Angeborene Stoffwechselerkrankungen – Orphan Diseases aus der Sicht der Pädiatrie

Die seltenen Erkrankungen (SE), „orphan diseases“, auch als „Waisenkrankheiten“ bekannt, sind eine Gruppe von Krankheiten, die bisher aufgrund ihrer Seltenheit als unterdiagnostiziert galten. Aus diesem Grund wurde im Jahr 1997 in Frankreich durch INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale – Französisches nationales Institut für Gesundheit und medizinische Forschung) die Initiative Orphanet gegründet. Sie machte sich die bestmögliche Versorgung der Betroffenen mit SE zu ihrem Ziel. Eine europa- und weltweite Optimierung der Vernetzung der Spezialisten verlangt auch die bessere Organisation der Expertisezentren, die über ein kompetentes, interdisziplinäres Team verfügen sollten. Die Initiative wandelte sich im Jahr 2000 in ein europaweites Anliegen und wird seitdem durch Fördermittel der Europäischen Kommission unterstützt. Heute besteht Orphanet aus einem Konsortium von mehr als 40 Partnerländern aus Europa und weiteren Mitgliedern rund um den Globus. In Österreich ist im Jahr 2011 gelungen, die Nationale Koordinationsstelle für seltene Erkrankungen (NKSE) im Auftrag des Bundesministeriums für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz (BMASGK) als kontinuierliches Projekt zu etablieren. 2015 konnte in Österreich der nationale Aktionsplan für seltene Erkrankungen (NAP.se) mit neun Handlungsfeldern veröffentlicht werden. Somit wurde auch in Österreich ein neuer Meilenstein zur Minimierung der Diagnoseodysseen der einzelnen Betroffenen gelegt und ein Zugang zur bestmöglichen Versorgung inklusive der teuren Therapien. Aktuell sind 127 „orphan drugs“, also spezifisch wirkende Medikamente, aufgelistet sowie 67 Medikamente, die den Orphan-Status nicht mehr haben. Ein Viertel davon wurden für die angeborenen Stoffwechselerkrankungen (inborn errors of metabolism, IEM) entwickelt.

Die IEM entstehen aufgrund von funktionsalterierenden Mutationen in der menschlichen Erbinformation. Der Vererbungsmodus ist unterschiedlich, meist (ca. 80 %) werden die IEM autosomal-rezessiv vererbt, bis zu 15 % mitochondrial und ca. zu 5 % X‑chromosomal. Seltener werden IEM nach dem autosomal-dominanten Modus vererbt. Entstehen kann allerdings auch eine IEM durch eine Spontanmutation.

Die Folgen können verheerend sein. Die für die jeweiligen Stoffwechselwege vorgesehenen Enzym- oder Transporterproteine werden gar nicht oder mit fehlerhafter Struktur gebildet, und ihre Aktivität ist stark reduziert. Es kommt zu einer Blockade der chemischen Reaktionen, der Stoffwechselschritte, in den Zellen. Dies hat drei Auswirkungen: den Rückstau der mangelhaft abgebauten Metaboliten in verschiedenen Geweben – meist toxischer Natur –; den Mangel der Produkte, die dabei entstehen sollten; die pathologische Speicherung von Abbauprodukten (z. B. in den Lysosomen). Es herrscht ein ständiges Ungleichgewicht, das der Körper stets umzukehren versucht.

Beim stoffwechselgesunden Organismus besteht ein Fließgleichgewicht. Die aus mehreren Schritten zusammengefügten Stoffwechselwege befinden sich in Beziehung zueinander und haben als Ziel die Produktion von Energie und somit die Aufrechterhaltung der Körperfunktionen.

Insbesondere zum Zeitpunkt der Erstmanifestation präsentieren sich Patienten mit ähnlichen unspezifischen Symptomen. Paradebeispiel dafür sind die frühmanifestierenden, klassischen Formen aufgrund von limitiertem verfügbarem Symptomrepertoire bei Neugeborenen und Säuglingen. Ein bis dahin für gesund gehaltenes, völlig unauffälliges Neugeborenes präsentiert sich mit einer Trinkverweigerung, die, wenn sie übersehen bzw. verkannt wird, eine verheerende Auswirkung hat. Das Neugeborene erbricht, wird muskulär hypoton und verfällt ins Koma. Eine Trinkverweigerung ist allerdings das erste Symptom auch für eine angeborene Stoffwechselerkrankung vom Intoxikationstyp.

Die IEM werden international üblicherweise in drei Gruppen klassifiziert: die Krankheiten vom Intoxikationstyp, vom Energiebereitungs-/utilisationstyp und die Gruppe der Funktionsstörungen der komplexen Moleküle. Diese Gruppen sind auch überlappend zueinander. Eine Krankheit beispielsweise vom Intoxikationstyp kann auch einen Energiemangel verursachen (siehe Abb. 1).

Wie oben erwähnt verfügen die Neugeborene über ein limitiertes Symptomrepertoire. Sollte eine intoxikierende IEM bestehen, setzt meist schon am zweiten Lebenstag eine Trinkverweigerung ein. Wenn mehr Nahrung verabreicht wird, kommt es im Verlauf zum Erbrechen, zum auffälligen Atemmuster – meist Tachydyspnoe – und zur Somnolenz. Wenn man keine Gegenmaßnahmen ergreift, kommt es zu Koma und dann zum Tod. In der Regel fallen die Neugeborenen mit einer muskulären Hypotonie, seltener mit einer muskulären Hypertonie, auf; öfters präsentieren sie sich mit zerebralen Anfällen oder Myoklonien. Spezifische, charakteristische Gerüche können dabei entstehen, wie der Geruch nach Schweißfüßen, der sofort an das Vorliegen einer Isovalerianazidämie, oder der Geruch nach Ahornsirup, der an eine Ahornsirupkrankheit („maple syrup urine disease“ – MSUD) denken lässt.

Im Verlauf können sich Patienten mit unerkannten, chronisch verlaufenden Formen der IEM mit weiteren Symptomen präsentieren, wie psychomotorischer Entwicklungsverzögerung oder auch -regression, Sprachentwicklungsverzögerung, Mikro‑/Makrozephalie, Dystrophie, Dysmorphiezeichen, beidseitiger Katarakt, Innenohrschwerhörigkeit, Verhaltensauffälligkeiten wie Aggressivität oder Desorientiertheit sowie intermittierender Ataxie und zerebralen Anfällen. Vereinzelt sind diese Symptome nicht spezifisch bzw. weisen, bis auf Ausnahmen, nur bedingt auf das Vorliegen einer IEM hin. Erst die Kenntnis von Symptomclustern oder -mustern ist für das Erkennen von IEM essenziell. Zum Beispiel sind die zunehmende Vergröberung der Gesichtszüge und das Vorhandensein einer Brachydaktylie sowie eine Gelenksversteifung charakteristische Zeichen, die auf das Vorliegen einer Mukopolysaccharidose, einer lysosomalen Speichererkrankung, hinweisen.

Für die Diagnosefindung ist eine genaue Anamnese ebenfalls unerlässlich. Die Erfassung des Zeitpunkts der initialen Symptomatik und eine ausführliche Dokumentation des Ernährungsverhaltens können erste Hinweise darauf geben, ob die Krankheit ernährungsabhängig oder -unabhängig ist. Üblicherweise spielt die Ernährung bei den IEM der dritten Kategorie keine Rolle. Zur Anamnese gehören auch die Familienanamnese sowie die Frage nach Konsanguinität. Das Wissen über Todesfälle oder ein Sudden-Infant-Death-Syndrom (SIDS) in der Familie oder Komplikationen bei früheren Schwangerschaften sind von großer Bedeutung.

Schon der Verdacht auf eine seltene Stoffwechselerkrankung und dann die rechtzeitige Diagnose bestimmen den Ausgang hinsichtlich Mortalität und Morbidität des Patienten, besonders dann, wenn lebensbedrohliche Zustände plötzlich aus einem bis dahin symptomlosen Zustand auftreten.

Deshalb ist die rasche Einleitung diagnostischer Maßnahmen ebenfalls wichtig. Vor allem die Asservierung von Körperflüssigkeiten (Blut, Harn, Liquor) aus dem Akutgeschehen und wenn möglich vor Einleitung der Therapie ist gewinnbringend. Hierzu können zunächst einfache Laborparameter erhoben werden, deren Ergebnisse durch einfache Testmethoden, z. B. Blutgasanalyse, schnell erhältlich sind. Die ersten Ergebnisse sind sehr oft richtungsweisend. Je spezifischer die Diagnostik durch Anwendung spezieller labordiagnostischer Methoden wird, desto genauer kann die Krankheitsgruppe eingegrenzt werden (Tab. 1).

Die Therapie, zunächst unspezifisch, sollte so schnell als möglich parallel zur Labordiagnostik eingeleitet werden. Der unmittelbare Therapieerfolg führt zu einer Eingrenzung der Krankheitsgruppe, noch bevor alle Laborergebnisse vorliegen, sodass im Verlauf spezifische Maßnahmen eingesetzt werden können. Ziel ist die Wiederherstellung des Gleichgewichts in dem Organismus und, so gut wie möglich, das Vermeiden von Residualschäden. Erst die richtige Interpretation der Laborergebnisse in Kombination mit dem Wissen charakteristischer Symptomatik bringt Aufschluss über die mögliche Diagnose.

Im Neugeborenenalter spielt das Neugeborenenscreening (NGS, Österreichisches Programm zur Früherkennung von angeborenen Stoffwechselerkrankungen und Hormonstörungen), das als eine einfache Präventionsmaßnahme in den 60er-Jahren international etabliert wurde, eine bedeutende Rolle. Es unterliegt aufgrund neuester technologischer und medizinischer Entwicklungen einer ständigen Erneuerung. Obwohl sich einige Krankheiten vor Eintreffen des Ergebnisses oder sogar vor der Durchführung des NGS manifestieren, ist der Beitrag zur Frühdiagnose einer Reihe von behandelbaren Krankheiten immens. Das aktuelle Krankheitspanel sowie Richtlinien zur korrekten und zeitgerechten Blutabnahme sind unter www.​neugeborenenscre​ening.​at zu finden.

Eine kurative Therapie wäre die selbstverständlichste Lösung für die Heilung einer IEM. Schon in den 70er-Jahren ist von der Idee ausgegangen worden, dass die effektivste Therapieform die einmalige Verabreichung einer Gentherapie wäre. Ein krankes Gen wird durch ein intaktes Gen ersetzt. Somit würden gezielt und unmittelbar die Folgen der Mutationen in der Erbinformation gar nicht, oder nur im geringen Ausmaß, auftreten. Tatsächlich ist es heutzutage nach intensiver Forschung gelungen, Gentherapeutika, insbesondere für monogenetische Erkrankungen, zuzulassen. Auch wenn aus heutiger Sicht nicht alle Erkrankungen dafür geeignet sind, ist die Zukunft diesbezüglich vielversprechend.

Die Stammzelltransplantation ist eine weitere Form der Gentherapie, wobei sehr wenige IEM damit kurativ behandelt werden können und nur wenn die Patienten sehr jung diagnostiziert werden. Weiters sind Organtransplantationen wie eine Lebertransplantation eine weitere Option. Eine Transplantation ist allenfalls mit einem sehr hohen Nebenwirkungs- und Sterberisiko einhergehend, aber für manche Krankheiten „state of the art“.

Eine weitere Therapieoption betrifft die Enzymebene. Die Enzymersatztherapie (EET) trifft vor allem auf lysosomale Speicherkrankheiten zu. Knapp 15 Krankheiten können derzeit durch eine EET, in der Regel nebenwirkungsarm, zufriedenstellend behandelt werden, Tendenz steigend. Die Auswirkungen der Speicherung nicht abgebauten Materials auf Organebene können aufgehalten werden. Nachdem aber die Enzymersatzpräparate nicht ZNS-gängig sind, können neurodegenerative Symptome nicht beeinflusst werden. Auch für die Phenylketonurie konnte die Entwicklung eines Enzympräparates bewerkstelligt werden, das schon zugelassen und angewendet wird.

Ergänzend zu der EET ist die Idee einer Substratreduktionstherapie entstanden (SRT), sodass „small molecule inhibitors“-Präparate vor allem für LSD entwickelt worden sind.

Vielversprechender ist jedoch die Entwicklung der pharmakologischen Chaperone-Therapie (PCT). Nach der revolutionären Erkenntnis, dass durch die reduzierte Enzymaktivität das Resultat einer Proteinfehlfaltung entsteht, konnte die Idee der Unterstützung durch biotechnisch hergestellte Chaperones etabliert werden. Chaperones korrigieren teilweise die Fehlfaltung und verbessern die katalytische Aktivität. Aufgrund der kleinen Molekülgröße können sie über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn gelangen und stellen sich als hoffnungsvollste Therapiemöglichkeit für neurodegenerative IEM dar.

Die häufigste Therapieform betrifft vor allem die Substratebene. Diätetische Maßnahmen unter Einsatz von Nahrungssupplementen sind lange bewährt und mittlerweile einfach und in großer Vielfalt zugänglich. Zum Teil symptomatisch, manchmal aber auch ursächlich wirken detoxifizierend und anaplerotisch wirkende Medikamente.