-Medikation, Alter etc.).
  • Gefährdete Patienten sollten ausreichend Kalzium und Vitamin D erhalten, ggf. ist eine Osteoporosetherapie gemäß den Leitlinien notwendig.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

R.W. Gasser gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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Metadaten
Titel
Antikoagulation und Knochenstoffwechsel
Stellenwert der direkten oralen Antikoagulanzien
verfasst von
Ao. Univ.-Prof. i.R. Dr. Rudolf W. Gasser
Publikationsdatum
04.07.2022
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen
Print ISSN: 2412-8260
Elektronische ISSN: 2412-8287
DOI
https://doi.org/10.1007/s41970-022-00199-5